Schiglautone A衍生物的組合物用于制備抗鼻炎藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物及其在制備抗鼻炎藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有抗鼻炎作用，具有開發(fā)抗鼻炎藥物的價值。
【專利說明】
Sch i g I autone A衍生物的組合物用于制備抗鼻炎藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應(yīng)有關(guān)，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對鼻炎的慢性化和反復(fù)發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個201 1年發(fā)表（Fan-Yu Meng et al .， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進行 了評價，其具有抗鼻炎活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為45%和55%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物l〇mg/kg 口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反 應(yīng)及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體 實施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1化合物Schiglautone A的制備
[0012] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0013]
[0014] 實施例2 Schiglautone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(502mg，l .OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烷(7.52(^，40.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝氏 度攪拌Sh13Sh之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后 對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1. 〇，v/V)，收 集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71 % )。
[0016] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J = 11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H) ,2.96(s,lH) ,2.20(s,lH) ,2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),I.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0017] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s), 33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34HsiBr2O6:715.2032；found 715.2027.
[0019]
[0020] 實施例3 Schiglautone A的0-(lH-四氮唑基）乙基衍生物（III)的合成
[0021 ] 將化合物II(358mg，0.5mmoI)溶于15mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化鉀（84mg，0 · 5mmo 1)和IH-四氮唑（140 Img，20mmo 1)，混合物加熱回流5h。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。因 為互變異構(gòu)作用，在反應(yīng)條件下會生成IH-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產(chǎn)物。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1，v/v)，收集淡黃色集中洗脫帶，再將 淡黃色洗脫帶濃縮，用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:0.5，v/v)，依次收集 兩個淡黃色的洗脫帶，濃縮前1個洗脫帶即得到化合物III的淡黃色固體(79.8mg，23%)。
[0022] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.29(s,lH),9.99(s,lH),9.93(s,lH),6.25(s,lH), 5.76(s,lH),5.40(s,lH) ,4.57(s, 1H) ,4.38(s , 1H) ,4.32(s, 1H) ,4.21 (s , 1H), 3.96(d J = 11.9Hz,4H),3.33(s,lH),2.55(s,lH),2.51(s,2H),2.39(s,lH),1.98(s,3H),1.82-1.76 (m,3H),1.73(s,lH),1.65(d,J=6.5Hz,2H),1.60(s,lH),1.53(s,lH),1.47-1.37(m,4H), 1.30(s,lH) ,1.19(s,lH),1.10(t ,J=12.5Hz,3H) ,1.08(t ,J=12.5Hz,9H) ,1.03(s,3H), 0.86(s,3H).
[0023] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.72(s),209.42(s),170.36(s),161.38(s),145.37 (s) ,143.80(s),132.29(s),128.04(s),86.25(s),82.68(s),66.14(s),65.60(s), 57.33 (s),52.91(s),52.08(s),46.81(s),45.95(s),40.84(s),38.76(s),38.50(s),35.21(s), 33.74(s),30.01(s),29.16(s),26.91(s),25.66(s),24.23(s),22.51(s),21.22(s),20.74 (s),20.20(s),18.85(s),18.29(s),15.27(s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C36H55N8〇6:695.4245;found:695.4248〇
[0025]
[0026] 實施例4 Schiglautone A的0_(苯并咪唑基）乙基衍生物的合成
[0027] 將化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于15mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmol)，鵬化鉀(84mg，0 · 5mmol)和苯并咪唑（1180mg，IOmmol)，混合物加熱回流6h。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脫帶，濃縮 即得到化合物IV的棕色固體（169.9mg，43 % )。
[0028] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.32(s,lH) ,8.38(s,2H) ,7.66(d,J = 25.0Hz,4H), 7.39(s,2H),7.32(s,2H) ,6.25(s, 1H), 5.64(d J= 18.7Hz , 2H) ,4.34(s , 1H) ,4.28(s,lH), 4.18(d ,J=13.7Hz,2H) ,4.04(s, 2H), 3.99(s , 2H), 3.13(s, 1H), 2.65(s , 2H), 2.26(s, 1H), 2.17(s,lH) ,2.06(s,lH),1.98(s,3H) ,1.87(d,J=16.4Hz,2H) ,1.66(dd,J = 8.0,6.6Hz, 4H)，1.62(s，lH)，1.49(s，lH)，1.41(dd，J=19.6，10.4Hz，2H)，1.37(d，2H)，1.20-l.ll(m， 4H) ,1.07(d,J = 20.0Hz,6H),103(d,J = 20.0Hz,3H),1.01(d,J = 20.0Hz,3H) ,0.95(d J = 20.0Hz,3H).
[0029] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.30(s),208.98(s),169.90(s),160.96(s),146.28 (s),143.34(s),139.64(s),133.48(s),131.85(s),127.61(s),123.92(s),123.35(s), 118.55(s),110.85(s),85.79(s),82.26(s),67.74(s),67.20(s),57.00(s),52.56(s), 51.73(s),45.63(s),44.94(s),40.49(s),38.42(s),38.17(s),34.86(s),33.40(s),29.68 (s),28.81(s),26.57(s),25.33(s),23.88(s),22.17(s),20.89(s),20.39(s),19.86(s), 18.52(s),17.87(s),14.93(s).
[0030] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for C48H63N4〇6:791.4748;found:791.4744。
[0031]
[0032] 實施例5本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0033] 雄性SD大鼠，體重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氫氧化鋁凝膠IOmg，其后隔 日注射1次，共7次。從第14天始，每日在大鼠兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入lmg/ml卵白蛋白生理鹽水溶液 IOul，共7次。末次滴注后立刻觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)，試驗藥物于卵白蛋 白末次滴注前1小時口服給予。
[0034] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的45mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的55mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0035] 由表1可見，組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的噴嚏和搔 抓鼻部反應(yīng)?；衔颕II和化合物IV無此作用。
[0036] 表1本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0038] *ρ〈0·05,與對照組比較
[0039] 實施例6本發(fā)明組合物對組胺引起的大鼠鼻炎的影響
[0040] 雄性SD大鼠，體重180~220g，口服給予試驗藥物后1小時，兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入IM組胺 生理鹽水溶液IOul，觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)。
[0041] 由表2可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯減少組胺所致鼻炎大鼠的噴嚏次數(shù)，對 搔抓鼻部反應(yīng)呈抑制趨勢?；衔颕II和化合物IV無此作用。
[0042] 表2本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻炎的影響
[0044] p〈0.05,與對照組比較
[0045] 實施例7本發(fā)明組合物對卵白蛋白、組胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響
[0046] 雄性SD大鼠，體重180~220g，分別以主動致敏大鼠和正常大鼠觀察卵白蛋白及組 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同過敏性鼻炎試驗，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg，麻醉后自氣管向鼻腔插管，固定后將此插管與恒流栗相 連(0.25ml/min0,以37°C生理鹽水沖洗鼻腔10分鐘，其后大鼠尾靜脈注射l%Evans藍生理 鹽水溶液5ml/kg，3分鐘后收集灌流液10分鐘。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分別含卵 白蛋白lmg/ml和組胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液經(jīng)1200 Xg離心10分鐘，620nm處比色測 定上清液中的Evans藍濃度，受試藥物與抗原或組胺灌流前1小時口服給藥。
[0047]由表3可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性。化合物III和化合物IV無此作用。
[0048]表3本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響 [
[UU5U」 林ρ<0·01，與對照組比較
[0051]由表4可見，本發(fā)明組合物10mg/kg明顯降低組胺所致大鼠的鼻腔血管通透性?；?合物III和化合物IV無此作用。
[0052]表4本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影響

[0055] **ρ〈0·01，與對照組比較
[0056] 結(jié)論:組合物口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應(yīng) 及鼻腔血管通透性升高具有顯著抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物?；衔颕II 和化合物IV對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應(yīng)及鼻腔血管通透性升 高沒有顯著抑制作用，因此，不可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0057] 實施例8本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0058]取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機制成100片。
[0059] 實施例9本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為45%和55%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分數(shù)分別為45%和55%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述鼻炎為抗原所 致的鼻炎。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述抗原為卵白蛋 白。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可W抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴曖反應(yīng)。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可W抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述鼻炎為組胺所 致的鼻炎。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可W抑 制組胺所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴曖反應(yīng)。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可w 抑制組胺所致鼻腔血管通透性的升高。
【文檔編號】C07D235/06GK106074526SQ201610416173
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月13日 公開號201610416173.0, CN 106074526 A, CN 106074526A, CN 201610416173, CN-A-106074526, CN106074526 A, CN106074526A, CN201610416173, CN201610416173.0
【發(fā)明人】陸賢
【申請人】南京廣康協(xié)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司