專利名稱：氮雜吲哚嗪酮衍生物和以其為有效成分的腦功能改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)表示的氮雜吲哚嗪酮衍生物或其可藥用鹽，以及以該氮雜吲哚嗪酮衍生物為有效成分的腦功能改善劑。 〔式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基，R2表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、乙酰氨基、苯甲氨基、三氟甲基或-O-(CH2)n-R5(R5表示乙烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基，n表示0或1)，R3、R4表示C1-C6烷基或-CH(R7)-R6(R6表示乙烯基、乙炔基、苯基(也可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、1～2個(gè)鹵素原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基、苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，R7表示氫原子、C1-C6烷基或者R3與R4結(jié)合形成二氫化茚或二氫非那烯(dihydrophenalene)〕更詳細(xì)地說，涉及作為與老年性癡呆、阿耳茨海默氏病等的記憶障礙治療、記憶獲得·保持治療等有關(guān)的腦功能改善劑有用的氮雜吲哚嗪酮衍生物。
癡呆是指一旦已獲得的腦功能連續(xù)發(fā)生障礙，給記憶、判斷和思考帶來障礙，在正常社會(huì)生活方面出現(xiàn)問題的狀態(tài)。作為老年性癡呆的原因疾病，阿耳茨海默氏病和腦血管性癡呆以及兩者的混合型占總體的8～9成，其核心癥狀是記憶障礙。已知關(guān)于阿耳茨海默氏病，在大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿合成酶即膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性與同年齡的正常對照組相比較低〔Bowen等，Brain，99，459(1976)〕，在大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)的起始核即邁內(nèi)特氏基底核處神經(jīng)細(xì)胞的脫落顯著〔Whitehouse等，Science，215，1237-1239(1982)〕。另外，已知通過mental test score評價(jià)的認(rèn)知功能與大腦皮質(zhì)ChAT活性低有關(guān)〔Perry等，Br.Med.J.25，1457-1459(1978)〕，在藥理學(xué)方面毒蕈鹼受體拮抗劑東莨菪堿在臨床上會(huì)引起健忘癥〔Drachman，Neurology，27，783-790(1997)〕等，并以這些報(bào)道為背景提出了記憶和膽堿能神經(jīng)關(guān)系密切的膽堿假說〔Bartus等，Science，217，408-417(1982)〕，目前在老年性癡呆治療藥的開發(fā)中基于膽堿假說取得了進(jìn)展。一般為了探索對由于各種病因(例如包括阿耳茨海默氏病在內(nèi)的老年性癡呆)產(chǎn)生的學(xué)習(xí)和記憶障礙有效的藥物，特別是通過抗膽堿藥(例如東莨菪堿)誘發(fā)的學(xué)習(xí)和記憶障礙實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型得到了廣泛地利用。
迫切需要開發(fā)對老年性癡呆有效的治療藥，迄今為止提出了利諾吡啶、他克林、阿利噻卟(Aricept)等抗癡呆藥，其中一部分已經(jīng)制成了藥品。
但是，在迄今為止開發(fā)、上市的抗癡呆藥中尚未發(fā)現(xiàn)對于癡呆癥狀的改善或治療能另人滿意的藥物，期望開發(fā)更有效的抗癡呆藥。
本發(fā)明的化合物如上述通式(I)所示，以下說明該式中各符號的定義中所用語句的含義和實(shí)例。
所謂“C1-C6”，如果沒有特別的限定是指具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的基團(tuán)。
所謂“C3-C8”，如果沒有特別的限定是指具有碳原子數(shù)3～8個(gè)的基團(tuán)。
作為“C1-C6烷基”，可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈狀的烷基。
作為“C1-C6烷氧基”，可以例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直鏈或支鏈狀的烷氧基。
作為“C3-C8環(huán)烷基”，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
作為“鹵素原子”，可以例舉氟、氯、溴、碘。
作為本發(fā)明的化合物，可以例舉下述化合物，但是本發(fā)明并不限于這些化合物。·3，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二丁基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二烯丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二烯丙基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-丙烯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-5，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-羥基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-乙氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-烯丙氧基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-異丙氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-環(huán)丙基甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-環(huán)庚氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-6-氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-6，8-二氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-乙酰氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-苯甲基氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-氯苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2，4-二氯苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-二甲氨基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-甲氧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-聯(lián)苯基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-氰基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-羥基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-苯基-1-丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2，4-二氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-硝基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-羧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(1-苯基乙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(3-甲基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(4-甲基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3-苯甲基-3-(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3-乙基-3-(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-甲基-3，3-二(3-吡啶基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-甲基-3，3-二(4-吡啶基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-噻吩基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-呋喃基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-二氫化茚〕·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-〔2，3〕二氫非那烯〕本發(fā)明的化合物(I)在其結(jié)構(gòu)中具有手性碳的場合，存在源于手性碳的異構(gòu)體及它們的混合物(消旋體)，這些物質(zhì)均包括在本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明的化合物作為可藥用鹽也可以為酸加成鹽的形式。作為適當(dāng)?shù)乃峒映甥}，無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等?！仓苽涔ば颉惩ㄊ?I)表示的本發(fā)明化合物是新型化合物，其制備中應(yīng)用Kakei等的方法〔Bulletin Chemical Society Japan，vol.55，No.11，3509-3597(1982)〕。也就是說，如下述反應(yīng)式所示，能夠通過以通式(II)的溴化吡啶鎓作為初始原料，在1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯、乙醇鈉、氫氧化鈉等堿的存在下，使之與通式(III)的芳烷基鹵反應(yīng)進(jìn)行制備。 〔式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7與上述定義相同，R8表示氫原子、C1-C6烷基、苯甲基，X表示鹵素原子〕該反應(yīng)中，在溶劑中，0℃～50℃下，相對于化合物(II)1摩爾，R8為氫原子時(shí)，使2.0～2.2摩爾的化合物(III)和2～4摩爾的堿反應(yīng)2～50小時(shí)，或在R8為氫原子以外的場合，使1.0～1.2摩爾的化合物(III)與1～2摩爾的堿反應(yīng)2～50小時(shí)。
作為溶劑，可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇等。
另外，這樣得到的本發(fā)明的化合物可以采用常規(guī)方法，例如萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行分離精制。
本發(fā)明通式(I)的化合物的酸加成鹽可以按照該技術(shù)領(lǐng)域中公知的各種方法進(jìn)行制備。作為使用的適當(dāng)?shù)乃?，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸鹽例如乙酸、草酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?！沧饔谩称浯?，說明通式(I)表示的本發(fā)明化合物的藥理效果。另外，試驗(yàn)例1)、試驗(yàn)例2)中被測化合物序號與后述實(shí)施例的化合物序號相對應(yīng)。另外，作為比較化合物，使用下述抗癡呆作用物質(zhì)。
化合物A利諾吡啶〔3，3-二(4-吡啶基甲基)-1-苯基二氫吲哚-2-酮〕化合物B他克林〔9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶〕化合物C阿利噻卟〔(R，S)-1-苯甲基-4-(5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮-2-基)甲基哌啶〕試驗(yàn)例1)對東莨菪堿誘發(fā)的健忘的效果(口服給藥)使用Stradue Dawley系雄性大鼠(8周齡，260±2g)，按照被動(dòng)回避學(xué)習(xí)法進(jìn)行研究。被動(dòng)回避學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)裝置由明室和暗室構(gòu)成，兩者被具有出入口的壁隔開。底部是不銹鋼制的柵格，僅在暗室內(nèi)的柵格上設(shè)有通電用的電線。
實(shí)驗(yàn)的第1天和第2天，為了使之適應(yīng)被動(dòng)回避學(xué)習(xí)裝置，分別將1只大鼠置于明室內(nèi)，使之在裝置內(nèi)自由行動(dòng)3分鐘，進(jìn)行預(yù)備訓(xùn)練。實(shí)驗(yàn)第3天，將大鼠置于明室內(nèi)，大鼠完全進(jìn)入暗室內(nèi)之后，將門關(guān)閉，給底部柵格通電，給予電擊(100V，0.4mA，連續(xù)0.8秒)。用于誘發(fā)健忘的氫溴酸東莨菪堿(2mg/kg)在給予電擊的20分鐘前腹腔給藥。然后，在24小時(shí)后進(jìn)行電擊記憶保持試驗(yàn)。被動(dòng)回避行動(dòng)的保持通過放置在明室中的大鼠直到進(jìn)入暗室前的時(shí)間(反應(yīng)潛伏期)測定。測定時(shí)間超過300秒時(shí)，反應(yīng)潛伏期超過300秒。被測化合物懸濁在1％羧甲基纖維素水溶液中，在試驗(yàn)的60分鐘前口服給藥0.01mg/kg和1mg/kg。
使用下述公式，作為百分比抑制率(％)計(jì)算出該保護(hù)效果。 上述式中，T表示反應(yīng)潛伏期，另外SC表示給予氫溴酸東莨菪堿。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于下述表中。另外，對于被測化合物，僅記載了2種給藥量中顯示較高抑制率的數(shù)據(jù)。
表1對東莨菪堿誘發(fā)的大鼠健忘的效果被測化合物 給藥量(mg/kg，p.o.) 抑制率(％)化合物1 1 50.4*化合物2 1 53.0**化合物3 1 47.4*化合物4 1 58.5**化合物5 1 34.8*化合物6 0.01 58.8*化合物8 0.01 34.8**化合物9 1 66.4**化合物100.01 78.7**化合物111 48.0**化合物130.01 57.0**化合物141 56.7**化合物160.01 55.4**化合物170.01 33.1化合物181 58.7*化合物191 64.3**化合物200.01 30.2*化合物210.01 58.0**化合物220.01 37.4**化合物230.01 53.6*化合物240.01 56.8**化合物260.01 53.5**化合物270.01 60.7*化合物280.01 62.7*化合物291 114.6**化合物300.01 79.5*化合物311 60.4*化合物320.01 77.4*化合物340.01 59.6*化合物350.01 30.3化合物360.01 30.0**化合物370.01 56.0**化合物381 58.5**化合物390.01 43.7*化合物401 40.7**化合物410.01 30.0*化合物A 0.01 8.81 20.9化合物B 0.01 24.11 54.9**化合物C 0.01 12.51 24.7**P＜0.01，*P＜0.05(根據(jù)與東莨菪堿對照組進(jìn)行比較的Mann-Whitney U試驗(yàn))上述試驗(yàn)例1)的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物與公知的比較化合物相比顯示優(yōu)良的抗健忘作用。試驗(yàn)例2)小鼠口服途徑的單次給藥毒性試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)中使用ICR系統(tǒng)雄性小鼠(6周齡，27.9±0.4g)。使之自由攝取飼料和水。其中，在被測化合物給藥前17小時(shí)和給藥后4小時(shí)斷食。被測化合物用1％羥丙基纖維素(HPC)懸濁，口服給藥。被測化合物給藥后6小時(shí)內(nèi)多次觀察癥狀，以后1日1次，觀察14天。
作為被測化合物使用化合物8和化合物10，按照2000mg/kg口服給藥均未觀察到死亡例。
本發(fā)明的化合物(I)由于按照對中樞神經(jīng)的作用和對末梢神經(jīng)的作用非常良好地分離并顯示大鼠的抗健忘作用的用量(0.01～10mg/kg)，未觀察到痙攣?zhàn)饔?、流涎作用、腹瀉等末梢作用，而且通過口服給藥發(fā)揮顯著效果，因此作為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的腦功能改善劑是有用的。
作為本發(fā)明化合物有用的對象疾病名，例如老年性癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和其它中樞神經(jīng)疾病，可以用于這些疾病的預(yù)防或治療。
其次，說明本發(fā)明化合物適用于哺乳動(dòng)物，特別是人時(shí)的給藥方法、劑型、給藥量。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥或非口服給藥，作為口服給藥的劑型，可以使用片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微膠囊劑、糖漿劑等，作為非口服給藥的劑型，可以使用注射劑(包括使用時(shí)溶解后使用的注射用冷凍干燥劑)、栓劑等。這些劑型的配制可以使用藥學(xué)上允許的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和分散劑，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、蒸餾水或生理鹽水進(jìn)行。
給藥量根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等有所不同，作為對成人的一日量，可以將0.1～50mg分1～3次給藥。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，給出本發(fā)明的實(shí)施例，更具體地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的氮雜吲哚嗪酮衍生物或其可藥用鹽， 式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基，R2表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、乙酰氨基、苯甲氨基、三氟甲基或-O-(CH2)n-R5，其中R5表示乙烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基，n表示0或1，R3、R4表示C1-C6烷基或-CH(R7)-R6，其中R6表示乙烯基、乙炔基、苯基(也可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、1～2個(gè)鹵素原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基、苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，R7表示氫原子、C1-C6烷基或者R3與R4結(jié)合形成二氫化茚或二氫非那烯。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，R3、R4均為丙基、丁基、苯甲基(也可以被1～2個(gè)氟原子或氰基取代)、呋喃基甲基或噻吩基甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，R1、R2均為氫原子，R3、R4均為丙基或丁基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，R1、R2均為氫原子，R3、R4均為苯甲基(也可以被1～2個(gè)氟原子或氰基取代)。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，R1、R2均為氫原子，R3、R4均為苯甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，R1、R2均為氫原子，R3、R4均為呋喃基甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，R1、R2均為氫原子，R3、R4均為噻吩基甲基。
8.一種腦功能改善劑，以權(quán)利要求1～7所述的至少1種化合物作為有效成分。
全文摘要
通式(I)表示的氮雜吲哚嗪酮衍生物或其可藥用鹽。式中,R
文檔編號C07D471/04GK1377351SQ00813739
公開日2002年10月30日 申請日期2000年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者川島誠一郎, 松野俊行, 福田直樹, 齊藤賢一, 山口芳正, 東正也 申請人:全藥工業(yè)株式會(huì)社