含有吲哚滿酮衍生物混懸液的藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了含有吲哚滿酮衍生物混懸液的藥物制劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及含有3?Z?[1?(4?(N?((4?甲基?哌嗪?1?基)?甲基羰基)?N?甲基?氨基)?苯氨基)?1?苯基?亞甲基]?6?甲氧羰基?2?吲哚滿酮?單乙磺酸鹽的混懸液，含有該混懸液的膠囊藥物劑型，制備該混懸液的方法及制備包含該混懸液的膠囊的方法。本發(fā)明制劑溶出效果好，且穩(wěn)定性好，用藥更安全。
【專利說(shuō)明】
含有吲哚滿酮衍生物混懸液的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及含有活性物質(zhì)3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸 鹽的混懸液制劑，含有該混懸液制劑的膠囊藥物劑型，制備該混懸液制劑的方法，制備包含 該混懸液制劑的膠囊的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯氨 基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因 子受體（VEGFR)、血小板介導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體（PDGFR)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR)，是 一種多激酶抑制劑。作為一種激酶抑制劑，它可以持續(xù)阻斷上述受體，具有良好的抗腫瘤作 用，并能有效延緩肺纖維化進(jìn)程。
[0003] 混懸液是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的多相體系，影響混懸液性質(zhì)的因素很多，在體系開(kāi) 發(fā)的過(guò)程中需要重點(diǎn)考慮。混懸液的粘稠度、增稠劑的種類以及制備工藝會(huì)顯著影響混懸 液混懸均勻性以及其中藥物的溶出速度?；鞈乙旱膽腋》€(wěn)定性對(duì)藥物的生產(chǎn)工藝及最終質(zhì) 量具有重要影響，藥物的溶出速度直接影響藥物在體內(nèi)的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是對(duì)于上述藥物提供口服藥物劑型，其在治療所需的用量范圍內(nèi)具 有充分的物理化學(xué)穩(wěn)定性，并滿足生物利用度的要求。
[0005] 本發(fā)明提供的口服藥物劑型，為軟膠囊制劑。膠囊內(nèi)容物為包含活性物質(zhì) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的混懸液。活性物質(zhì)總量以重量計(jì) 約為混懸液總重量的20 %~50 %，更優(yōu)選25 %~30 %。
[0006] 本發(fā)明所述的混懸液中包含載體、增稠劑和潤(rùn)濕劑。
[0007] 優(yōu)選的，所述的載體選自辛酸-癸酸甘油三酯、中鏈甘油三酯、精制玉米油、精制 大豆油、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、油酸、聚氧乙烯蓖麻 油中的一種或幾種。更優(yōu)選中鏈甘油三酯。所述載體總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的 10%~45%，更優(yōu)選15%~30%，最優(yōu)選15% -20%。
[0008] 優(yōu)選的，所述的增稠劑選自單油酸甘油酯、羊毛脂、二氧化硅、蟲(chóng)蠟、蜂蠟、可可脂 中的一種或幾種；更優(yōu)選可可脂。所述增稠劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的5%~ 30%。更優(yōu)選5%~20%，最優(yōu)選12%-13%。當(dāng)可可脂重量為混懸液總重量的12%-13% 時(shí)，本發(fā)明制劑的溶出速度及溶出度顯著提高。
[0009] 優(yōu)選的，所述的潤(rùn)濕劑選自選自聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、磷脂中的一種或 幾種。更優(yōu)選磷脂。所述潤(rùn)濕劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的0.1%~5%，更優(yōu)選 0· 1%~1%〇
[0010] 本發(fā)明的另一目的還在于提供制備混懸液的方法。包括將活性物質(zhì)與輔料混合后 研磨均勻。為了防止混懸液冷卻后結(jié)塊，在制備過(guò)程中應(yīng)先將增稠劑與部分載體按一定比 例預(yù)混均勻。預(yù)混的增稠劑與載體的比例為1:1~2:1，優(yōu)選3:2。
[0011] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種包含膠囊殼與內(nèi)容物的藥物制劑，膠囊內(nèi)容物 為上述混懸液。所述的膠囊制劑為軟膠囊。
[0012] 本發(fā)明的另一目的還在于提供所述膠囊制劑在治療過(guò)度增殖性疾病如癌癥、免疫 性疾病或纖維變性疾病中的用途。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)膠囊制劑具有良好的活性成分含量均勻度和溶出速度，膠囊的內(nèi)容物，BP 含有活性成分的混懸液，需要有合適的粘稠度。過(guò)量的粘稠度會(huì)導(dǎo)致活性成分溶出度變慢， 影響藥物在體內(nèi)的生物利用度；過(guò)小的粘稠度會(huì)使活性成分在混懸液中懸浮不穩(wěn)定，導(dǎo)致 在灌裝過(guò)程中膠囊中活性成分含量不均勻。
[0014] 增稠劑的種類、熔點(diǎn)和用量對(duì)混懸液的粘稠度具有重要影響?？煽芍亲钥煽啥?中提取的天然食用油脂，熔點(diǎn)約為34~38°C，在常溫下為固態(tài)，在人的體溫環(huán)境下，可迅速 熔化為液態(tài)。通?？煽芍鳛橥庥弥苿┹o料，用作乳膏劑和栓劑的基質(zhì)。經(jīng)過(guò)大量的處方 篩選與工藝研究，并經(jīng)過(guò)大量懸浮穩(wěn)定性和溶出度檢測(cè)試驗(yàn)驗(yàn)證后，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，混 懸液中增稠劑選用可可脂，對(duì)本發(fā)明制劑的懸浮液的懸浮穩(wěn)定性和溶出度能帶來(lái)非常顯著 的改善。本發(fā)明制劑按照中國(guó)藥典溶出度測(cè)定第二法，37±0. 5°C的模擬胃液（pHl. 2)，以 lOOrpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行，其具有不低于85%的活性物質(zhì)在體外于10分鐘溶出；進(jìn)一步的，優(yōu)選， 具有不低于90%的活性物質(zhì)在體外于15分鐘溶出；最優(yōu)選具有不低于98%的活性物質(zhì)在 體外于30分鐘溶出。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1 :實(shí)施例1膠囊的溶出曲線；
[0016] 圖2 :實(shí)施例1混懸液的懸浮穩(wěn)定性曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體闡述，但本發(fā) 明的保護(hù)范圍并非限定于具體實(shí)施例。
[0018] 實(shí)施例1 :
[0019] 含有50mg活性成分的軟膠囊內(nèi)容物組成及用量（1000粒），見(jiàn)下表：
[0020] 表 1
[0021]

[0022] 實(shí)施例2 :
[0023] 含有100mg活性成分的軟膠囊內(nèi)容物組成及用量（1000粒），見(jiàn)下表：
[0024] 表 2
[0027] 實(shí)施例3 :膠囊劑制備方法
[0028] a、按處方量稱取各成分，先將增稠劑與部分載體預(yù)混合均勻，然后依次加入到設(shè) 備中混合、均化、脫氣、過(guò)篩，即得到混懸液。
[0029] b、將明膠、甘油、水在高溫下混合溶解，并加入相應(yīng)色淀，混合均勻，即得到相應(yīng)顏 色的膠皮液。
[0030] c、調(diào)整軟膠囊機(jī)，在相應(yīng)部位分別加入帶顏色的膠皮液和混懸液，加工成軟膠囊。
[0031] d、將制得的膠囊旋轉(zhuǎn)整形后，在15~26°C溫度下干燥。
[0032] e、目視檢查，挑出滲漏、變形等不合格的膠囊。
[0033] f、剩余合格膠囊使用包裝機(jī)包裝成成品。
[0034] 實(shí)施例4 :藥物溶出度
[0035] 將以上實(shí)施例1中獲得的制劑在模擬胃液（pHl. 2)條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
[0036] 在具體試驗(yàn)方法中，將已加熱至37 ±0. 5°C的900ml模擬胃液置于燒杯中，按照中 國(guó)藥典溶出度測(cè)定第二法，以l〇〇rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行。從每個(gè)實(shí)施例中取6個(gè)樣品，且每個(gè)燒 杯中放1個(gè)樣品。測(cè)定結(jié)果如表3和附圖1所示。
[0037] 表3軟膠囊累積溶出度
[0038]
[0039] 實(shí)施例5 :藥物懸浮穩(wěn)定性
[0040] 將實(shí)施例一中獲得混懸液置于37±0. 5°C水浴中，分別在不同時(shí)間在混懸液上層 取樣檢測(cè)含量。同時(shí)放置不加可可脂的混懸液作為對(duì)照。測(cè)定結(jié)果如表4及附圖2所示。
[0041] 表4混懸液懸浮穩(wěn)定性
[0042]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯氨 基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽為活性物質(zhì)的藥物制劑， 其特征在于，所述制劑為混懸液。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑中包含載體、增稠劑和潤(rùn)濕 劑。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑中活性物質(zhì)以重量計(jì)約為混 懸液總重量的20%~50%;所述載體以重量計(jì)約為混懸液總重量的10%~45%;所述增稠 劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的5%~30% ;所述潤(rùn)濕劑總量以重量計(jì)約為混懸液總 重量的〇. 1%~5% ;更優(yōu)選的，所述活性物質(zhì)以重量計(jì)約為混懸液總重量的25%~30%， 所述載體以重量計(jì)約為混懸液總重量的15%~30%;所述增稠劑總量以重量計(jì)約為混懸液 總重量的5%~20% ;所述潤(rùn)濕劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的0. 1%~1% ;最優(yōu)選 所述活性物質(zhì)以重量計(jì)約為混懸液總重量的25 %~30 %，所述載體以重量計(jì)約為混懸液 總重量的15%~20%;所述增稠劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的12%~13%;所述潤(rùn) 濕劑總量以重量計(jì)約為混懸液總重量的0. 1%~1%。4. 如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述載體選自辛酸-癸酸甘油三酯、中 鏈甘油三酯、精制玉米油、精制大豆油、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸 甘油三酯、油酸、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇二辛酸/癸酸酯中的一種或幾種，優(yōu)選的，所述載 體為中鏈甘油三酯。5. 如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述增稠劑選自單油酸甘油酯、羊毛 月旨、二氧化硅、蟲(chóng)蠟、蜂蠟、可可脂中的一種或多種，優(yōu)選的，所述增稠劑為可可脂。6. 如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑選自聚山梨酯、聚氧乙烯氫 化蓖麻油或磷脂中的一種或多種，優(yōu)選的，所述潤(rùn)濕劑為磷脂。7. 制備如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的藥物制劑的方法，包括將活性物質(zhì)與輔料混 合后研磨均勻，優(yōu)選的，在制備過(guò)程中首先將增稠劑與部分載體預(yù)混均勻。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，預(yù)混的增稠劑與載體的比例為1:1~2:1。9. 包含膠囊殼與內(nèi)容物的膠囊制劑，其特征在于膠囊內(nèi)容物為如權(quán)利要求1~8中任 一項(xiàng)所述的混懸液，優(yōu)選的，所述膠囊為軟膠囊。10. 如權(quán)利要求9所述的膠囊制劑，其特征在于膠囊殼中含有甘油作為增塑劑。11. 如權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的混懸液或權(quán)利要求9~10中任一項(xiàng)所述的膠囊 制劑用于制備治療腫瘤性疾病、免疫性疾病或纖維變性疾病藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK106031716SQ201510112907
【公開(kāi)日】2016年10月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月13日
【發(fā)明人】陳晶, 樊繼濤, 郭彥亮, 杜祖銀
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司