落新婦苷衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及落新婦苷衍生物及其制備方法，屬于精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域。以落新婦苷為原料，通過控制芐溴與落新婦苷的摩爾比分別制得C?5位羥基裸露的單羥基中間體AB?S以及C?5位和C?3’位羥基均裸露的雙羥基中間體AB?D。將中間體AB?S和AB?D分別與鹵代糖反應(yīng)，經(jīng)脫保護(hù)基分別制得落新婦苷糖苷衍生物AB?S?X和AB?D?X。本發(fā)明提供的落新婦苷衍生物及其制備方法，通過對落新婦苷的酚羥基和鼠李糖羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，在二氫黃酮母核的C?5位引入單糖或雙糖，以及在C?5位和C?3’位同時(shí)引入單糖或雙糖，以提高落新婦苷的生物利用度。
【專利說明】
落新婦苷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及落新婦苷衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 落新婦苷(AB)是二氫黃酮類化合物，具有多酚和鼠李糖兩類羥基結(jié)構(gòu)，是土茯苓、 水紅花子等中藥的有效成分。研究表明落新婦苷具有多種生物學(xué)活性，包括抑制輔酶A還原 酶、抑制醛糖還原酶、抗水腫以及選擇性免疫抑制作用等。落新婦苷易溶于甲醇、乙醇等有 機(jī)溶劑，在水中極微溶解，25 °C水溶解度為250ug/mL;落新婦苷在大鼠體內(nèi)生物利用度僅為 0.066%，屬于口服吸收較差的化合物。目前以藥劑學(xué)方法改善落新婦苷生物利用度，其效 果仍然十分有限。落新婦苷結(jié)構(gòu)中的羥基和羰基形成分子內(nèi)氫鍵是導(dǎo)致其水溶性差的原因 之一，通過半合成化學(xué)修飾能夠改善落新婦苷的生物利用度，可以實(shí)現(xiàn)對其有效開發(fā)和利 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對上述問題，本發(fā)明的目的旨在提供一種落新婦苷衍生物及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0005] 落新婦苷衍生物，所述的衍生物為AB-S-X和AB-D-X，其中AB-S-X的通用化學(xué)式為：
[0006]
[0007] AB-D-X的通用化學(xué)式為：
[0008]
[0009] 其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纖維二糖或D- 麥芽糖。
[0010] AB-S-X的制備過程為：
[0011]
[0012] C-5位化學(xué)反應(yīng)活性最低，在無水碳酸鉀、DMF體系中使用芐溴對落新婦苷AB進(jìn)行 部分芐基化保護(hù)，芐溴與AB摩爾比控制在8:1~10:1范圍內(nèi)，裸露C-5位羥基，獲得關(guān)鍵中間 體AB-S;裸露的C-5位羥基通過與鹵代糖反應(yīng)，最后脫去羥基保護(hù)基獲得目標(biāo)化合物AB-S-X。上述所指的單糖或雙糖包括:D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纖 維二糖或D-麥芽糖。
[0013] 其中，AB-S的化學(xué)式為：
[0014]
[0015] 其中Bn結(jié)構(gòu)為苯甲基。
[0016] AB-D-X的制備過程為：
[0017]
[0018] 利用C-5位和C-3'位羥基反應(yīng)活性較低，控制芐溴與原料反應(yīng)的摩爾比6:1~8:1， 對化合物AB進(jìn)行部分芐基化保護(hù)，裸露C-5位和C-3 '位羥基，獲得關(guān)鍵中間體AB-D;再與相 應(yīng)的鹵代糖中間體進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)鈀碳催化氫化脫去芐基獲得目標(biāo)化合物AB-D-X。上述所指 的單糖或雙糖包括:D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纖維二糖或D- 麥芽糖。
[0019] 其中，AB-D的化學(xué)式為：
[0020]
[0021] 其中Bn結(jié)構(gòu)為苯甲基。
[0022]由于落新婦苷分子中二氫黃酮結(jié)構(gòu)中C-5位羥基與C-4羰基氧原子之間形成內(nèi)氫 鍵，落新婦苷分子中酚羥基的化學(xué)反應(yīng)活性順序?yàn)?C-7>C-4 ' >C-3 ' >C-5，落新婦苷化學(xué)結(jié) 構(gòu)為：
[0023]
[0024] 因此根據(jù)落新婦苷分子中酚羥基化學(xué)反應(yīng)活性差異，利用C-5位和C-3'位羥基化 學(xué)反應(yīng)活性較低的特點(diǎn)進(jìn)行對其化學(xué)修飾。
[0025] 本發(fā)明提供的落新婦苷衍生物及其制備方法，通過對落新婦苷的酚羥基和鼠李糖 羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，在二氫黃酮母核的C-5位引入單糖或雙糖，以及在C-5位和 C-3 '位同時(shí)引入單糖或雙糖，以提高落新婦苷的生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0027]實(shí)施例1:化合物AB-S的制備
[0028]向單口瓶中加入原料AB 1.0g，3mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入2.37mL卞溴， 2.7g無水K2C03,45°C攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入30mL水，乙酸乙酯萃?。?0mLX 3)，即每次20mL萃取3次;有機(jī)相用稀鹽酸洗滌（15mL X 3)，水洗(20mL X 3)，減壓濃縮至干， 得淡黃色固體〇.65g。
[0029]實(shí)施例2:化合物AB-D的制備
[0030]向單口瓶中加入原料AB 1.0g，4mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入1.85mL卞溴， 2.1g無水K2C03,25°C攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入30mL水，乙酸乙酯萃?。?0mLX 3)，有機(jī)相用稀鹽酸洗滌（15mL X 3)，水洗(20mL X 3)，減壓濃縮至干，得淡黃色固體0.53g。 [0031]實(shí)施例3:化合物AB-S-1 (葡萄糖衍生物)的制備
[0032]向反應(yīng)瓶中加入l.Og AB-S，0.31g溴代葡萄糖，10mL CH2C12溶解，加入無水K2⑶3 1.0g，50 °C回流反應(yīng)4h。反應(yīng)完全后將反應(yīng)液旋干，然后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，稀鹽酸洗滌（15mL X 3)，減壓濃縮至干，得淡黃色固體0.61 g。
[0033]實(shí)施例4:化合物AB-D-1 (乳糖衍生物)的制備
[0034] 向反應(yīng)瓶中加入l.Og AB-D，0.48g氯代乳糖，10mL CH2C12溶解，加入無水K2⑶3 1.0g，60 °C回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后將反應(yīng)液旋干，然后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，稀鹽酸洗滌（15mL X 3)，減壓濃縮至干，得淡黃色固體0.68g。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 落新婦巧衍生物，其特征在于:包括衍生物AB-S-X和AB-D-X，其中AB-S-X的通用化學(xué) 式為：其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纖維二糖或D-麥芽 糖。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的落新婦巧衍生物的制備方法，其特征在于，所述AB-S-X制備方 法為：W落新婦巧為原料，節(jié)漠與原料的摩爾比為8:1~10:1，并在45°C~55°C條件下進(jìn)行 反應(yīng)，制得C-5位徑基裸露的單徑基中間體AB-S;再與面代糖進(jìn)行取代反應(yīng)，最后脫去芐基 保護(hù)基獲得目標(biāo)化合物AB-S-X。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的落新婦巧衍生物的制備方法，其特征在于，所述AB-D-X制備方 法為：W落新婦巧為原料，節(jié)漠與原料的摩爾比為6:1~8:1，并在25°C~35°C條件下進(jìn)行反 應(yīng)，制得C-5位和C-3 '位徑基均裸露的雙徑基中間體AB-D;再與面代糖進(jìn)行取代反應(yīng)，最后 脫去芐基保護(hù)基獲得目標(biāo)化合物AB-D-X。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的落新婦巧衍生物的制備方法，其特征在于，所述的AB-S的化學(xué) 式為：其中化結(jié)構(gòu)為苯甲基。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的落新婦巧衍生物的制備方法，其特征在于，所述的AB-D的化學(xué) 式為：其中化結(jié)構(gòu)為苯甲基。
【文檔編號】C07H17/07GK106083956SQ201610459223
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月22日
【發(fā)明人】郭曉強(qiáng), 周闖, 宋芹, 姚倩, 邱露, 趙衛(wèi), 徐孝浪, 楊清
【申請人】成都大學(xué)