專利名稱：制備取代苯并噻嗪吲哚的方法
制備取代苯并噻嗪吲哚的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了制備取代苯并噻嗪吲哚的方法，具體是利用合適的催化劑和溶劑，由式(I)所示取代的7-溴吲哚衍生物環(huán)化得到式(I)所示化合物。<formula>formula see original document page 6</formula>式(II) 式(I)路線一I (發(fā)明步驟)在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括在合適的溫度范圍內(nèi)，在惰性氣氛/脫氣 條件下，在合適的堿存在下，用溶解/懸浮于溶劑中的合適的鈀(0)或(II)催 化劑絡(luò)合物處理式(II)所示化合物。發(fā)明背景Moritani， Fujiwara禾口 Heck在20世紀(jì)60年代末期率先報(bào)道了赫克反應(yīng) (Heck-reaction)(見參考文獻(xiàn))。已有數(shù)篇報(bào)道涉及用分子內(nèi)赫克反應(yīng)制備 多環(huán)體系，其中一些是新型支架結(jié)構(gòu)(scaffold)，人們進(jìn)一步探究了其在醫(yī)藥 領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。我們的目標(biāo)是合成具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，它們可 用作藥劑。第一個(gè)策略如下面的路線(II)所示，它利用著名的赫克反應(yīng)使取 代的1-(2'-溴代苯磺酰基)巧|哚發(fā)生環(huán)化。<formula>formula see original document page 7</formula>上述路線(II)所示合成路徑具有若干缺點(diǎn)1. 僅能得到少數(shù)具有所需四環(huán)體系的化合物。2. 反應(yīng)物到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率低。當(dāng)合成的是最終產(chǎn)物H—反應(yīng)涉及諸如鈀之 類的催化劑時(shí)，這個(gè)問題就變得非常突出。特別是當(dāng)環(huán)上的取代基具有變化的 電子或空間效應(yīng)時(shí)，這種情況更容易發(fā)生。3. 有時(shí)所得產(chǎn)物需要進(jìn)一步純化。4. 各步反應(yīng)的平均產(chǎn)率通常均處于較低的一端。5. 需要大量發(fā)生不同取代的2-溴代芳基磺酰氯來制備化合物庫(kù)。此外， 當(dāng)使用這種多取代芳基磺酰氯時(shí)，因各取代基的空間和/或電子效應(yīng)的影響，有 時(shí)反應(yīng)不能發(fā)生。應(yīng)當(dāng)指出，單取代/二取代芳基磺酰氯不是通用化學(xué)試劑，不 僅價(jià)格昂貴，而且合成困難。6. 當(dāng)R3是氫時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)特例；此時(shí)可能得到兩種同分異構(gòu)體化合物的混合物(見下面的路線IIa，其中R3二H);<formula>formula see original document page 7</formula>主要產(chǎn)物往往是不需要的四環(huán)體系，即通過吲哚上的C2環(huán)化得到的體系(式III)，由于空間因素和熱力學(xué)因素對(duì)其有利，可預(yù)期生成該產(chǎn)物的反應(yīng)繼而會(huì)
更多地發(fā)生(參見WO2004/000849A2、 WO2004/055026A1 )。不僅如此，這兩種同分異構(gòu)體化合物的分離、純化甚至鑒定都是異常艱巨的任務(wù)。進(jìn)一步改 變反應(yīng)物中的取代型式，會(huì)導(dǎo)致獲得的兩種同分異構(gòu)體的比例變化。因此，可得到的化合物的數(shù)量受限于具體可利用的取代的2'-溴代芳基磺酰 氯。有鑒于此，為了增加此環(huán)體系中取代的多樣性，我們開始探尋新的化學(xué)方 法，以合成由式(1)所示化合物確定的環(huán)體系。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，對(duì)于提高 合成的多樣性、純度、產(chǎn)率以及經(jīng)濟(jì)性方面的問題，路線(I)(將在下面詳細(xì) 描述)無疑具有更好的解決潛力。關(guān)鍵之處在于使用取代的7-溴B引哚，它可參 與赫克反應(yīng)。利用7-溴吲哚有助于消除前述各種限制，增加目標(biāo)四環(huán)體系的多 樣性。這個(gè)結(jié)果可能要?dú)w因于以下幾點(diǎn)電子的分布，反應(yīng)物容易與鈀催化劑形 成絡(luò)合物，由于空間化學(xué)有利而更容易地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，由于其他一般原理導(dǎo)致 反應(yīng)平衡更多地向生成產(chǎn)物的方向偏移，從而增加產(chǎn)率。該反應(yīng)只有利于一種 產(chǎn)物，因而所得產(chǎn)物的純度好。原料7-溴吲哚一旦得到，可進(jìn)一步令其發(fā)生適 當(dāng)?shù)难苌磻?yīng)。接下來用通常可購(gòu)買現(xiàn)貨的單/二取代芳基磺酰氯處理這些衍生 物。這樣就可以顯著擴(kuò)大化合物庫(kù)的規(guī)模和多樣性，從而實(shí)現(xiàn)我們的主要目標(biāo)。式(II) 式(I)路線一I (發(fā)明步驟)發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備通式(I)所示取代苯并噻嗪吲哚的方法，它包括 利用合適的催化劑和溶劑，使原料即通式(II)所示化合物(即取代的1-苯磺 酰基-7-溴-lH-吲哚)發(fā)生環(huán)化。
式(II) 式(I)路線一I (發(fā)明步驟) 合適的催化劑優(yōu)選包含在合適的溫度范圍內(nèi)、在惰性氣氛/脫氣條件下、合適的堿存在時(shí)，溶解/懸浮在合適的溶劑中的鈀(o)或(n)催化劑絡(luò)合物。式(I)禾P (II)所示化合物中優(yōu)選的取代基R,、 R2、 R3和R4定義如下 R，、 112和R4各自獨(dú)立地為氫、氯、氟、氨基、硝基、氰基、CHO、 (C,—C3) 垸基、全鹵代(C,一C3)烷基、(C,一C3)垸氧基、芳基、芳烷基、芳垸氧基、 (C5 — C7)雜環(huán)基、(C5 — C7)雜環(huán)垸基、(C5 —C7)雜環(huán)氧基、?；⒁阴?基、烷氨基、氨基烷基、酰胺、羥垸基、羧酸及其衍生物。R3獨(dú)立地為氫、(C, 一C》烷基、芳基和羧酸及其衍生物。'合適的催化劑可以是文獻(xiàn)中已知用來進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的任何催化劑。優(yōu)選的 催化劑包括含有適當(dāng)價(jià)態(tài)的鈀金屬的催化劑。更優(yōu)選的催化劑是(0)或(II) 價(jià)鈀，其形式為具有配體/堿的催化劑絡(luò)合物。已知分子內(nèi)環(huán)化通過Pd (0)進(jìn) 行。因此，合適的催化劑體系優(yōu)選包括與載體和堿(在某些情況下)結(jié)合的Pd 化合物，該體系可原位提供活化Pd (0)，該活化Pd (0)足夠穩(wěn)定，使反應(yīng) 正向進(jìn)行。文獻(xiàn)中介紹的這種Pd絡(luò)合物的一些例子如下1. Pd (II)化合物，與之結(jié)合的配體如膦、亞磷酸根、雜環(huán)卡賓配體、文 獻(xiàn)[6]所報(bào)道的Li 。 Pd(II)化合物如Pd(OAc)2、 PdCl2、 Pd(0)(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、 Pd2(dba)3CHCl3、 (n3-烯丙基-PdCl) 2或無膦配體的碳載Pd。 Pd(0Ac)2和PdCl2 用作Pd (0)催化劑的前體，可加也可不加還原劑如膦配體。例如，四(三苯 基膦)鈀、二氯合二 (三苯基膦)鈀(II)禾口[二(三-鄰-甲苯基膦)]鈀。文獻(xiàn)[6] 結(jié)合于此。2. 用四垸基銨鹽保護(hù)的膠狀Pd顆粒。3. 聚合物負(fù)載的活性Pd催化劑。4. 無膦碳載Pd。兩種類型的Pd化合物均可使用，即Pd(0)絡(luò)合物和Pd(II)鹽。文獻(xiàn)中已經(jīng)確認(rèn)，從這些Pd化合物原位產(chǎn)生的Pd(O)的催化活性并非都相同，建議對(duì)它們 一"^測(cè)試，以實(shí)現(xiàn)有效的催化反應(yīng)。Pd催化劑與配體的比例非常重要。己知過量的配體存在會(huì)降低活性催化物質(zhì)的濃度，從而抑制催化過程。有些Pd催化的反應(yīng)在沒有膦配體存在的情況 下進(jìn)行，無膦催化.齊u是--種理想的催化劑，因?yàn)殪r(jià)格昂貴、難以回收，而且 這種配位的膦不直接參與催化反應(yīng)。由于Pd是昂貴的金屬，通過回收使其利用效率最大化非常重要.所選用的合適的堿應(yīng)至少能夠活化Pd催化劑絡(luò)合物，還可起一些次要作用。這種合適的堿包括CH3COOK、 TEA等。根據(jù)式(II)所示化合物、反應(yīng) 溶劑和反應(yīng)溫度，這些堿的優(yōu)選用量為l一5摩爾當(dāng)量。用于反應(yīng)的合適的溶劑在反應(yīng)條件下優(yōu)選呈惰性、無毒且具有高沸點(diǎn)。合 適的溶劑的一些例子包括極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF) 、 二甲基 亞砜(DMSO) 、 二甲基乙酰胺(DMA)等。溶劑的沸點(diǎn)一般優(yōu)選高于8CTC， 其例子包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等。溶劑的合適用量約為5 — 20體積 /體積。惰性氣氛可利用惰性氣體，如N2、 Ar或He來保持。如果需要，可進(jìn)一步 對(duì)反應(yīng)混合物脫氣。根據(jù)所選溶劑，反應(yīng)溫度可在0 — 200'C之間，優(yōu)選在80—14(TC之間。最優(yōu)選的反應(yīng)條件總結(jié)如下優(yōu)選實(shí)施方式下面的文字闡述了通式(I)所示各種取代化合物的制備方法。提供這些內(nèi) 容只是用于說明的目的，因而不應(yīng)誤解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。商業(yè)試劑未經(jīng)進(jìn)-一步純化而直接使用。室溫是指25 — 3(TC。烙點(diǎn)未經(jīng)校正。 IR光譜利用固態(tài)KBr測(cè)定，吸收波長(zhǎng)用波數(shù)表示，單位為厘米—'。除非另有說 明，所有的質(zhì)譜利用ESI條件測(cè)定。NMR譜在Bmker儀器上于400MHz記 錄。氖化氯仿(99.8%D)用作溶劑。用TMS作為參考內(nèi)標(biāo)。這里報(bào)告的化學(xué) 位移值用百萬分值(S ppm)表示。以下縮寫用來表示NMR信號(hào)的多重性s =單峰，bs二寬單峰，d二二重峰，1=三重峰，q二四重峰，qui二五重峰，h = 七重峰，dcH2個(gè)二重峰，dt= 2個(gè)三重峰，tt=3個(gè)三重峰，m二多重峰。NMR 譜和質(zhì)譜校正了背景峰。色譜是指柱色譜，用60—120目硅膠在氮?dú)鈮毫?快 速柱色譜)條件下進(jìn)行操作。
實(shí)施例1: 8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S，S-
二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，?-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-7-溴H引哚 (170毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫 摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混 合物加熱到90—10(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。反應(yīng)完全 后(3 — 4小時(shí)，TLC)，將反應(yīng)混合物冷卻到25°C，通過Hyflow過濾。濾液 在劇烈攪動(dòng)下用冰水混合物稀釋。用KOH水溶液堿化到pH值為9一10以后， 用乙酸乙酯(2x10毫升)萃取產(chǎn)物。用鹽水、水洗滌合并后的乙酸乙酯萃取液， 用硫酸鎂干燥，通過減壓蒸餾除去有機(jī)揮發(fā)物，通過柱色譜(硅膠，乙酸乙酯: 三乙胺=99.5:0.5)純化粗殘留物。所得純化合物是稍顯棕色的油狀物(60毫 克，46%)，靜置后轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w。IR光譜(厘米-'):799， 1145， 1322， 1455; 質(zhì)譜(m/z) : 382 (M+H) +; "H-NMR: 2.30 (3H， s) ， 2.39 — 2.58 (8H， m)， 2.60 (3H， s) ， 3.75 (2H， s) ， 7.42 — 7.48 (2H， m) ， 7.64 (1H， s) ， 7.88 —7.90 (1H， dd) ， 7.95 — 7.98 (2H， m) ， 8.10 — 8.12 (1H， d)。
實(shí)施例2:8-氟-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]n引哚-S,S-二氧
化物
在氮?dú)鈿夥障?，?-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基-甲基)-7-溴吲哚 (171毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫 摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混 合物加熱到130—14(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則 上根據(jù)上面實(shí)施例l描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。IR光譜(厘 米-'):801， 1102， 1262， 1323;質(zhì)譜(m/z) : 386 (M+H) +; 'H-NMR: 2.30
(3H， s) ， 2.37 — 2.60 (8H， m) ， 3.57 (2H， s) ， 7.30 — 7.32 ( 1H， m)， 7.47 — 7.51 (1H， t) ， 7.64 (1H， s) , 7.82 — 7.85 ( 1H， dd) ， 7.89 — 7.91 (1H， d) ， 7.94 — 7.96 ( 1H， d) ， 8.22 — 8.26 ( 1H， dd)。
實(shí)施例3: 3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物 在氮?dú)鈿夥障拢瑢-(苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-I-基甲基)-7-溴吲哚(165 毫克，0.368毫摩爾)、二氯二 (三苯基膦)合鈀(II) (8.0毫克，0.11毫摩爾) 和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混合物
加熱到110—12(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則上根 據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z): 368 (M+H) +。
實(shí)施例4: 8-異丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-313]!1引哚-8，8-
二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，將l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-l-基-甲基)-7-溴口引 哚(180毫克，0.368毫摩爾)、二氯二 (三苯基膦)合鈀(II) (8.0毫克，0.011 毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的 混合物加熱到110—120。C。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原 則上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。IR光譜(厘 米—1) 804，172， 1322， 1454;質(zhì)譜(m/z) : 410 (M+H) +; 'H-NMR: 1.35 —1.37 (6H， d) ， 2.29 (3H， s) ， 2.31—2.60 (8H， m) ， 3.09 — 3.13 (1H， sep.) ， 3.75 (2H， s) ， 7.45 — 7.50 (2H， m) ， 7.64 ( 1H， s) ， 7.88 — 7.90 (1H， dd) ， 7.98 — 8.01 (2H， m) ， 8.14—8.16 ( 1H， d)。
實(shí)施例5: 1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]卩引哚-S，S-二氧化物
在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-(苯磺?；?-7-溴吲哚(124毫克，0.368毫摩爾)、四 (三苯基膦)合鈀(0) (21.0毫克，0.018毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55 毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混合物加熱到90—11(TC。通過TLC 監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分 離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z) : 256 (M+H) +。
實(shí)施例6: 1,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物-3-甲醛
在氮?dú)鈿夥障?，將l-苯磺?；?3-甲?；?7-溴吲哚(134毫克，0.368毫摩 爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫 克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混合物加熱到130—140。C。 通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則上根據(jù)上面實(shí)施例l描述的 方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z) : 284 (M+H) +。
實(shí)施例7: 3-乙酰基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，將l-苯磺?；?3-乙酰基-7-溴吲哚(140毫克，0.368毫摩 爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫 克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混合物加熱到130—14(TC。 通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則上根據(jù)上面實(shí)施例描述的 方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z) : 298 (M+H) +。
實(shí)施例8: 3-(Tn J-二甲氨基乙基)-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，將[2-(1-苯磺?；?7-溴-lH-吲哚-3-基)乙基]二甲胺(150毫 克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫摩爾)和乙 酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4.0毫升)中的混合物加熱 到120—14(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則上根據(jù)上 面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。IR光譜(KBr，厘米 :2982， 1594， 1328， 1173， 1128， 756;質(zhì)譜(m/z) : 327.2 (M+H) +; 'H-NMR: 2,35 (6H， s) ， 2.69 — 2.72 (2H， m) ， 2.97 — 3.01 (2H， m) ， 7.46 一7.5 (1H， m) ， 7.59 — 7,64 (2H， m) ， 7.71—7.73 (1H， d， J=7.72) ， 7.779 (1H， bm) ， 7.95 — 7.97 ( 1H， d， J = 7.68) ， 8.17 — 8.19 ( 1H， d， J = 7.92)， 8.22 — 8.24 ( 1H， dd， J = 8.0， 0.96)。
實(shí)施例9:8-甲基-3-(N,N-二甲氨基乙基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]ti引哚-S,S-二氧 化物
在氮?dú)鈿夥障?，?2-[7-溴-l-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]乙基)二甲胺 (155毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (13.0毫克，0.011毫 摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混 合物加熱到110—13(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則 上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z): 341.2 (M+H) +; 'H-NMR: 2.36 (6H， s) ， 2.56 (3H， s) ， 2.69 — 2.73 (2H， t) ， 2.97 — 3.018 (2H， t) ， 7.41—7.49 (2H， m) ， 7.585 ( 1H， s) ， 7.7 — 7.72 (d， 1H， J = 7,8) ， 7.94 — 7.96 (d， 1H, J = 7.68) ， 7.981 (1H， s) ， 8.1 — 8.12 (d， 1H， J二8.12)。
實(shí)施例10: 8-異丙基-3-(N,N-二甲氨基乙基)-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]n引哚-S,S-
二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，將[2-(l-(4-異丙基苯磺?；?-7-溴-lH-吲哚-3-基)乙基]二甲 胺(165亳克，0,368毫摩爾)、二氯二 (三苯基膦)合鈀(II) (13.0毫克，0.018 毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的 混合物加熱到110—13(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原 則上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z): 369.4 (M+H) +; 'H-NMR: 1.355— 1.372 (6H， d， J=6.96) ， 2.35 (6H， s)， 2.69 — 2.73 (2H， m) ， 2,97 — 3.01 (2H， m) ， 3.09 — 3.12 (1H， septet, J = 6.92) ， 7.459 — 7.498 (2H， m) ， 7.586 ( 1H， s) ， 7.7 — 7.72 (dd， 1H， J = 7.8) ， 7.98 — 7.99 (1H， d， J = 7.64) ， 8. 00 — 8.01 (1H， d， J=1.52) ， 8.13
—8.16 (1H， d， J = 8.24)。
實(shí)施例11: 8-氯-3-(N.N-二甲氨基乙基)-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧 化物
在氮?dú)鈿夥障?，將[2-(l-(4-氯苯磺酰基)-7-溴-lH-吲哚-3-基)乙基]二甲胺 (162毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022毫 摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的混 合物加熱到140—15(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則 上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。質(zhì)譜(m/z): 361.6 (M+H) +; 'H-雇R: 2.35 (6H， s) ， 2.68 — 2.72 (2H， t) ， 2.97 — 3,01 (2H， t) ， 7.48 — 7.6 (2H， m) ， 7,75 — 7.77 ( 1H， d， J = 7.8) ， 8.14—8.175 (2H， m) ， 7.92 — 7.94 ( 1H， d， J = 7.68)。
實(shí)施例12: 8-氟-3-(N,N-二甲氨基乙基)-U-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S,S-二氧 化物
在氮?dú)鈿夥障拢瑢2-(l-(4-氟苯磺?；?-7-溴-IH-吲哚-3-基)乙基]二甲胺 (156毫克，0.368毫摩爾)、二氯二 (三苯基膦)合鈀(II) (16.0毫克，0.022 毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的 混合物加熱到140—16(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原 則上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。IR光譜 (KBr，厘米-')2930， 1602, 1463， 1323， 1173， 633;質(zhì)i普(m/z) : 345.3 (M+H) +; 'H-NMR: 2.38 (6H， s) ， 2.6 — 2.72 (2H， t) ， 3.0 — 3.04 (2H， t) ， 7.31—7.32 (1H， m) ， 7.485 — 7.523 ( 1H， t， J = 7.8) ， 7.596 ( 1H， s)， 7.76 — 7.78 (d， 1H， J=7.72) ， 7.81—7.84 (1H， dd， J=9.64， 2.48) ， 7.89 — 7.91 (1H， d， J = 7.68) ， 8.226 — 8.261 ( 1H， dd， J=8.8， 5.28)。
實(shí)施例13: 5-氟-8-甲基-3-(N,N-二甲氨基乙基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]H引哚 -S,S-二氧化物
在氮?dú)鈿夥障?，將[2-(l-(4-甲基苯磺酰基)-5-氟-7-溴-lH-吲哚-3-基)乙基]二 甲胺(162毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (13.0毫克，0.011 毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基乙酰胺(4.0毫升)中的 混合物加熱到110—13(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原 則上根據(jù)上面實(shí)施例l描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。熔點(diǎn)215 —218°C; IR光譜(KBr，厘米-|) : 2921， 1602， 1473， 1316， 1171， 1136， 533;質(zhì)譜(m/z) : 359.2 (M+H) +; 'H-NMR: 2.43 (6H， s) ， 2.56 (3H， s)， 2.76 — 2.8 (2H， m) ， 2.99 — 3.03 (2H， m) ， 7.41—7.47 (3H， m) ， 7.62 —7.72 (2H， m) ， 7.87 (1H， s) ， 8.09 — 8.1] (1H， d， J=7,88)。實(shí)施例14: 5-氯-8-氟-3-(^>4-二甲氨基乙基)-1,2-苯并噻嗪基[2，3,4-313]吲哚-8,8-二氧化物在氮?dú)鈿夥障?，將[2-(1-(4-氟苯磺?；?-5-氯-7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]二甲 胺(169毫克，0.368毫摩爾)、四(三苯基膦)合鈀(0) (26.0毫克，0.022 毫摩爾)和乙酸鉀(54.0毫克，0.55毫摩爾)在二甲基亞砜(4.0毫升)中的混 合物加熱到160—18(TC。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，以判斷反應(yīng)是否完全。在原則 上根據(jù)上面實(shí)施例1描述的方法，分離、純化和表征所得化合物。IR光譜(KBr， 厘米-'):2763， 1603， 1330， 1174， 1126， 865， 551;質(zhì)譜(m/z) : 379.2 (M+H) +; 'H-NMR: 2.34 (6H， s) ， 2.66 — 2.7 (2H， t) ， 2.93 — 2.96 (2H， m) ， 7.34 — 7.38 ( 1H， m) , 7.63 (1H， s) ， 7.723 — 7.727 (1H， d， J=1.52), 7.77 — 7.8 (1H， dd， J=9,4) ， 7.863 — 7.866 ( 1H， d， J=1.28) ， 8.22 —8.26 ( 1H， dd， J=8.6)。實(shí)施例15: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-8-甲基-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 155— 160°C; IR光譜(KBr，厘米-1) : 2923， 1332， 1166， 1136， 810.67;質(zhì) 譜(m/z) : 375.1 (M+H) +; 'H-NMR: 2.46 (3H， s) ， 2.57 (6H， s) ， 3.03 (2H， bm) ， 3,049 (2H， bm) ， 7.46 — 7.48 ( 1H， bd， J=7.72) ， 7.61 (1H， s) ， 7.71—7.73 (1H， bm) ， 7.92 — 7.94 (2H， bm) ， 8.1 — 8.12(1H， d， J=8.16)。實(shí)施例16: 3-(化^二甲氨基乙基)-5，8-二氟-1，2-苯并噻嗪基[2，3,4-&13]吲哚-8，5-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 150—152.5; IR光譜(KBr，厘米")2976， 1602， 1474， 1336， 1173， 1134， 860， 662， 539;質(zhì)i普(m/z) : 363.3 (M+H) +; 'H-NMR: 2.34 (6H， s) ， 2.66 — 2.7 (2H， m) ， 2,92 — 2.96 (2H， m) ， 7.358 ( 1H， m) ， 7.43 —7.45 (1H， dd， J=8.52) ， 7.59 — 7.62 ( 1H， dd， J=9.6) ， 7.64 (1H， s)， 7.72 — 7.75 ( 1H， dd， J = 9.4) ， 8.22 — 8.26 (dd， 1H， J=8.8)。實(shí)施例17: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S,S-二氧 化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 126—129; IR光i普(KBr，厘米"):2953， 1461， 1333， 1173， 1138，765， 561;質(zhì)譜(m/z) : 345.3 (M+H) +; 'H-NMR: 2.35 (6H， s) ， 2.67 — 2.71 (2H， m) ， 2.92 — 2.96 (2H， m) ， 7.38 — 7.41 (1H， dd， J=8.56， 2.08), 7.64 — 7.69 (3H， m) ， 7.78 — 7.8 (1H， m) ， 8.09 — 8.11 ( 1H， d， J二7.92)， 8.22 — 8.25 ( 1H， dd， J=7.92， 1,00)。實(shí)施例18: 3-(N.N-二甲氨基乙基)-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 154— 158; IR光譜(KBr，厘米")2933， 1595， 1468， 1318， 1166， 1132， 858;質(zhì)i普(m/z) : 357.1 (M+H) +; 'H-NMR: 2.35 (6H， s) ， 2.68 —2.72 (2H， m) ， 2.96 — 3.00 (2H， m) ， 7.1—7.13 ( 1H， m) ， 7.44 — 7.48 (1H， t) ，7.58 (1H， s) ， 7,6 — 7.606 ( 1H， d， J=2.44) ， 7.7 — 7.72 (1H， d， J-7.84) ， 7.9 — 7.92 (1H， d， J = 7.64) ， 8.14 — 8.16 (d， 1H， J=8.92)。實(shí)施例19: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氟-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚 -S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 186— 187.5°C; IR光譜(KBr，厘米")2946， 1597， 1411， 1327， 1168， 1126， 857， 501;質(zhì)i普(m/z) : 375.3 (M+H) +; 'H-NMR: 2.34 (6H， s) ， 2.66 — 2.7 (2H， m) ， 2.91 — 2,95 (2H， m) ， 7.13 — 7.16 (1H， dd， J=8.88， 2.44) ， 7.38 — 7.4 (1H， dd， J=8.56) ， 7.5 — 7.506 ( 1H， d， J=2.4) ， 7.6 — 7.63 (2H， m) ， 8.14 — 8.16 (d， 1H， J=8.88)。實(shí)施例20: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-氟-8-氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-&1)]吲哚-8，8-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 152— 153.4; IR光譜(KBr,厘米"):2948， 1333， 1175， 1132， 894，627;質(zhì)譜(m/z) : 379.1 (M+H) +; 'H-NMR: 2.348 (6H， s) ， 2.66 — 2.7 (2H， m) ， 2.92 — 2.96 (2H， m) ， 7.42 — 7.45 ( 1H， dd) ， 7.616 — 7.659 (3H，m， J=8.48) ， 8.05 — 8.06 (d， 1H， J=1.96) ， 8.15 — 8.176 (1H， d， J=8.48)。實(shí)施例21: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-'):2921， 1327， 1176， 786， 762;質(zhì)譜(m/z) : 359.4 (M+H) + ; 'H-NMR: 2.35 (6H， s) ， 2.68 — 2.72 (2H， m) ， 2.96 — 3.00 (2H， m)，， m) , 7,44 — 7.48 ( 1H， t) ， 7,58 (1H， s) ， 7.60 — 7.606 ( 1H， d， J=2.44) ， 7.7 — 7.72 (1H， d， J=7.84) ， 7.9 — 7.92 (1H， d， J=7.64) ， 8.14 —8.16 (1H， d， J="2)。實(shí)施例22: 3-(N..N-二甲氨基乙基)-5-甲基-1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二 氧化物利用基本丄與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米扁1) : 2919， 1338， 1175， 1127， 786， 763;質(zhì)譜(m/z) : 341.4 (M+H) +; 'H-NMR: 2.4 (6H， s) ， 2.6 (3H， s) ， 2.75 — 2.77 (2H， m)， 2.99 (2H， m) ， 7.52 (1H， s) ， 7.53 ( 1H， s) ， 7.59 — 7.63 ( 1H， m) ， 7.75 —7,79 (2H， m) ， 8.16 — 8.18 UH， d， J=7.88) ， 8.21—8.23 (1H， dd， J=9.08)。實(shí)施例23: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5,8-二甲基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-'):2918， 1463， 1327， 1174， 1139， 807， 607， 527;質(zhì)i普(m/z): 355.5 (M+H) +: 'H-薩R: 2.4 (6H， s) ， 2.56 (3H， s) ， 2.59 (3H， s)， 2.73 — 2.77 (2H， m) ， 2.98 — 3.02 (2H， m) ， 7.4—7.42 (1H, m) ， 7.51 — 7.52 (2H， m) ， 7.77 (1H， s) ， 7.96 ( 1H， s) ， 8.09 — 8,11 (d， 1H， J=8.16)。實(shí)施例24: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲 哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米_1) : 2918， 1596， 1323， 1303, 1240， 1169， 811， 533;質(zhì)譜(m/z):370.7 (M+H) +; 'H-NMR: 2.41 (6H， s) ， 2.75 — 2.79 (2H， m) ， 2.98 — 3.29 (2H， m) ， 3.99 (3H， s) ， 7.09 — 7.12 (1H， dd， J=8.84， 2.44) ， 7.51—7.52 (2H， m) ， 7.57 — 7.58 ( 1H， d， J=2.4) ， 7.72 (1H， s) ， 8.12 — 8.15 (1H，d， J=8.8)。實(shí)施例25: 3-(1^,>1-二甲氨基乙基)-5，8-二氯-1,2-苯并噻嗪基[2,3,4^1)]吲哚-8》二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 101 — 108; IR光譜(KBr，厘米.1) : 2982， 2769， 1329， 1178， 1150，851， 791， 619， 529;質(zhì)譜(m/z) : 395， 397， 399 (M+H) +; 'H-NMR: 2.35 (6H， s) ， 2.67 — 2.71 (2H， m) ， 2.93 — 2.97 (2H, m) ， 7.61—7.64 (2H，m) ， 7.72 — 7.727 (2H， d， J=1.64) ， 7.89 — 7.90 (1H， d， J=1.52) ， 8.09_ 8.10 (1H， d， J=1.56) 8.15 — 8.17 (1H， d， J=8.56)。實(shí)施例26: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-氟-9,10-二氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施仔i 1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 207 — 210; IR光i普(KBr，厘米扁1) : 2918， 1454， 1340， 1175， 1163， 838， 581;質(zhì)譜(m/z) : 413.2， 415.2 (M+H) +; NMR: 2.35 (6H， s)， 2.66 — 2.70 (2H， m) ， 2.92 — 2.96 (2H， m) ， 7.41—7,44 ( 1H， dd， J=8.4， 2.12) ， 7.59 — 7.62 (1H， dd， J-9.98, 2.0) ， 7.68 (1H， s) ， 7.83 — 7.85 ( 1H， d， J=8,78) ， 7.97 — 7.99 ( 1H， d， J=8.78)。實(shí)施例27: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5,9，10-三氯-1.2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]卩引哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備h面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 210.4 — 214.9; IR光i普(KBr，厘米-'):2946， 1445， 1339， 1163，838， 594， 568;質(zhì)譜(m/z) : 429.1， 431.1， 432.9 (M+H) +; 'H-畫R: 2.35 (6H， s) ， 2.67 — 2.71 (2H， m) ， 2.93 — 2.97 (2H， m) ， 7.66 (1H， s)，7.70 — 7,71 UH， d， J=1.48) ， 7.83 — 7.86 (2H， m) ， 8.01—8.03 (1H， d，J=8.76)。實(shí)施例28: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧 化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : 133— 136.3; IR光譜(KBr'厘米")2962， 1331， 1169, 1124， 826， 766， 749;質(zhì)譜(m/z) : 361， 363 (M+H) +; 'H-NMR: 2.35 (6H， s) ， 2.67 一2.71 (2H， m) ， 2.93 — 2.97 (2H， m) ， 7.62 — 7.69 (3H， m) ， 7.78 — 7.80 (1H， m) ， 7.92 — 7.93 (1H， d， J=1.56) ， 8.12 — 8.14 (1H， d) ， 8.22 — 8.24 (1H， dd， J=8.0， 1.08)。實(shí)施例29: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-9,10-二氯-l，2-苯并噻嗪基[2，3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (。C) : >240; IR光譜(KBr,厘米")2940， 1448， 1329， 1165， 793， 600;質(zhì)譜(m/z) : 394.9， 397 (M+H) +; 'H-NMR: 2.37 (6H， s) ， 2.71—2.75 (2H， m) ， 3.00 — 3.03 (2H， m) ， 7.45 — 7.49 ( 1H, t) ， 7.74 — 7.76 ( 1H，d， J=7.72) ， 7.81—7.83 (1H， d， J=8.76) , 7.89 — 7.91 ( 1H， d， J=7.76)， 8.08 — 8.10 ( 1H， d， J=8.72)。實(shí)施例30: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-8-甲爭(zhēng):基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 176.6—183; IR光i普(KBr，厘米"):2980， 1596， 1311， 1167， 850， 573， 534;質(zhì)譜(m/z) : 391.1 (M+H) 4; 'H-NMR: 2.36 (6H， s) ， 2.67 — 2.71 (2H， m) ， 2.93 — 2.97 (2H， m) ， 4.0 (3H， s) ， 7.13 — 7,16 (1H， dd， J=8.84， 2.36) ， 7.52 — 7.53 ( 1H， d， J=2,36) ， 7.61 (1H， s) ， 7.68 — 7.687 (1H， d， J=1.56) ， 7.86 — 7.87 ( 1H， d， J=1.56) ， 8.13 — 8.16 (1H， d， J=8.84)。實(shí)施例31: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-異丙基-1.2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲 哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 86.5 — 93.5; IR光譜(KBr，厘米.1) : 2957， 1599， 1458， 1322， 1174; 質(zhì)譜(m/z) : 383 (M+H) +; 'H-NMR: 1.35— 1,38 (6H， d) ， 2.36 (6H， s)， 2.61 (3H， s) ， 2.68 — 2.72 (2H， m) ， 2.94 — 2.98 (2H， m) ， 3.09 — 3.12 (1H， sep.) ， 7.46 — 7.48 ( 1H， dd， J=8.24， 1.32) ， 7.49 ( 1H， s) ， 7.53 (1H， s)， 7.79 (1H， s) ， 7.98 — 7.99 ( 1H， d， J=1.61) ， 8.12 — 8.14 ( 1H， d， J=8.28)。實(shí)施例32: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氟-8-異丙基-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚 -S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 117—124; IR光譜(KBr，厘米.1) : 2917， 1598， 1344， 1178， 1128，796， 661;質(zhì)譜(m/z) : 387 (M+H) +; 'H-NMR: 1.35— 1.37 (6H， d) ， 2.36 (6H, s) ， 2.68 — 2.72 (2H， m) ， 2.93 — 2.97 (2H， m) ， 3.1 — 3.13 (1H，sep.) ， 7.38 — 7.4 (IH， dd， J=8.56， 2.1) ， 7.51—7.53 (1H， dd， J=8.28， 1.56)，7.63 (IH， s) ， 7.68 — 7.71 (1H， dd， J=9.9， 2.08) ， 7.914 — 7.918 (1H， d，J=1.48) ， 8.14 — 8.16 (IH， d， J=8.28)。實(shí)施例33: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-8,10-二氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 155—160; IR光譜(KBr，厘米"):2963， 1612， 1331， 1261， 1173， 1111， 855， 797， 512;質(zhì)譜(m/z) : 363.1 (M+H) +; 'H-NMR: 2.41 (6H， s) ， 2.74 — 2.78 (2H， m) ， 3.02 — 3.06 (2H， m) ， 7.04 — 7.1 (1H， m) ， 7.47—7.53 (1H， t) ， 7.62 (1H， s) ， 7.67 — 7.7(1H， m) ， 7.8 — 7.82 ( 1H， d， J-7.76) ， 7.87 — 7.89 ( 1H， d， J=7.72)。實(shí)施例34: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5,8,10-三氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚 -S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。熔點(diǎn)范圍 (°C) : 140—144: IR光譜(KBr，厘米-1) : 2917， 1579， 1462, 1339, 1173， 1094， 857， 799， 529;質(zhì)譜(m/z) : 380.7 (M+H) +; 'H-NMR: 2.38 (6H， s) ， 2.7 — 2.74 (2H， m) ， 2.95 — 2.99 (2H， m) ， 7.08 — 7.14 (1H， m) ， 7.47 一7.5 (1H， dd， J=8.4， 2.04) ， 7.58 — 7.61 (2H, dd， J=9.84) ， 7.67 (IH， s)。實(shí)施例35: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-9,10-二氯-1,2-苯并噻嗪基!2.3,4-ab〗 吲哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。1R光譜 (KBr，厘米")2936， 1460， 1333， 1175， 1132， 816， 609， 594;質(zhì)譜(m/z): 409， 411 (M+H) +; 'H-雨R: 2.37 (6H， s) ， 2.70 — 2.74 (2H， m) ， 2.96 一3.00 (2H， m) ， 7.53 ( 1H， s) ， 7.58 ( 1H， s) ， 7.70 ( 1H， s) ， 7.79 — 7.81 (1H， d， J-8.8) ， 8.06 — 8.08 (H， d， J=8.82)。實(shí)施例36: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-8，10-二氟-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-'):2917， 1339， 1172， 1123， 757;質(zhì)譜(m/z) : 397.1, 399 (M+H) +; ]H-NMR: 2.42 (6H， s) ， 2.74 — 2.78 (2H， m) ， 2.99 — 3.03 (2H，m) ， 7.08 — 7.14 (1H, m) ， 7.63 — 7.66 (2H， m) ， 7.78 — 7.784 ( 1H， d， J=1.32)，7.85 — 7.854 ( 1H， d， J=1.32)。實(shí)施例37: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-氯-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米—〗)2918， 2762， 1330， 1177， 1096， 790;質(zhì)譜(m/z) : 375， 376.9 (M+H) +;H-NMR: 2.37 (6H， s) ， 2.60 (3H， s) ， 2.69 — 2.73 (2H， m) ， 2.96 — 3.00 (2H， m) ， 7.53 — 7.58 (3H， m) ， 7.74 (1H， s) ， 8.12 — 8.15 (2H， m)。實(shí)施例38: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-8-異丙基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施伊i中所述相同的過程，制備上面的衍生物。ir光譜(KBr，厘米-1) : 2963. '457， 1406， 1336， 1178， 1126， 827;質(zhì)i普(m/z): 403.2， 405.2 (M+H; — :H-NMR: 1.382— 1.399 (6H， d， J=6.8) ， 2.37 (6H， s) ， 2.65 — 2.73 (2}i. ， 2.94 — 2.98 (2H， m) ， 3.12 — 3.15 (1H， sep,)， 7.53 — 7.56 ( 1H， dd， J 8.28.) ， 7.63 ( 1H， s) ， 7.694 — 7.699 ( 1H， d， J=1.68)， 7.96 — 7.967 (2H， n" — 8J5 — 8.17 (1H， d， J=8.24)。實(shí)施例39: 3-(N,N-—二甲氨基乙基)-5-甲基-8,10-二氟-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab] 吲哚-S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-'):2918' 2849， 1619， 1332， 1170， 853， 802;質(zhì)譜(m/z):377.1 (M+H) +; 'H-NMR: 2.45 (6H， s) ， 2.60 (3H， s) ， 2.75 — 2,83 (2H， m) ， 3.10 — 3.60 (2H， m) ， 7,02 — 7.08 ( 1H， m) ， 7.56 — 7.70 (4H， m)。實(shí)施例40: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-7-三氟甲基-10-氯-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab] B引哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生4勿。IR光譜(KBr，厘米-1) : 2917， 1348， 1297， 1170， 1142， 753;質(zhì)i普(m/z) : 429.1， 431 (M+H) +; 'H-畫R: 2.37 (6H， s) ， 2.72 — 2.76 (2H， m) ， 2.99 — 3.04(2H， m) ， 7.48 — 7.58 (2H， m) ， 7.72 — 7.82 (2H， m) ， 8.20 — 8.60 (2H， m)。實(shí)施例41: 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氟-7-三氟甲基-10-氯-l,2-苯并噻嗪基 [2,3,4-abp引哚-S,S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-'):2943， 1435， 1349， 1298， 1170， 868;質(zhì)i普(m/z) : 447.2，449.2 (M+H) +; 'H-NMR: 2.36 (6H， s) ， 2.69 — 2.73 (2H， m) ， 2.94 — 2.98 (2H， m) ， 7.46 — 7.49 ( 1H， dd， J=8.0， 2.1) ， 7.54 (1H， s) ， 7.76 — 7.78 (1H， d， J=8.72) ， 7.79 — 7,82 (1H， dd) , 8.04—8.07 ( 1H， d， J=8.60)。實(shí)施例42: 3-(N，N-二甲氨基乙基)-5,]0-二氯-7-三氟甲基-l,2-苯并噻嗪基 [2,3，4-ab]吲哚-S，S-二氧化物利用基本上與實(shí)施例1中所述相同的過程，制備上面的衍生物。IR光譜 (KBr，厘米-1) : 2926， 1356， 1297， 1173， 1130， 795;質(zhì)i普(m/z) : 463， 465 (M+H) +; ^-NMR: 2.45 (6H， s) ， 2.79 — 2,83 (2H， m) ， 3.03 — 3.10 (2H， m) ， 7.538 — 7.549 ( 1H， s) ， 7.76 — 7.78 (]H， d， J=8.64) ， 7.80 —7.804 ( 1H， d， J=1.4) ， 8.03 (1H， bs) ， 8.05 — 8.07 ( 1H， d， J=8.60)。參考文獻(xiàn)1. Moritani, I., Fujiwara, Y.; Tetrahedron Lett.; 1967 1 1 19-1122.2. Fujiwara, Y,, Moritani, I., Mastuda, M.; Tetrahedron Lett.; 1968， 24, 4819-4824.3. Heck， R, F.; J. Am. Chem. Soc.; 1968, 90， 5518-5526.4. Heck, R. F.; J. Am. Chem. Soc.; 1969, 91, 6707-6714.5. Braese, S.， Gil, C., Knepper, K.; Bioorg. Med. Chem,; 2002, 10:8, 2415-2438.6. Amos, P.C.， Whiting, D. A.; J. Chem. Soc. Chem. Commun.; 1987, 510-511.
權(quán)利要求
1.制備通式(I)所示取代苯并噻嗪吲哚的方法，其中R1、R2和R4各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氨基、硝基、氰基、CHO、(C1-C3)烷基、全鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、(C5-C7)雜環(huán)基、(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)氧基、酰基、乙酰基、烷氨基、氨基烷基、酰胺、羥烷基、羧酸及其衍生物，R3選自氫、(C1-C3)烷基、芳基和羧酸及其衍生物；所述方法包括利用合適的催化劑和溶劑，使通式(II)所示化合物(即取代的1-苯磺?；?7-溴-1H-吲哚)發(fā)生環(huán)化，其中R1、R2、R3和R4的定義同上。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于所述式I所示化合物選自8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物；8-氟-3-(4-甲 基哌嗪-l-基甲基)-1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物;3-(4-甲基哌嗪 -l-基甲基)-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]n引哚-S,S-二氧化物；8-異丙基-3-(4-甲基哌 嗪-l-基甲基)-l，2-苯并噻嗉基[2，3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；1,2-苯并噻嗪基 [2,3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物-3-甲 醛；3-乙酰基-l,2-苯并噻嗪基[2.3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙 基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-abj吲哚-S,S-二氧化物；8-甲基-3-(N,N-二甲氨基乙 基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；8-異丙基-3-(N,N-二甲氨基乙 基)-1,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S，S- 二氧化物；8-氯-3-(N，N- 二甲氨基乙 基)-1,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S- 二氧化物；8-氟-3-(N,N- 二甲氨基乙 基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；5-氟-8-甲基-3-(N,N-二甲氨基 乙基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]fJ引哚-S,S-二氧化物；5-氯-8-氟-3-(N,N-二甲氨基 乙基)-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯 -8-甲基-1,2-苯并噻嗪基[2,3.4-ab]吲哚-S，S- 二氧化物;3-(N,N- 二甲氨基乙 基)-5,8-二氟-1,2-苯并噻嗪基[2.3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N，N-二甲氨基乙 基)-5-氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]卩引哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氟-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙 基)-5-氟-8-氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙 基)-5-甲基-8-氟",2—苯并噻嗪基[2,3,4-ab]fi引哚—S，S:—:氧化物；3-(N,N-二甲氨基 乙基)-5-甲基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙 基)-5,8-二甲基-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙 基)-5-甲基-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲 氨基乙基)-5,8-二氯-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨 基乙基)-5-氟-9,10-二氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二 甲氨基乙基)-5,9,10-三氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氯-l，2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲 氨基乙基)-9,10-二氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N,N-二甲 氨基乙基)-5-氯-8-甲氧基-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-異丙基-l,2-苯并噻嗪基[2,3，4-ab]吲哚-S，S-二氧化物； 3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-氟-8-異丙基-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]卩引哚-S,S-二氧化 物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-8,10-二氟-l，2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化 物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-5，8,10-三氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧 化物；3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-9,10-二氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚 -S,S-二氧化物；3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-氯-8,10-二氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab] 吲哚-S，S-二氧化物；3-(N,N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8-氯-l,2-苯并噻嗪基 [2,3,4-ab]吲哚-S,S-:7.氧化物；3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-氯-8-異丙基-l,2-苯并噻 嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S，S-二氧化物;3-(N，N-二甲氨基乙基)-5-甲基-8,]0-二氟-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N，N-二甲氮基乙基)-7-三氟甲基-10-氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N.N-二甲氨基乙基)-5-氟-7-三氟甲基-10-氯-l,2-苯并噻嗪基[2,3,4-ab]吲哚-S,S-二氧化物；3-(N，N-二甲氨基 乙基)-5,10-二氯-7-三氟甲基-l,2-苯并噻嗪基[2，3,4-ab]n引哚-S,S-二氧化物。
3. 如權(quán)利要求l所述方法，其特征在于所述用于環(huán)化反應(yīng)的催化劑是鈀(0) 或(II)催化劑絡(luò)合物體系。
4. 如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于合適的鈀(0)或(II)催化劑絡(luò)合 物體系選自以下體系中的 一 種或多種Pd(OAc)2 、 PdCl2 、 Pd(0)(PPh3)4 、 Pd(0)(P(o-CH3)Ph3)4、 PdCl2(PPh3)2、 Pd2(dba)3CHCl3、 (r)3-烯丙基-PdC1)2或無膦 配體的碳載Pd。
5. 如前述任何權(quán)利要求所述方法，其特征在于用于鈀催化劑的合適配體選自 膦、亞磷酸根、雜環(huán)卡賓配體或Li中的一種或多種，更優(yōu)選膦。
6. 如權(quán)利要求3 — 5中任何一項(xiàng)所述方法，其特征在f優(yōu)選的Pd催化劑與膦 催化劑的比例在2 — 4之間，如同例子PdCl2(PPh3)2和Pd(0)(PPh3)4中那樣。
7. 如前述任何權(quán)利要求所述方法，其特征在于反應(yīng)中所用鈀催化劑的摩爾比 在基于式(n)所示化合物的0. Ol—O. IO摩爾當(dāng)量(1一10摩爾％)之間。
8. 如權(quán)利要求7所述方法，其特征在于反應(yīng)中所用鈀催化劑的摩爾比更優(yōu)選 在基于式(n)所示化合物的O. 03_0. 05摩爾當(dāng)量(3 — 5摩爾％)之間。
9. 如前述任何權(quán)利要求所述方法，其特征在于合適的堿是CH^0OK或TEA。
10. 如權(quán)利要求9所述方法，其特征在于反應(yīng)中所用堿的摩爾比約在基于式 (II)所示化合物的0 — 5摩爾當(dāng)量之間。
11. 如權(quán)利要求9或10所述方法，其特征在于所述合適的堿溶解或懸浮在極 性非質(zhì)子溶劑中，如二甲基甲酰胺(DMF) 、 二甲基亞砜(DMSO) 、 二甲基乙 酰胺(DMA)，包括這些溶劑以各種比例形成的混合物。
12. 如前述任何權(quán)利要求所述方法，其特征在于所用溶劑是二甲基乙酰胺， 其使用比例為5 — 20體積/體積。
13. 如權(quán)利要求l所述方法，其特征在于所用溶劑之一是比例為10—100%的 二甲基甲酰胺，它可與其他任何合適的溶劑組合使用。
14. 如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于所述環(huán)化反應(yīng)視溶劑情況在0 — 200 'C之間的溫度下進(jìn)行。
15. 如權(quán)利要求14所述方法，其特征在于所述溫度范圍是120—16(TC。
16. 如權(quán)利要求l所述方法，其特征在于所述環(huán)化反應(yīng)在惰性氣氛/脫氣條件 下進(jìn)行，所用惰性氣體如N2、 Ar或He。
全文摘要
制備通式(I)所示取代苯并噻嗪吲哚的方法，R₁、R₂和R₄各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氨基、硝基、氰基、CHO、(C₁-C₃)烷基、全鹵代(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、(C₅-C₇)雜環(huán)基、(C₅-C₇)雜環(huán)烷基、(C₅-C₇)雜環(huán)氧基、?；?、乙?；?、烷氨基、氨基烷基、酰胺、羥烷基、羧酸及其衍生物，R₃選自為氫、(C₁-C₃)烷基、芳基和羧酸及其衍生物，所述方法包括利用合適的催化劑和溶劑，使通式(II)所示化合物(即取代的1-苯磺酰基-7-溴-1H-吲哚)發(fā)生環(huán)化，其中R₁、R₂、R₃和R₄的定義同上。
文檔編號(hào)C07D513/06GK101166746SQ200580049477
公開日2008年4月23日 申請(qǐng)日期2005年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日
發(fā)明者拉瑪·薩斯特里·卡姆哈帕蒂, 文卡塔·薩蒂亞·尼洛奇·羅摩克里希納, 普拉巴卡爾·卡斯米卡爾, 溫卡特斯瓦魯·加斯汀, 維卡斯·什里克里希納·什薩斯, 阿莫·丁卡·德什潘德 申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司