專利名稱：嗪并吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的噁嗪并吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們作為藥物，特別作為K+-通道激活劑是有用的。
本發(fā)明的噁嗪并吲哚衍生物及其鹽是用于激活K+-通道，從而顯示解痙作用(松弛平滑肌作用)的新穎化合物。
作為平滑肌松弛劑，已知有兩類藥作用于收縮系統(tǒng)的和作用于松弛系統(tǒng)的藥物。前一類的典型例子有興奮性的各種化學(xué)遞質(zhì)受體阻斷劑和鈣拮抗劑，后一類的例子有抑制性的化學(xué)遞質(zhì)受體刺激劑和硝酸酯藥物(硝酸酯類)。
近來(lái)已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了通過(guò)激活K+通道而松弛平滑肌的藥物，作為新的平滑肌松弛劑。
在厚壁動(dòng)脈(如冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈)和氣管平滑機(jī)上的K+通道比一般興奮性組織上的K+通道較迅速地和較強(qiáng)烈地被激活，從而起了阻止對(duì)這些組織過(guò)度興奮的作用(保持這些動(dòng)脈的內(nèi)徑)。然而，一旦他們的生理功能受損，這些K+通道遭受與一般興奮組織相似的電刺激，從而局部引起高收縮張力(痙攣)。冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和支氣管平滑肌上產(chǎn)生的痙攣引起諸如心絞痛、腦血管病和哮喘等疾病，K+通道激活劑被認(rèn)為對(duì)這些疾病的治療和預(yù)防是有用的。
日本專利公開(kāi)No.67683/1983公開(kāi)的4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇衍生物已知為具有開(kāi)放K+通道活性的化合物。本發(fā)明化合物是在結(jié)構(gòu)上不同于上述化合物并顯示更強(qiáng)的激活K+通道作用的新穎的噁嗪并吲哚衍生物。
對(duì)激活K+通道化合物持續(xù)研究的結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，以通式(Ⅰ)代表的新的噁嗪并苯并噁二唑、噁嗪并苯并噻二唑和噁嗪并苯并三唑及其鹽對(duì)此目的是有效的，在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
從而，本發(fā)明涉及如下通式(Ⅰ)代表的噁嗪并吲哚衍生物及其鹽
(其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地，各自獨(dú)立地為氫原子或低級(jí)烷基;R5和R6，和2個(gè)相鄰碳原子連接，形成至少具有2個(gè)氮原子，進(jìn)一步可有選擇地含氧、硫或氮原子的五元或六元雜環(huán);m為整數(shù)0或1)。
下面更詳細(xì)地描述化合物(Ⅰ)。
在本說(shuō)明書中各通式的定義上所使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指有1-6個(gè)碳原子數(shù)的直鏈或支鏈碳鏈，除非另有所指。
從而，作為“低級(jí)烷基”的例子，可有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
作為R5和R6連接在一起形成的雜環(huán)，可提到以下所示的這些。
其中n為0或1，R為氫原子或羥基或烷基(以C1-C6為佳)。
已知噁二唑衍生物的N-氧化物可以如下所示的互變異構(gòu)體的形式存在。此外，根據(jù)取代基的種類，本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或幾個(gè)不對(duì)稱碳原子。
相應(yīng)地，本發(fā)明化合物也包括互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
而且，本發(fā)明化合物可形成酸加成鹽，例如與礦物酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)生成的鹽，與有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、灑石酸、甲磺酸和乙磺酸)生成的鹽，及與酸性氨基酸(如天門冬氨酸和谷氨酸)生成的鹽。
本發(fā)明化合物可利用各種合成方法加以制備。這些合成方法的典型例子如下。
制備方法1
(其中，Ra和Rb基團(tuán)中任一個(gè)為氨基，另一個(gè)為硝基;兩個(gè)p值中任一個(gè)為0，另一個(gè)為1。)在本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，以通式(Ⅳ)表示的化合物可由環(huán)合化合物(Ⅱ)以生成化合物(Ⅲ)，然后還原而制成。
第一步環(huán)合反應(yīng)可以這樣進(jìn)行在室溫或冷卻下，向水、甲醇、乙醇或其混合物中所含的化合物(Ⅱ)中滴加次氯酸鈉;或者在室溫或加熱下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑諸如(苯或甲苯)中，將至少等摩爾量的二乙酸基碘代苯與化合物(Ⅱ)反應(yīng)。
或者，環(huán)合反應(yīng)可以這樣進(jìn)行在酸性水溶液中，將化合物(Ⅱ)依次與至少等摩爾量的亞硝酸鈉和疊氮鈉反應(yīng)，并使這樣得到的沉淀在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(如苯和甲苯)中加熱進(jìn)行環(huán)合。
第二步還原反應(yīng)可按通常用于N-氧化物脫氧合作用的方法來(lái)進(jìn)行;可在室溫或加熱下，在無(wú)溶劑或在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、乙酸乙酯和乙二醇二乙醚)中，將以三價(jià)磷化合物為例的脫氧劑(如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三苯酯、三丁膦和三氯化磷)與化合物(Ⅲ)進(jìn)行反應(yīng)。
制備方法2
(其中Ra、Rb、R1-R4和m定義如上。)在本發(fā)明化合物中，以通式(Ⅳ)表示的化合物可由還原化合物(Ⅱ)以生成化合物(Ⅴ)，然后環(huán)合而制成。
第一步還原反應(yīng)可按通常用于還原硝基的方法來(lái)進(jìn)行。例如，用鈀炭粉或阮內(nèi)鎳催化劑催化加氫，或用鋅粉、鐵粉或氫化鋰鋁進(jìn)行反應(yīng)。在這些還原反應(yīng)中，采用適當(dāng)選擇的條件，可單獨(dú)使硝基還原，也可進(jìn)行N-氧化物的脫氧反應(yīng)。當(dāng)如此生成的化合物(Ⅴ)不穩(wěn)定時(shí)，可不經(jīng)分離提純，而將粗產(chǎn)品立即用于下一步驟。
第二步環(huán)合反應(yīng)可按通常用于生成重氮鹽的方法來(lái)實(shí)施;在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(如乙酸)的存在下，將亞硝酸鈉與化合物(Ⅴ)進(jìn)行反應(yīng)，接著加熱(或加熱回流)以引起環(huán)合反應(yīng)。反應(yīng)也可在硫酸或乙酸存在下通過(guò)亞硝酸的作用來(lái)實(shí)行，或在弱酸性條件下(如在乙酸的存在下)通過(guò)亞硝基二苯胺(Ph2N-NO)的作用來(lái)實(shí)行。較可取的是，反應(yīng)在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。
制備方法3
(其中R1-4和m定義如上。)在本發(fā)明化合物中，以通式(Ⅶ)表示的化合物可通過(guò)化合物(Ⅴ)的環(huán)合來(lái)制備。
此環(huán)合反應(yīng)在堿(如吡啶和三乙胺)的存在下，在有機(jī)溶劑(如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)中，由二亞硫酰(二)氯的作用而引起。
制備方法4
(其中R1-R4和m定義如上。)以分子式(Ⅷ)表示的具有噁嗪并[2，3-g]喹噁啉環(huán)的目的化合物可通過(guò)二氨基化合物(Ⅴ)和乙二醛之間的環(huán)縮合反應(yīng)而制成。此反應(yīng)在冰冷卻下，在室溫或加熱下，在溶劑(如水、乙醇和乙酸)中，通過(guò)至少等摩爾量乙二醛(水溶液)對(duì)二氨基化合物的作用來(lái)進(jìn)行。在反應(yīng)體系中，亞硫酸氫鈉或其它催化劑的存在對(duì)于加速反應(yīng)是可取的。
制備方法5
(其中X為鹵原子、咪唑-1-基或苯氧基;R1-R4和m定義如上。)以分子式(Ⅸ)表示的具有噁嗪并[2，3-f]苯并咪唑環(huán)的目的化合物可在惰性溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚和四氫呋喃)中，由二氨基化合物(Ⅴ)與至少等摩爾量高反應(yīng)性碳酸衍生物之間的反應(yīng)而制成。作為碳酸衍生物的例子，可有光氣、碳酸二苯酯、NN′-羰基二咪唑和氯甲酸對(duì)硝基苯酯。加一種堿(如三乙胺、吡啶、碳酸鉀和氫氧化鈉)到反應(yīng)系統(tǒng)中是可取的，反應(yīng)是室溫或加熱下進(jìn)行。
制備方法6
其中R8為氫原子或烷基;R9為烷基;Y為羥基、鹵原子、烷氧基或酰氧基;R1-R4和m定義如上。)以分子式(Ⅹ)表示的具有咪唑并[4，5-g)苯并噁嗪環(huán)的化合物可在無(wú)溶劑或在惰性溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿)中，通過(guò)二氨基化合物(Ⅴ)與至少等摩爾量羧酸或其具有反應(yīng)性的衍生物之間的反應(yīng)而制成。作為羧酸衍生物的例子，可有?；u、酸酐和原酸酯。此反應(yīng)應(yīng)以在升高溫度或回流加熱下進(jìn)行為佳。當(dāng)使用過(guò)量甲酸為羧酸時(shí)，根據(jù)所采用的反應(yīng)條件，N-氧化物的脫氧反應(yīng)也可同時(shí)進(jìn)行。
制備方法7
其中Rc和Rd基團(tuán)中任一個(gè)是硝基，另一個(gè)是R8CONH-基;Rc′和Rd′基團(tuán)中任一個(gè)是氨基，另一個(gè)是R8CONH-基(其中R8定義如上);R1-R4和m定義如上。)此方法是上述制備方法6的替換方法。
第一步還原反應(yīng)按制備方法2同樣的方法進(jìn)行。第二步環(huán)合反應(yīng)是在無(wú)溶劑或諸如苯、甲苯、二甲苯和乙醇等溶劑中，在脫水劑(如某些情況下用多磷酸和硫酸)的存在下，通過(guò)加熱還原反應(yīng)所生成的酰氨基化合物(Ⅻ)而完成的。
第一步反應(yīng)生成的酰氨基化合物(Ⅻ)可被分離出來(lái)，或反應(yīng)混合物可被直接用于下一步反應(yīng)。
制備方法8
(其中R10為氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán);Z為可離去基團(tuán);R1-R4、Ra、Rb和m定義如上。)此方法是上述制備方法1的替換方法，可以這樣進(jìn)行將分子式為(ⅩⅢ)的化合物環(huán)合并還原以生成分子式為(ⅩⅣ)的化合物，然后去除保護(hù)基團(tuán)R10(當(dāng)它不是氫原子時(shí))以生成分子式為(ⅩⅤ)的化合物，并將其與分子式(ⅩⅥ)的化合物縮合。
環(huán)合反應(yīng)和還原反應(yīng)可按與制備方法1相同的方法進(jìn)行。
R10基團(tuán)的去除可按適合于所用保護(hù)基團(tuán)類型的方法進(jìn)行。
在堿(如三乙胺、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀和碳酸鉀)的存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和四氫呋喃)中，由分子式(ⅩⅤ)的化合物與分子式(ⅩⅥ)的化合物反應(yīng)可完成縮合反應(yīng)。
作為保護(hù)基團(tuán)R10，可以使用通常用于氨基保護(hù)，而在合成化合物(ⅩⅢ)和從化合物(ⅩⅢ)生成化合物(ⅩⅣ)的反應(yīng)中保持穩(wěn)定的任何基團(tuán)，如乙?；?、氯乙?；?、三氟乙酰基、苯甲酰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基和苯磺酰基。
作為可離去基團(tuán)Z，可提到羥基、烷氧基、酰氧基、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、鹵原子和烷基硫代基。其中，鹵原子為最可取的。
由上述反應(yīng)生成的產(chǎn)物可容易地加以分離提純。總之，將反應(yīng)混合物傾入過(guò)量水或冰水中，形成的混合物中所含有的有機(jī)物質(zhì)可用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、二乙醚和乙酸乙酯)進(jìn)行提取，將提取液脫水，在減壓下從干燥的溶液中蒸去溶劑，這樣得到的殘?jiān)捎弥亟Y(jié)晶或硅膠柱層析法加以提純。作為用于重結(jié)晶和柱層析的溶劑，可例舉己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇及其混合物。
有時(shí)，在反應(yīng)進(jìn)行中生成的產(chǎn)物以結(jié)晶形式分離出來(lái)，濾集結(jié)晶，并在上述適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶，這樣保證了較簡(jiǎn)便的分離提純。
如上所述，某些本發(fā)明化合物以各類立體異構(gòu)體形式存在。某中，幾何異構(gòu)體可利用理化性質(zhì)的差異加以分離提純;光學(xué)異構(gòu)體可利用相應(yīng)的起始原料或采用通常應(yīng)用的分離消旋體的方法(例如，與具有施光活性的酸如灑石酸生成非對(duì)映體鹽，然后進(jìn)行光學(xué)分拆)加以分離提純。
本發(fā)明提供的化合物顯示開(kāi)放活性K+通道的活性，從而對(duì)于局部缺血性疾病(如心絞痛和心肌梗塞等)、高血壓(動(dòng)脈硬化、肥胖和高血酯等)和心血管疾病(如充血性心力衰竭、心律失常和外周血管疾病等)的預(yù)防和治療是有用的。
此外，對(duì)于平滑肌收縮引起的其它疾病、例如，腦血管疾病(如腦血管痙摩、偏頭痛和頭暈)、外周血管疾病(如長(zhǎng)發(fā)障礙、禿發(fā)、肢體寒冷感)、呼吸系統(tǒng)疾病(如可逆性氣道阻塞、過(guò)敏性氣道阻塞和哮喘)、胃腸道疾病(如潰瘍、神經(jīng)源性胃腸道紊亂、結(jié)腸過(guò)敏綜合征、憩室病和膽道阻塞)、視覺(jué)和所覺(jué)障礙(如內(nèi)耳異常、聽(tīng)覺(jué)器官異常、青光眼，弱視和眼內(nèi)高壓)、泌尿系統(tǒng)病(如腎衰竭、腎結(jié)石移動(dòng)引起的疾病、尿頻、尿痛和失禁)及生殖器官疾病(如早產(chǎn)和月經(jīng)失調(diào))，進(jìn)一層，本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療上也是有用的。而且，對(duì)于血糖異常水平引起的疾病(如低血糖和糖尿病)和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常引起的疾病(如心律失常)，在治療上本發(fā)明化合物也是有用的。
本發(fā)明化合物的上述藥理效應(yīng)可用下面所述的試驗(yàn)方法加以證明。在離體組織上，當(dāng)受試樣品濃度在10-9-10-4M范圍內(nèi)時(shí)，觀察到K+通道開(kāi)放作用。當(dāng)靜脈注射給藥時(shí)，化合物在1-1000μg/kg劑量范圍內(nèi)降低血壓，增加冠脈血流量;當(dāng)注入冠狀動(dòng)脈時(shí)，它們?cè)?.3-100μg劑量范圍內(nèi)擴(kuò)張冠脈。本發(fā)明的某些化合物也已被證明具有持久的降壓和冠狀血管舒張效應(yīng)。
現(xiàn)將支持按本發(fā)明所述化合物中幾個(gè)化合物藥理效應(yīng)的試驗(yàn)方法描述如下試驗(yàn)方法(1)對(duì)3，4-二氨基吡啶引起的節(jié)律性收縮的效應(yīng)按Uchida，Sugimoto等的方法(Myakkangaku 24，133-143，1984)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。Mongrel狗，雌雄兼用，靜脈注射30mg/kg戊巴比妥進(jìn)行麻醉，放血致死，然后從每個(gè)動(dòng)物上剪下心臟，在Krebs-Henseleit液中，分離出左旋支或前降支，并剪成約2mm寬的環(huán)。將環(huán)片固定在不銹鋼鉤上，在1.0g張力負(fù)荷下懸掛于充有混合氣體(95%O2和5%CO2)的37℃ Krebs-Henseleit液中，記錄等長(zhǎng)收縮。將標(biāo)本穩(wěn)定30分鐘后，用10mM3，4-二氨基吡啶處理以引起節(jié)律性收縮。在節(jié)律收縮的幅度和頻率基本穩(wěn)定后，將受試化合物累積加入至營(yíng)養(yǎng)液中，建立收縮幅度和頻率和濃度-反應(yīng)曲線并計(jì)算效能。
本發(fā)明化合物的IC50值(抑制節(jié)律收縮頻率50%所需的濃度)為0.1-10μM。
試驗(yàn)結(jié)果(對(duì)節(jié)律收縮頻率的效應(yīng))IC50(μM) IC100(μM)美國(guó)專利4，446，113 0.4 7.1實(shí)施例1的化合物本發(fā)明的化合物實(shí)施例2 0.15 0.66實(shí)施例4 0.17 1.23(2)對(duì)心血管系統(tǒng)的效應(yīng)采用Mongrel狗，雌雄兼用，靜脈注射30mg/kg戊巴比妥進(jìn)行麻醉。氣管插管后，在人工呼吸下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。胸廓切開(kāi)術(shù)后，測(cè)量心率、血壓、左心室壓、最大dLVP/dt、肺動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量。經(jīng)股靜脈插管給藥以評(píng)價(jià)受試化合物對(duì)這些參數(shù)的效應(yīng)。
本發(fā)明化合物在1-1000μg/kgi.v.的劑量下對(duì)降低血壓有效。
試驗(yàn)結(jié)果(平均降壓效應(yīng))MBP(μg/kg，i.v.(△%))美國(guó)專利4，446，113實(shí)施例1化合物 10(-29)本發(fā)明化合物實(shí)施例2 10(-33)實(shí)施例4 10(-10)(3)冠狀血管擴(kuò)張效應(yīng)采用Mongrel狗，雌雄兼用，靜脈注射30mg/kg戊巴比妥進(jìn)行麻醉。氣管插管后，在人工呼吸下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。胸廓切開(kāi)術(shù)后，經(jīng)體外循環(huán)以恒壓向左旋支灌注來(lái)自頸動(dòng)脈的自體血，用安裝在體外循環(huán)中的電磁流量探頭測(cè)量冠脈血流量。并經(jīng)體外循環(huán)將受試化合物直接注入冠狀動(dòng)脈，并測(cè)定其冠狀血管擴(kuò)張效應(yīng)。
擴(kuò)管作用表示為以300μg嬰粟堿的作用為100時(shí)的百分比，并計(jì)算產(chǎn)生血流量增加100%所需的劑量(ED100 pap)。
試驗(yàn)結(jié)果
ED100 pap(μg，i.a.)美國(guó)專利4，446，113實(shí)施例1化合物 3.3本發(fā)明實(shí)施例2化合物 3.5(4)降壓效應(yīng)將Okamoto-Aoki系自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)用戊巴比妥麻醉(60mg/kg，i.p.)。然后在左頸總動(dòng)脈內(nèi)插入血壓測(cè)定用導(dǎo)管，導(dǎo)管的另一端從頸后引至體外。4-5天穩(wěn)定期后，在自由活性動(dòng)的情況下測(cè)量血壓和心率。受試化合物懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中，以5ml/kg的容量經(jīng)口給予此懸浮液，進(jìn)行藥效評(píng)定。
試驗(yàn)結(jié)果劑量 MBP(μg/kg，P.O.) (△%)US專利4，446，113實(shí)施例1 300 -35本發(fā)明實(shí)施例2 300 -45本發(fā)明的化合物毒性低，適于藥用。例如，將實(shí)施例2的化合物經(jīng)口服給予Fischer344大鼠(7周齡，雌雄各5只大鼠)，200mg/kg/天，共2周，結(jié)果無(wú)一鼠死亡。
含有至少一種本發(fā)明化合物或其鹽作為活性成分的藥劑，可以用載體、賦形劑和其它常用的添加劑，制成片劑、含片、粉劑、小珠、顆粒、膠囊、丸劑、口服液(包括糖漿)、注射劑、吸入劑、栓劑、經(jīng)皮給藥溶液、軟膏、經(jīng)皮給藥膏劑(如口腔用膏劑)、經(jīng)粘膜給藥的溶液(如用于鼻子的溶液)等劑型。這些制劑經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
用于載體和賦形劑的醫(yī)藥用物質(zhì)(固體和液體)可有乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、橄欖油、芝麻油、可可奶油、乙二醇和其它常用物質(zhì)。
根據(jù)接受治療的患者的病情、體重、年齡、性別和其它因素及給藥途徑，可適當(dāng)調(diào)整本發(fā)明化合物的臨床劑量，成人口服時(shí)一般為0.1-300mg/天，靜脈內(nèi)給藥時(shí)一般為0.06-100mg/天，可以一次使用或分成2-4次使用。
下面的實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
此處所用的某些起始物質(zhì)是新化合物，這些新化合物的制備方法在參考例中描述。
參考例1(實(shí)施例1中所用起始物質(zhì)的制備方法)(a)
向14ml二甲基甲酰胺中含0.38g氫化鈉(60%，石臘液)的懸浮液中，加入1.00g3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，進(jìn)而在冰冷卻下加入1.01g2-溴吡啶N-氧化物鹽酸鹽，于70℃下將混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取所形成的混合物，提取液經(jīng)氯化鈉水溶液洗滌和無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析，用3∶1氯仿/丙酮混合液進(jìn)行洗脫，從而得到0.34g2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。然后將氯化氫的乙醇溶液(1ml濃鹽酸和5ml乙醇的混合液)加到上面得到的產(chǎn)品中，從混合物中蒸去溶劑，殘?jiān)诒兄亟Y(jié)晶，得182mg2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 146-191℃ⅱ)元素分析 (C15H15N3O4·HCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計(jì)算值53.34 4.77 12.44 10.50測(cè)定值52.63 4.68 12.25 10.42ⅲ)NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(6H，s)，3.70(2H，s)，6.45(1H，m)，7.3-7.8(5H，m)，8.46(1H，dd)，9.49(1H，brs).
(b)
1)在冰冷卻下，向8.05g2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物、28.50g氯化銨、140ml甲醇和140ml水的混合物中加入34.94g鋅粉，所得混合物在5℃下攪拌14小時(shí)。從反應(yīng)混合物中濾去不溶物，將濾液濃縮，用乙酸乙酯提取濃縮物，提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，得7.32g2-(7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物粗制品。
2)在冰冷卻下，向30ml二氯甲烷中含上面所得到的6.72g2-(7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的溶液中，加入2.6ml乙酸酐，于室溫下將混合物攪拌4小時(shí)，將20ml甲醇加入至反應(yīng)混合物中以分解過(guò)剩的乙酸酐，蒸去溶劑，從而得到8.40g2-(7-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物粗制品。
3)在冰冷卻下，向35ml乙酸中含上面制得的8.76g2-(7-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的溶液中滴加硝酸在乙酸中的溶液(1.49ml發(fā)煙硝酸和16ml乙酸)，于室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取所得的混合物。提取液用水洗滌和無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)鞴枘z柱層析。用1∶1氯仿/丙酮混合液洗脫而得到的結(jié)晶在40ml乙醇中重結(jié)晶，從而得到5.10g2-(7-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 140-144℃ⅱ)元素分析(C17H18N4O5·0.5C2H5OH)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值56.98 5.06 15.63測(cè)定值56.69 5.51 14.70ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.42(6H，s)，2.26(3H，s)，3.68(2H，s)，7.0-7.4(3H，m)，7.48(1H，s)，8.2-8.4(1H，m)，8.32(1H，s).10.41(1H，brs).
(c)
向6ml乙醇中含0.50g2-(7-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的混懸液中加入6ml5N HCl，于100℃下將此混合物攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用碳酸氫鈉中和所得到的混合物，并用氯仿提取，提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，將如此得到的殘?jiān)谝掖贾兄亟Y(jié)晶，從而得到359mg2-(7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
此化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 285-289℃(分解)ⅱ)元素分析(C15H16N4O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值56.96 5.10 17.71測(cè)定值56.80 5.15 17.50ⅲ)NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.63(2H，s)，6.42(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.39(1H，dd)，7.56(1H，d)，8.33(1H，d)參考例2(實(shí)施例4中所用起始物質(zhì)的制備方法)
(a)
按與參考例1(6)-(3)相同的方法，從2-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物得到2-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 230-233℃ⅱ)元素分析(C17H18N4O5·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值56.96 5.09 15.56測(cè)定值56.61 5.06 15.61ⅲ)質(zhì)譜分析(m/z)358(M+)ⅳ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.43(6H，s)，2.17(3H，s)，3.66(2H，br)，7.2-7.5(4H，m)，7.79(1H，s)，7.98(1H，s)，8.3-8.4(1H，m)10.51(1H，brs).
(b)
按與參考例1(C)相同的方法，從2-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物得到2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 234-238℃ⅱ)元素分析(C15H14N4O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值56.96 5.10 17.71測(cè)定值56.75 5.14 17.67ⅲ)質(zhì)譜分析(m/z)371(M++1，F(xiàn)AB)ⅳ)NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.34(6H，s)，3.54(2H，br)，5.73(1H，s)，7.02(2H，br)，7.31(1H，s)，7.31-7.74(3H，m)，8.36-8.45(1H，m).
實(shí)施例1
在室溫下向1.58g2-(7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物、110ml乙醇、8.5ml 1N氫氧化鈉水溶液和2.5ml水的混合物中，緩緩滴加4.5ml次氯酸鈉溶液(含5%或更多活性氯的市售產(chǎn)品)，將混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取所得混合物，用氯化鈉水溶液洗滌提取物并用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑。將所得殘?jiān)鞴枘z柱層析，用2∶1氯仿/丙酮混合液進(jìn)行洗脫，從而得到751mg 7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2′-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1′-二氧化物。再將其從乙醇中重結(jié)晶，得元素分析樣品。
本化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 197.5-199.5℃(分解)ⅱ)元素分析(C15H14N4O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值57.32 4.49 17.83測(cè)定值57.16 4.58 17.64ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.49(6H，s)，3.2-4.2(2H，brs)5.97(1H，s)，6.74(1H，s)，7.2-7.6(3H，m)，8.2-8.4(1H，m).
實(shí)施例2
向15ml苯中含實(shí)施例1所得的751mg7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2′-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1′-二氧化物的混懸液中滴加0.46ml亞磷酸三乙酯，將混合物在攪拌下加熱回流11小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸去溶劑，殘?jiān)鞴枘z柱層析，用1∶1氯仿/丙酮混合液洗脫，所得的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得312mg2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑-8-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 202.5-205.5℃ⅱ)元素分析(C15H14N4O3)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值60.40 4.73 14.78測(cè)定值60.45 4.79 14.73ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.51(6H，s)，3.2-4.0(2H，brs)6.40(1H，s)，7.05(1H，s)，7.2-7.6(3H，m)，8.3-8.4(1H，m).
實(shí)施例3
1)向180ml乙醇中含948mg2-(-7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的混懸液中，加入催化劑量的10%鈀炭粉，在常溫常壓下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。從反應(yīng)混合物中濾掉催化劑，從濾液中蒸去溶劑，從而得到6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(-2-吡啶基)-2H-1，4-苯并噁嗪粗制品。將此產(chǎn)品直接用于下面的反應(yīng)。
2)在室溫下，向0.84ml乙酸和1.56ml水的混合液中含上面得到的6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，4-苯并噁嗪的溶液中，加入240mg亞硝酸鈉在1ml水中的溶液，在80℃下將混合物加熱1分鐘，將0.90g氫氧化鈉和27g氯化鈉在120ml水中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑。將留下的殘?jiān)鞴枘z柱層析，用6∶1氯仿/丙酮混合液洗脫，所得結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，從而獲得445mg 7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕-苯并三唑。
本化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 224.5-227.5℃ⅱ)元素分析(C15H15N5O2)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 63.82 5.49 24.57測(cè)定值 64.04 5.37 24.90ⅲ)NMR譜(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)1.33(6H，s)，3.91(2H，s)，6.7-8.1(5H，m)，8.33(1H，d)，14.76(1H，brs).
實(shí)施例4
按與實(shí)施例1同樣的方法，從2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物得到7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2′-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑3，1′-二氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 207-209℃ⅱ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.51(3H，s)，3.64(2H，brs)，6.03(1H，s)，6.79(1H，s)，7.3-7.5(3H，m)，8.3-8.4(1H，m).
ⅲ)質(zhì)譜分析(m/z)315(M++1)實(shí)施例5
向20ml乙酸中含632mg2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶1-氧化物的溶液中加入60mg 10%鈀炭，進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下從濾液中蒸去溶劑。將殘?jiān)苡?2ml水，加入0.6ml氨水、600mg亞硫酸氫鈉和415ml40%乙二醛水溶液的混合物中，在室溫下將所得混合物攪拌20分鐘。用氯仿提取反應(yīng)混合物，用水洗滌提取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下從干燥的溶液中蒸去溶劑，將這樣獲得的粗結(jié)晶從乙醇中重結(jié)晶，得150mg2-(8，9-二氫-7，7-二甲基-7H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-g〕喹喔啉-9-基)吡啶1-氧化物。
本化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 228-230℃ⅱ)元素分析(C17H16N4O2)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 66.22 5.23 18.17測(cè)定值 66.00 5.31 17.90
ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.52(6H，s)，3.78(2H，brs)，7.12(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.5-8.7(2H，m).
實(shí)施例6
向10ml乙酸中含632mg2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶1-氧化物的溶液中加入50mg 10%鈀炭，進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下從濾液中蒸去溶劑。將殘?jiān)苡?0ml四氫呋喃，在冰冷卻下加入含324mg羰基二咪唑的5ml四氫呋喃溶液，在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。濾除分離出來(lái)的沉淀，在減壓下從濾液中蒸去溶劑。將所得殘?jiān)苡谒?，用氯仿洗滌此水溶液，使其在室溫下放?小時(shí)，過(guò)濾收集分離出的結(jié)晶，從而得到130mg 2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-2-氧-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑啉-8-基)吡啶1-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 220-225℃ⅱ)元素分析(C16H16N4O3·H2O)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 58.17 5.49 16.96測(cè)定值 57.89 5.39 16.88ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.80(2H，brs)，6.18(1H，s)，
6.36(1H，s)，6.8-7.0(1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，8.2-8.4(1H，m)，9.95(1H，)，10.11(1H，s).
實(shí)施例7
向10ml乙酸中含500mg2-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶1-氧化物的溶液中，加入40mg10%鈀炭以進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液在100℃下攪拌30分鐘。冷卻后，減壓蒸去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用氯仿提取殘余物，將提取物用水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下從干燥的溶液中蒸去溶劑。這樣得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫劑∶氯仿和甲醇1∶1混合液)，并進(jìn)而從乙醇-異丙醚中重結(jié)晶，從而得到180mg2-(7，8-二氫-2，6，6-三甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑-8-基)吡啶1-氧化物該化合物具有如下理化性質(zhì)。
ⅰ)熔點(diǎn) 165-170℃ⅱ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，2.52(3H，s)，3.80(2H，s)，6.80(1H，s)，6.9-7.5(4H，m)，8.2-8.3(1H，m).
實(shí)施例8
向25ml乙酸中含500mg2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶1-氧化物的溶液中，加入催化劑量的10%鈀碳以進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。從反應(yīng)混合物中濾去催化劑，在減壓下從濾液中蒸去溶劑，將殘?jiān)苡?0ml甲酸，在攪拌下將溶液加熱回流18小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸去溶劑后，在殘?jiān)屑铀没旌衔锛犹妓釟溻c中和并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)鞴枘z柱層析，用氯仿和甲醇20∶1的混合物進(jìn)行洗脫，將這樣得到的粗產(chǎn)品從甲醇中重結(jié)晶，從而得到119mg 1，6，7，8-四氫-6，6-二甲基-8-(2-吡啶基)-咪唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 268-271℃ⅱ)元素分析(C16H16N4O)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 68.55 5.75 19.99測(cè)定值 68.43 5.68 19.81ⅲ)NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(6H，s)，3.88(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，7.01(1H，s)，7.35(1H，d)，7.5-7.8(2H，m)，8.03(1H，s)，8.2-8.4(1H，m)，12.05(1H，brs).
實(shí)施例9
1)向30ml乙酸中含549mg2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的溶液中加入催化劑量的10%的鈀炭粉，在常溫常壓下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。從反應(yīng)混合物中濾除催化劑，從濾液中蒸去溶劑，從而得到2-(6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。將此產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。
2)在室溫下，向0.5ml乙酸和1ml水的混合物中含上面所得的2-(6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的溶液中加入139mg亞硝酸鈉在0.5ml水中的溶液，于80℃下將混合物加熱1分鐘，將0.52g氫氧化鈉和16g氯化鈉在70ml水中的溶液加到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯提取。提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，留下的殘留物作硅膠柱層析，用氯仿和甲醇10∶1混合物洗脫，所得的結(jié)晶從乙醇中重結(jié)晶，從而得到278mg2-(1，6，7，8-四氫-〔1，2，3〕三唑〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶N-氧化物。該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn) 262-264.5℃ⅱ)元素分析(C15H15N5O2)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 60.60 5.09 23.56測(cè)定值 60.58 5.09 23.59ⅲ)NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(6H，s)，3.61(2H，s)，6.36(0.5H，s)，6.73(0.5H，s)，7.0-7.8(4H，m)，8.3-8.4(1H，m)，14.91(0.5H，brs)，15.16(0.5H，brs).
實(shí)施例10
1)按與實(shí)施例9-(1)相同的方法進(jìn)行603mg2-(6-氨基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯苯噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的催化加氫反應(yīng)，如此所得的2-(6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-吡啶N-氧化物可立即用于下一步反應(yīng)。
2)向上面所得的2-(6，7-二氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-吡啶N-氧化物在8ml苯和2.1ml三乙胺混合液中的混懸液緩慢滴加入0.36ml亞硫酰氯在6ml苯中的溶液，在攪拌下將混合物回流加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，所得混合物用乙酸乙酯提取，提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)鞴枘z柱層析，用氯仿-丙酮2∶1混合液進(jìn)行洗脫，得無(wú)定形物質(zhì)(246mg)。將此無(wú)定形物質(zhì)作硅膠柱層極，用氯仿-甲醇70∶1混合液進(jìn)行洗脫。將這樣得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得93mg2-(7，8-二氨-6，6-二甲基-6H〔1，2，5〕噻二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)173-174℃ⅱ)元素分析(C15H14N4O2)C(%) H(%) N(%) S(%)計(jì)算值 57.31 4.49 17.82 10.20測(cè)定值 57.10 4.67 17.55 10.16ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)(1.51(6H，s)，3.73(2H，brs)，6.87(1H，s)，
7.2-7.6(4H，m)，8.3-8.4(1H，m)。
劑型例1mg片劑 2mg片劑實(shí)施例2的化合物 1mg 1mg乳糖 80 100玉米淀粉 34.4 42.2羥丙基纖維素 4 5滑石粉 0.4 0.5硬酯酸鎂 0.2 0.3120mg 150mg制備方法1mg片劑用流體化式制粒包衣機(jī)將100g實(shí)施例2的化合物，8000g乳糖和3440g玉米淀粉均勻混合。然后，加入400g10%羥丙基纖維素溶液，制顆粒。干燥后過(guò)篩(20目)，在顆粒中加入40g滑石粉和20g硬脂酸鎂，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(7mm×8.4R)將所得的混合物壓成片劑。
2mg片劑用流體化式制粒包衣機(jī)將100g實(shí)施例2的化合物、5000g乳糖和2110g玉米淀粉均勻混合。然后，加入2500g10%羥丙基纖維素溶液，制粒。干燥后過(guò)篩(20目)，在顆粒中加入25g滑石粉和15g硬脂酸鎂，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(7mm×9R)將所得混合物壓成片劑。
參考例3
將20g3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪、40ml乙酸酐和40ml吡啶在60℃下邊攪拌邊加熱70小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水中，濾集分離出來(lái)的沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得21.4g4-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-1-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。將這樣得到的500mg結(jié)晶再?gòu)?ml乙醇中重結(jié)晶，得到394mg分析用樣品。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)126.5-129.5℃ⅱ)元素分析(C12H14N2O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 57.59 5.64 11.19測(cè)定值 57.52 5.57 11.22ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.40(3H，s)，3.75(2H，s)，6.94(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.94(1H，brs)。
參考例4
1)向20.9g4-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪在200ml乙醇中的混懸液中，加入催化劑量的阮內(nèi)鎳，在常溫常壓下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。從反應(yīng)混合物中濾除催化劑，從濾液中蒸去溶劑，得18.2g4-乙?；?6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。
2)在20分鐘時(shí)間內(nèi)，在冰冷卻下，向上面得到的18.2g4-乙?；?6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪、120ml二氯甲烷和13.8ml三乙胺的混合物中，滴加入13.7ml三氟乙酸酐在40ml二氯甲烷中的溶液，在冰冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在攪拌下，向反應(yīng)混合物中加入100ml水，用氯仿提取水層，將兩次有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶液，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)鼜囊掖贾兄亟Y(jié)晶，得22.1g4-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟乙酰氨基-2H-1，4苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)162-164℃ⅱ)元素分析(C14H15F3N2O3)C(%) H(%) N(%) F(%)計(jì)算值 53.17 4.78 8.86 18.02測(cè)定值 53.01 4.69 8.84 17.84ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.34(6H，s)，2.37(3H，s)3.69(2H，s)，6.86(1H，d)，7.27(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.52(1H，brs)。
參考例5
向100ml乙酸中含22.0g4-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟乙酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪的溶液中，滴加入50ml乙酸中含3.7ml發(fā)煙硝酸的溶液，在室溫下將所得溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入600ml冰水中，濾集分離出來(lái)的結(jié)晶，從100ml乙醇中重結(jié)晶，得1.6g4-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-6-三氟乙酰基-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)130-137℃ⅱ)元素分析(C14H14F3N3O5)C(%) H(%) N(%) F(%)計(jì)算值 46.54 3.91 11.63 15.78測(cè)定值 46.50 3.89 11.62 15.72ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，2.48(3H，s)3.77(2H，s)，7.83(1H，s)，8.86(1H，s)，11.20(1H，brs).
參考例6
將21.6g4-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-6-三氯乙酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪、500ml甲醇、500ml水和10.5g碳酸氫鈉的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入1.5l冰水中，濾集分離出來(lái)的沉淀，并從450ml乙醇中重結(jié)晶，得13.5g4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)201.5-204.5℃ⅱ)元素分析(C12H15N3O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.33 5.70 15.84測(cè)定值 54.15 5.63 15.83ⅲ)NMR譜(CDCl3)
δ(ppm)1.37(6H，s)，2.37(3H，s)，3.65(2H，s)，7.38(1H，s)，7.64(1H，s).
參考例7
在冰冷卻下，向3ml 5N HCl中含530mg4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的混懸液中滴加含156mg亞硝酸鈉的3ml水溶液，在冰冷卻下將混合物攪拌1小時(shí)，再滴加含73mg亞硝酸鈉的1ml水溶液，將所得混合物攪拌10分鐘。在冰冷卻下，向此反應(yīng)混合物滴加入含137mg疊氮鈉的3ml水溶液，并將混合物攪拌90分鐘。在加入10ml水后，濾集分離出來(lái)的沉淀，將其在5ml甲苯中的溶液回流加熱8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鎂干燥稀釋的溶液，從干燥的溶液中蒸去溶劑。殘?jiān)鞴枘z柱層極，用氯仿和乙酸乙酯50∶1混合物洗脫，所得結(jié)晶從14ml乙醇中重結(jié)晶，得267mg8-乙?；?7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-3-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)168-170.5℃ⅱ)元素分析(C12H13N3O4)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 54.75 4.98 15.96測(cè)定值 54.61 4.91 15.98ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.41(6H，s)，2.43(3H，s)，38.0(2H，s)，
6.79(1H，s)，7.72(1H，s)參考例8
將211mg8-乙酰基-7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-3-氧化物、15ml甲苯和0.18ml亞磷酸三乙酯的混合物加熱回流16小時(shí)，從反應(yīng)混合物中蒸去溶劑，在殘?jiān)屑尤攵颐?，濾集沉淀，從2ml乙醇中重結(jié)晶，得136mg8-乙?；?7，8-二氫6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)142-144℃ⅱ)元素分析(C12H13N3O3)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 58.29 5.30 16.99測(cè)定值 58.32 5.26 17.00ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.42(6H，s)，2.45(3H，s)，3.86(2H，s)，7.09(1H，s)，7.9(1H，brs)參考例9
在室溫下，將1.22g8-乙?；?7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪、40ml甲醇、4ml水和1.37g碳酸鉀的混合物攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入300ml冰水中，所得混合物以乙酸乙酯提取，提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑，殘?jiān)鞴枘z柱層析，用己烷和乙酸乙酯2∶1混合液進(jìn)行洗脫，得1.02g7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)148-152.5℃ⅱ)元素分析(C10H11N3O2)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 58.53 5.40 20.48測(cè)定值 58.32 5.42 20.52ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.43(6H，s)，3.27(3H，s)，4.77(1H，brs)，6.53(1H，s)，6.95(1H，s)實(shí)施例11
向5ml六甲基磷酰胺中含215mg氫化鈉(60%)的混懸液中，依次加入500mg7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪和486mg2-氯吡啶-N-氧化物鹽酸鹽，在室溫下將混合物攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，所得混合物以乙酸乙酯提取，提取液用氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，從干燥的溶液中蒸去溶劑。殘?jiān)鞴枘z柱層析，用氯仿和丙酮2∶1混合液洗脫，所得結(jié)晶從6ml乙醇中重結(jié)晶，得409mg2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶-1-氧化物。
該化合物具有如下理化性質(zhì)ⅰ)熔點(diǎn)193-195℃ⅱ)元素分析(C15H14N4O2)C(%) H(%) N(%)計(jì)算值 60.40 4.73 18.78測(cè)定值 60.24 4.71 18.74ⅲ)NMR譜(CDCl3)δ(ppm)1.51(6H，s)，3.68(2H，brs)，6.44(1H，s)，7.09(1H，s)，7.3-7.6(3H，m)，8.3-8.5(1H，m)
權(quán)利要求
1.噁嗪并吲哚衍生物，其特征在于以如下通式表示
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地，各自獨(dú)立地為氫原子或低級(jí)烷基；R5和R6與兩個(gè)相鄰碳原子連接，形成至少具有2個(gè)氮原子，進(jìn)一步可有選擇地含氧、硫或氮原子的五元或六元雜環(huán)；m為整數(shù)0或1。
2.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R5和R6連接起來(lái)形成
其中n為0或1，R為氫原子或羥基或烷基(以C1-C6為佳)。
3.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于選自以下化合物及其鹽7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2'-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1'-二氧化物;2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑-8-基)吡啶N-氧化物;7，8-二氫-6，6-二甲基-8-(2-吡啶基)-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并三唑;2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物;2-(8，9-二氫-7，7-二甲基-7H-〔1，4〕噁嗪〔2，3-g〕喹喔啉-9-基)吡啶1-氧化物;2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-2-氧-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑啉-8-基)吡啶1-氧化物;2-(7，8-二氫-2，6，6-三甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑-8-基)吡啶1-氧化物;1，6，7，8-四氫-6，6-二甲基-8-(2-吡啶基)-咪唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪;2-(1，6，7，8-四氫-〔1，2，3〕三唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶N-氧化物;2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噻二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶N-氧化物;和2-(7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基)吡啶-1-氧化物。
4.藥物組合物，其特征在于包含至少一種按以上任一權(quán)利要求所述的藥學(xué)上可接受的化合物及藥物載體。
5.中間體化合物，其特征在于選自如下化合物及其鹽2-(7-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物;2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物;和7，8-二氫-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
6.按權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其特征在于用于解痙藥物的制備。
7.制備按權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于使化合物Ⅴ
〔1〕進(jìn)行環(huán)合，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求2中的雜環(huán)(b)或(c)(其中n＝0);或〔2〕與乙二醛反應(yīng)，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求2中的雜環(huán)(f)(其中n＝0);或〔3〕與高反應(yīng)性碳酸衍生物反應(yīng)，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求(2)中的雜環(huán)(g)(其中n＝0);或〔4〕與羧酸或其高反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求2中的雜環(huán)(d)(其中n＝0，R1為氫或烷基)。
8.制備按權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于使分子式Ⅱ的化合物
(其中Ra和Rb中一個(gè)為硝基，另一個(gè)為氨基)進(jìn)行環(huán)合，然后還原，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求2中的雜環(huán)(a)(其中n＝0)。
9.制備按權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于使分子式Ⅻ的化合物
其中Rc'和Rd'中一個(gè)為氨基，另一個(gè)為RCONH-(其中R為氫或烷基)，進(jìn)行環(huán)合，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成權(quán)利要求2中的雜環(huán)(d)(n＝0)。
10.制備按權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于使分子式ⅩⅤ的化合物
與分子式ⅩⅥ的化合物
(其中X為可消除基團(tuán))進(jìn)行縮合，得到按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起，形成權(quán)利要求2所述的雜環(huán)(a)(其中n＝0)。
全文摘要
以如下通式表示的嗪并吲哚衍生物及其鹽其中R
文檔編號(hào)C07D498/04GK1064486SQ9210111
公開(kāi)日1992年9月16日 申請(qǐng)日期1992年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月18日
發(fā)明者都築竜二, 松本三, 松久彰, 余田徹, 內(nèi)田渡, 柳沢勳 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社