本發(fā)明涉及苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物合成方法的改進(jìn)。

背景技術(shù)：

苯并噻唑類化合物是雜環(huán)化合物中重要的組成部分，其藥物具有廣泛的抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤、消炎、抗驚厥和鎮(zhèn)痛等多種活性，因而在生物化工、醫(yī)藥、材料等諸多方面具有廣泛的應(yīng)用。對(duì)苯并噻唑類衍生物的修飾主要是在苯環(huán)上引入不同的取代基或在2位上引入不同的活性基團(tuán)，其中2-位取代基對(duì)其活性影響最大，2-取代衍生物的合成是該類化合物合成研究中最受關(guān)注的部分。

苯并噻唑-2-甲醛具有反應(yīng)活性很高的甲?；苓M(jìn)行多種化學(xué)變換反應(yīng)，因而成為合成眾多具有潛在生理或藥理活性或具有多種材料功能屬性的苯并噻唑類衍生物的重要中間體。雖然苯并噻唑-2-甲醛有著廣泛的用途，但是迄今為止，其高效、節(jié)能的合成方法仍然有限。

文獻(xiàn)(Zheng G,Liu H,Wang M.Copper-Catalyzed Aerobic Oxidation of Azinylmethanes for Access to Trifluoromethylazinylols.Chinese Journal of Chemistry,2016,34(5):519-523.)報(bào)道了通過2-甲基苯并噻唑在以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以氯化銅為催化劑且通入氧氣的130℃高溫密閉環(huán)境下反應(yīng)36小時(shí)來制備苯并噻唑-2-甲醛。該方法需要高溫高壓的環(huán)境操作不便利，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，產(chǎn)率較低。文獻(xiàn)(Nagasawa Y,Tachikawa Y,Yamaguchi E,et al.Catalytic Aerobic Photo-oxidation of a Methyl Group on a Heterocycle to Produce an Aldehyde via,Homolytic C I Bond Cleavage caused by Irradiation with Visible Light.Advanced Synthesis&Catalysis,2016,358(2):178-182.)報(bào)道了通過2-甲基苯并噻唑與碘和三氟乙酸在以乙酸乙酯為溶劑，70℃下攪拌8小時(shí)，再在熒光照射下通入氧氣反應(yīng)20小時(shí)來制備苯并噻唑-2甲醛。該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)條件較復(fù)雜，產(chǎn)率不高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。專利CN102977050A(公開日為2013年03月20日)公開了一種苯并噻唑-2-甲醛的合成方法，以苯并噻唑和甲醇為原料，在氧化劑的作用下反應(yīng)制得2-苯并噻唑二甲縮醛，然后在酸催化劑的作用下反應(yīng)制得苯并噻唑-2-甲醛。該方法第一步制得2-苯并噻唑二甲縮醛反應(yīng)的收率為30-64％，收率偏低，進(jìn)而制約了最終產(chǎn)物苯并噻唑-2-甲醛的總收率。文獻(xiàn)(Wang R,Chen C,Zhang X,et al.Structure-Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of 1,5-Diheteroarylpenta-1,4-dien-3-ones:A Class of Promising Curcumin-Based Anticancer Agents.Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(11):4713-4726.)報(bào)道了通過2-羥甲基苯并噻唑與鄰苯二甲酸二甲酯先進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后再用硫代硫酸鈉溶液將其還原成苯并噻唑-2-甲醛。此方法合成出產(chǎn)物不純，后處理較困難，產(chǎn)率不高。文獻(xiàn)(Campaigne E,Thompson R L,Werth J E V.Some Heterocyclic Aldehyde Thiosemicarbazones Possing Anti-viral Activity.Journal of Medicinal&Pharmaceutical Chemistry,1959,1(6):577-599.)報(bào)道了通過以二氧化硒為氧化劑氧化2-羥甲基苯并噻唑來制備苯并噻唑-2-甲醛，這種方法需要使用有毒的氧化劑并且容易引起副反應(yīng)，因此實(shí)際操作的產(chǎn)率很難提高，同樣不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

鑒于以上問題，本發(fā)明設(shè)計(jì)的苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的合成路線對(duì)于今后的工藝生產(chǎn)具有重要的突破和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了一種方法簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)品品質(zhì)提高明顯，收率大幅度提升，反應(yīng)副產(chǎn)物明顯降低的新型苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的高效合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

將2-羥甲基苯并噻唑或取代2-羥甲基苯并噻唑溶于一定量的溶劑中，加入適量的二氧化錳，加熱反應(yīng)一段時(shí)間。抽濾，濃縮，重結(jié)晶，得到苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物。

本發(fā)明的反應(yīng)式如下所示：

其中，式中取代基R₁、R₂、R₃、R₄可以分別為氫，甲基，乙基，烯丙基，鹵素，羧基，硝基，芐基，磺?；交酋；瑢?duì)甲苯磺?；?，一氟代甲基，二氟代甲基，三氟代甲基，一氯代甲基，二氯代甲基，三氯代甲基，一溴代甲基，二溴代甲基，三溴代甲基，氰基，甲氧基，甲酰氧基，乙氧基，乙酰氧基，乙?；?，乙酰氨基，甲氧羰基，乙氧羰基。

本發(fā)明使用的原料二氧化錳為商品化試劑，原料2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑可根據(jù)文獻(xiàn)公開的方法制備，例如文獻(xiàn)[Elshihawy,Hosam；Hammad,et al.Molecular modeling studies and synthesis of fused heterocyclic compounds with potential inhibitory activities of menthionine synthase catalysed reaction.2013,9(2)41-57.或者Tao He,Lin Yu,Lei Zhang,Lei Wang,Min Wang.Direct C2-Alkylation of Azoles with Alcohols and Ethers through Dehydrogenative Cross-Coupling under Metal-Free Conditions.Organic Letter,2011,13(19), 5016–5019.]

本發(fā)明所述2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑與二氧化錳的摩爾比為3：1到1：20。

本發(fā)明所述的溶劑為下列一種或者任意兩種一定比例的混合物：水，二氯甲烷，乙腈，乙醚，硝基甲烷，四氫呋喃，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，丙酮，甲苯，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)，二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，使用混合溶劑的體積比為1：1到1：50。

本發(fā)明所述的苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物合成方法，反應(yīng)時(shí)間為5～20小時(shí)。

本發(fā)明所述的2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑與溶劑的質(zhì)量比為1：1到1：200。

本發(fā)明所述的重結(jié)晶溶劑為下列一種或者任意兩種一定比例的混合物：水，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，丙酮，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，1,2-二氯乙烷，使用混合溶劑的體積比為1：1到1：100。

與現(xiàn)有的技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下突破：本發(fā)明使用傳統(tǒng)的氧化劑二氧化錳氧化2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑，來源廉價(jià)易得，操作步驟簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，使得產(chǎn)物苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的收率達(dá)到90％以上，適用于工業(yè)上大規(guī)模的生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：

實(shí)施例1：

將2-羥甲基苯并噻唑(1.16g,7.0mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入二氧化錳(4.87g,56mmol)，45℃回流反應(yīng)12h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，乙醇重結(jié)晶，得到固體苯并噻唑-2-甲醛1.09g。

實(shí)施例2：

將2-羥甲基-5-硝基苯并噻唑(1.47g,7.0mmol)溶于35mL丙酮中，加入二氧化錳(4.26g,49mmol)，60℃回流反應(yīng)10h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，二氯甲烷重結(jié)晶，得到固體5-硝基苯并噻唑-2-甲醛1.40g。

實(shí)施例3：

將2-羥甲基-5-甲氧基苯并噻唑(1.37g,7.0mmol)溶于47mL四氫呋喃中，加入二氧化錳(3.65g,42mmol)，70℃回流反應(yīng)11h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，乙醚重結(jié)晶，得到固體5-甲氧基苯并噻唑-2-甲醛1.30g。

實(shí)施例4：

將2-羥甲基-5-氯苯并噻唑(1.39g,7.0mmol)溶于50mL乙醚中，加入二氧化錳(3.05g,35mmol)，35℃回流反應(yīng)13h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到固體5-氯苯并噻唑-2-甲醛1.29g。

實(shí)施例5：

將2-羥甲基-5-甲基苯并噻唑(1.25g,7.0mmol)溶于38mL氯仿中，加入二氧化錳(2.44g,28mmol)，65℃回流反應(yīng)14h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，丙酮重結(jié)晶，得到固體5-甲基苯并噻唑-2-甲醛1.14g。

實(shí)施例6：

將5-氟-2-羥甲基苯并噻唑(1.28g,7.0mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL丙酮的混合溶液中，加入二氧化錳(1.83g,21mmol)，60℃回流反應(yīng)15h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，四氫呋喃重結(jié)晶，得到固體5-氟苯并噻唑-2-甲醛1.19g。

以上僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的技術(shù)特征并不局限于此。任何以本發(fā)明為基礎(chǔ)，為解決基本相同技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)基本相同的技術(shù)效果，所做出地簡(jiǎn)單變化、等同替換或者修飾等，皆涵蓋于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。