技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含美法侖和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物及其制備和使用方法，例如治療對(duì)美法侖治療上應(yīng)答的病癥和疾病。
背景技術(shù)：
：美法侖是二氯乙胺類(lèi)型的烷化劑，并且抗靜止和快速分裂的腫瘤細(xì)胞的活性很強(qiáng)。參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,032,584、3,032,585和4,997,651。可注射的美法侖組合物(注射用(forInjection)，GlaxoSmithKline)已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于患有多發(fā)性骨髓瘤的不適合口服治療的患者的姑息治療，并且口服美法侖組合物(片，GlaxoSmithKline)已被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的姑息治療以及用于不可切除的卵巢上皮癌的緩解。首先將包含鹽酸美法侖(相當(dāng)于50mg美法侖)和20mg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)的無(wú)菌、無(wú)熱原的凍干粉末用包含檸檬酸鈉(0.2g)、丙二醇(6mL)、乙醇(96％,0.52mL)和水的總體積為10mL的無(wú)菌稀釋劑稀釋?zhuān)箪o脈內(nèi)給予注射用(GlaxoSmithKline)。通常的靜脈內(nèi)劑量為16mg/m2，其作為單次灌注在15-20分鐘內(nèi)給予。以2周的間隔通過(guò)4個(gè)劑量靜脈內(nèi)給予美法侖，然后，從毒性充分恢復(fù)之后，以4周的間隔通過(guò)4個(gè)劑量靜脈內(nèi)給予美法侖。根據(jù)注射用(GlaxoSmithKline)的標(biāo)注，給予注射用之后，美法侖的血漿藥物濃度以雙指數(shù)方式迅速下降，具有分別為約10和75分鐘的分布期和終末消除期半衰期。平均體內(nèi)總清除率為7-9mL/min/kg(250-325mL/min/m2)。研究已報(bào)道關(guān)于每6周0.5mg/kg的重復(fù)劑量給藥，美法侖的清除率從第一療程之后的8.1mL/min/kg降低至第三療程之后的5.5mL/min/kg，但是第三療程之后不再明顯下降。給予10或20mg/m2劑量的美法侖之后骨髓瘤患者中的平均(±SD)峰美法侖血漿濃度分別為1.2±0.4和2.8±1.9μg/mL。靜脈內(nèi)給予50mg美法侖之后，美法侖的穩(wěn)態(tài)分布體積為0.5L/kg。美法侖結(jié)合至血漿蛋白的程度為60％-90％。血清白蛋白是主要的結(jié)合蛋白，而α1-酸性糖蛋白看來(lái)占血漿蛋白結(jié)合的約20％。約30％的藥物(共價(jià))不可逆地結(jié)合至血漿蛋白。據(jù)發(fā)現(xiàn)與免疫球蛋白的相互作用可以忽略。主要通過(guò)化學(xué)水解為一羥基美法侖和二羥基美法侖來(lái)將美法侖從血漿消除。除了這些水解產(chǎn)物，在人中尚未觀察到其他美法侖代謝物。比較靜脈內(nèi)與口服美法侖的對(duì)照試驗(yàn)表明靜脈內(nèi)給予的美法侖有更大的骨髓抑制。而且，包括過(guò)敏反應(yīng)在內(nèi)的超敏反應(yīng)在約2％的接受靜脈內(nèi)的美法侖的患者中發(fā)生。美法侖還在水溶液中進(jìn)行快速水解。參見(jiàn)S.A.Stoutetal.,Int.J.Pharm.24:193(1985)。在重建(reconstitution)時(shí)注射用(GlaxoSmithKline)產(chǎn)品中的美法侖還快速形成檸檬酸鹽衍生物，并且由于美法侖從溶液沉淀而不可以冷藏。已知包含環(huán)糊精衍生物作為載體和/或稀釋劑的美法侖組合物。參見(jiàn)，例如，N.J.Medlicott,etal.,J.Pharm.Sci.87:1138(1998),D.Q.Maetal.,Int.J.Pharm.189:227(1999),D.Q.Maetal.,J.Pharm.Sci.89:275(2000)，以及美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,983,586、5,024,998和6,583,125。發(fā)明概述亟需可以降低靜脈內(nèi)美法侖的毒理學(xué)和副作用特性的美法侖制劑。還亟需具有提高的生物利用度和/或改善的治療起效速率的靜脈內(nèi)美法侖制劑。還亟需適合靜脈內(nèi)給藥的美法侖組合物，所述美法侖組合物在環(huán)境和/或冷藏條件下穩(wěn)定，并且可以提供完全溶解的美法侖而不需要有機(jī)增溶劑(例如，乙醇和/或丙二醇等)。還亟需不含與美法侖迅速形成衍生物的組分的組合物。還亟需適合靜脈內(nèi)給藥的美法侖組合物，所述美法侖組合物具有提高的穩(wěn)定性，從而使得可以更長(zhǎng)時(shí)間灌注，并且延長(zhǎng)患者從單次方便的給藥接受的美法侖暴露時(shí)間。如本文所述，已開(kāi)發(fā)包含美法侖和環(huán)糊精衍生物的適合口服或腸胃外給藥的組合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖、任選存在的緩沖劑、以及式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供可即用于灌注的美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖50:1-100:1(w/w)的比例存在。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖、任選存在的緩沖劑、以及式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供可即用于灌注的美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的比例存在。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖50:1-100:1(w/w)的濃度存在；或者所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約55:1(w/w)的比例存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的比例存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。本發(fā)明涉及一種治療患有腫瘤性病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括用水性稀釋劑稀釋組合物以提供包含25mg-125mg美法侖和式I的環(huán)糊精衍生物的稀釋的藥物組合物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述稀釋的藥物組合物具有約4-約6的pH；其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在；其中在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)降解4％或更少；并且通過(guò)注射向有需要的個(gè)體給予所述稀釋的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述腫瘤性病癥選自：骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、黑素瘤、惡性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、晚期前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤(例如轉(zhuǎn)移性眼黑素瘤、轉(zhuǎn)移性皮膚黑素瘤等)、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、轉(zhuǎn)移性腺癌腫瘤、肝細(xì)胞癌、成骨肉瘤、真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemiaveraplasma)、漿細(xì)胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實(shí)施方案中，所述腫瘤性病癥為多發(fā)性骨髓瘤，所述給予是全身性的，并且提供所述多發(fā)性骨髓瘤的姑息治療。本發(fā)明還涉及一種預(yù)處理(conditioning)需要干細(xì)胞移植的個(gè)體的方法，所述方法包括向所述需要干細(xì)胞移植的個(gè)體給予每天50mg/m2-300mg/m2的美法侖劑量，其中在包含美法侖和式I的環(huán)糊精衍生物的藥物組合物中給予所述美法侖劑量：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖至少25:1(w/w)的比例存在。在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是羥基取代的-C3基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其每環(huán)糊精衍生物的取代度為4-8，并且剩余的取代基為-H。在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)被直鏈C4-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物或稀釋的藥物組合物基本上不含醇。在一些實(shí)施方案中，所述水性稀釋劑為鹽溶液。在一些實(shí)施方案中，在所述給予之前將稀釋的藥物組合物儲(chǔ)存約0.5小時(shí)-約48小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在所述稀釋之后，本發(fā)明的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少。在一些實(shí)施方案中，患有腫瘤性病癥或需要干細(xì)胞移植的個(gè)體是兒童個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，所述給予是靜脈內(nèi)進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，所述給予是通過(guò)肢體灌注進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，所述給予持續(xù)兩天或兩天以上的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述給予在個(gè)體中提供比包含同等劑量的美法侖并缺少所述環(huán)糊精衍生物的美法侖制劑所提供的大至少20％或更大的美法侖Cmax。在一些實(shí)施方案中，所述給予在個(gè)體中提供比包含同等劑量的美法侖并缺少所述環(huán)糊精衍生物的美法侖制劑所提供的大至少20％或更大的美法侖AUC0-t。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括用水性稀釋劑稀釋濃美法侖組合物以提供所述藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，濃美法侖組合物包含50mg-500mg美法侖。在一些實(shí)施方案中，濃美法侖組合物包含約200mg美法侖。本發(fā)明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少。本發(fā)明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環(huán)糊精衍生物其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少。在一些實(shí)施方案中，第一容器包含10mg-30mg的量的聚乙烯吡咯烷酮，并且第二容器包含pH-調(diào)節(jié)劑，所述pH-調(diào)節(jié)劑的濃度足以在所述第一容器與所述第二容器組合時(shí)提供約4-約6的pH。在一些實(shí)施方案中，存在于所述第二容器中的環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的量存在于所述第二容器中。以下參考附圖詳細(xì)描述本發(fā)明的其他實(shí)施方案、特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)以及本發(fā)明的組合物、結(jié)構(gòu)和各種實(shí)施方案的操作。附圖說(shuō)明加入本文并形成說(shuō)明書(shū)的一部分的附圖闡述本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案，并且與說(shuō)明書(shū)一起進(jìn)一步解釋本發(fā)明的原理并使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備和使用本發(fā)明。圖1提供作為pH和環(huán)糊精衍生物濃度函數(shù)的游離堿美法侖的溶解度的圖示。圖2提供在pH7.5下作為環(huán)糊精衍生物濃度函數(shù)的游離堿美法侖和鹽酸美法侖的溶解度的圖示。圖3和4提供描述制備本發(fā)明的單位劑型的過(guò)程的流程圖。圖5A-5B提供使用包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑和不含環(huán)糊精的美法侖制劑(注射用GlaxoSmithKline)靜脈內(nèi)給予雄性Sprague-Dawley大鼠之后劑量歸一化的美法侖的全血(圖5A)和血漿(圖5B)濃度的圖示。圖6提供靜脈內(nèi)給予包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑之后和靜脈內(nèi)給予不含環(huán)糊精的美法侖制劑(可注射的鹽酸美法侖(MelphalanHClInjectable)，BionichePharmaUSA)之后人患者中平均血漿美法侖濃度的圖示。現(xiàn)在參考附圖描述本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案。在圖中，相同的參考數(shù)可以表示相同或功能相似的元素。此外，參考數(shù)的最左邊的數(shù)字(多個(gè)數(shù)字)可以識(shí)別所述參考數(shù)第一次出現(xiàn)的圖。發(fā)明詳述本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了包含本發(fā)明的特點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案。公開(kāi)的實(shí)施方案僅僅舉例說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的范圍不限于公開(kāi)的實(shí)施方案。本發(fā)明由所附的權(quán)利要求來(lái)限定。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，對(duì)于任何量使用術(shù)語(yǔ)“約”認(rèn)為包括該量。例如，對(duì)于所描述的實(shí)體，“約10mL”在本文中認(rèn)為包括“10mL”以及本領(lǐng)域中理解為大約10mL的值。本發(fā)明包括本文所公開(kāi)的各個(gè)方面和實(shí)施方案的組合和亞組合。此外，當(dāng)描述特定特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)或特征與實(shí)施方案有關(guān)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解無(wú)論是否明確描述，實(shí)現(xiàn)與其他實(shí)施方案有關(guān)的這種特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)或特征在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)之內(nèi)。通過(guò)參考以下詳細(xì)描述、實(shí)例、權(quán)利要求和附圖，本發(fā)明的這些和其他方面會(huì)很清楚。美法侖本發(fā)明的組合物、制劑和單位劑型包含美法侖，所述美法侖具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“美法侖”指上述化合物的L-異構(gòu)體4-[雙(氯乙基)氨基]苯丙氨酸及其加成鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、脫水物、共晶體、無(wú)水和無(wú)定形形式。美法侖包含手性原子，因此，在本文中使用時(shí)，“美法侖”可以指L-異構(gòu)體的基本上純的形式。在本文中使用時(shí)，“基本上純”指具有90％或更高、95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高、或者99.9％或更高的純度的美法侖。稱(chēng)為右旋苯丙氨酸氮芥(medphalan)的以上化合物的D-異構(gòu)體對(duì)某些動(dòng)物腫瘤活性較低，并且對(duì)染色體產(chǎn)生效應(yīng)所需的劑量比用美法侖所需的劑量更大。外消旋(DL-)形式稱(chēng)為消旋苯丙氨酸氮芥(merphalan)或沙可來(lái)新。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上不含右旋苯丙氨酸氮芥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含具有95％或更大、98％或更大、99％或更大、99.9％或更大、或者99.99％或更大的純度的鹽酸鹽形式的美法侖。美法侖是雙官能烷化劑，對(duì)所選的人腫瘤性疾病是有活性的。美法侖的分子式為C13H18Cl2N2O2，并且游離堿形式的分子量為305.20g/mol。美法侖在水(pH7)中是幾乎不溶的，并且具有約2.5的pKa。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含鹽酸鹽形式的美法侖。在本文中使用時(shí)，“鹽酸鹽形式的美法侖”指上述化合物的鹽酸加成鹽。然而，美法侖的量和濃度參考游離堿美法侖的等效質(zhì)量來(lái)提供。因此，5mg“鹽酸鹽形式的美法侖”指5mg活性物質(zhì)美法侖，排除鹽酸加成鹽，如果考慮鹽酸加成鹽會(huì)提供約5.6mg的總質(zhì)量。環(huán)糊精衍生物本發(fā)明的組合物、制劑和/或單位劑型包含環(huán)糊精衍生物。在本文中使用時(shí)，“環(huán)糊精衍生物”指環(huán)狀寡糖，其包含5個(gè)或更多個(gè)以環(huán)形1→4構(gòu)型連接的α-D-吡喃葡糖苷單元，并且包含在2、3和/或6位通過(guò)醚鍵(-O-R-，其中R指取代基)連接至一個(gè)或多個(gè)吡喃葡糖苷單元的取代基。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式I的化合物：其中n為4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自：-H、直鏈或者支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、以及任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的環(huán)糊精是基于平均取代度("ADS")來(lái)選擇的，在本文中使用時(shí)，平均取代度指每個(gè)環(huán)糊精分子的取代基的平均數(shù)。環(huán)糊精衍生物的平均取代度在WO2009/018069中詳述，其整體援引加入本文。在本文中使用時(shí)，用于本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物組合物通過(guò)以下表示法來(lái)表示：將取代基縮寫(xiě)(例如，磺基丁基醚基團(tuán)縮寫(xiě)為“SBE”)，具有表示該取代基的ADS的下標(biāo)，并且定義環(huán)糊精結(jié)構(gòu)。例如，具有6.5的ADS的磺基丁基醚-衍生的β-環(huán)糊精組合物稱(chēng)為“SBE6.5-β-CD”。作為第二實(shí)例，包含用磺基丁基醚和羥丙基衍生的環(huán)糊精分子的β-環(huán)糊精組合物稱(chēng)為“SBE4.2-HP2.5-β-CD”，其中所述磺基丁基醚基團(tuán)的ADS為4.2，并且所述羥丙基的ADS為2.5。適合用于本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物包括這樣的環(huán)糊精組合物，其包含獨(dú)立地選自-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、以及任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)的取代基(分別為式I和II中的R1-R9和R)。在一些實(shí)施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)被直鏈C4-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)取代。適合用于本發(fā)明的示例性C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)包括但不限于磺基乙基、磺基丙基、1-甲基-磺基丙基、磺基丁基、1-甲基-磺基丁基、2-甲基-磺基丁基、1-甲基-磺基丁-3-基、2-乙基-磺基丁基、3-乙基-磺基丁基、磺基戊基、1-磺基戊-3-基、磺基己基、磺基庚基、磺基辛基等及上述基團(tuán)的組合。在一些實(shí)施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其每環(huán)糊精衍生物的ADS為4-8、4-7.5、4-7、4-6.5、4.5-8、4.5-7.5、4.5-7、5-8、5-7.5、5-7、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7、5.5-6.5、6-8、6-7.5、6-7.1、6.5-7、約6.5或約7，并且剩余的取代基為-H。在一些實(shí)施方案中，取代基是任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)。在本文中使用時(shí)，“任選取代”指一個(gè)或多個(gè)任選存在的取代基，其選自：鹵素(即，-F、-Cl、-Br、-I)、-NO2、-C≡N、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22(其中m＝1或2)、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-O-C(＝O)R22、-O-C(＝O)OR22、-O-C(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、氧代(oxo)(或氧代(keto)，即，＝O)、硫代(即，＝S)、亞氨基(即，＝NR22)、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22及上述取代基的離子形式例如，(-N+(R22)2X-等，其中X-是藥學(xué)可接受陰離子)，其中R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基。示例性任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)包括但不限于2-羥丙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-氧代丁基和2-乙氧基-乙基。在一些實(shí)施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是羥基取代的-C3基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物包含β-環(huán)糊精，所述β-環(huán)糊精包含ADS為1-8、2-8、3-7、4-7.5、4.3-7.5、約1、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.3、約5、約5.5、約6、約6.5、約7或約7.5的羥基取代的-C3基團(tuán)。適合用于本發(fā)明的示例性環(huán)糊精組合物及其制備方法的環(huán)糊精組合物還包括美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,134,127、5,241,059、5,376,645、5,874,418、6,046,177、6,133,248、6,153,746、6,204,256、7,034,013、7,629,331和7,635,773，美國(guó)公開(kāi)第2009/0012042號(hào)以及PCT公開(kāi)第WO2005/117911號(hào)所述的環(huán)糊精組合物，這些文獻(xiàn)中每個(gè)的內(nèi)容整體援引加入本文。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x。在一些實(shí)施方案中，x＝6.0-7.1。在一些實(shí)施方案中，式II的環(huán)糊精衍生物具有約2163g/mol的平均分子量。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為具有約7的ADS的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精(例如，CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)。環(huán)糊精為多陰離子β-環(huán)糊精衍生物，具有通過(guò)丁基醚間隔基團(tuán)從親脂性環(huán)糊精空腔分離的磺酸鈉鹽，或者磺基丁基醚(SBE)。據(jù)證實(shí)環(huán)糊精在腸胃外、口服或通過(guò)吸入給藥時(shí)是安全的，并且不表現(xiàn)出與β-環(huán)糊精相關(guān)的腎毒性。相對(duì)于β-環(huán)糊精，磺基烷基醚環(huán)糊精提供相當(dāng)或更高的復(fù)合特征以及超過(guò)90g/100mL、提高50倍的優(yōu)良的溶解度。美法侖與的結(jié)合親和力低(Ka＝3×102M-1)。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物包括這樣的取代基，所述取代基包含可以與藥學(xué)可接受的陰離子或陽(yáng)離子任選形成鹽的離子基團(tuán)。適合與本發(fā)明的帶負(fù)電荷的環(huán)糊精衍生物形成鹽的藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子包括但不限于H+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、銨和胺陽(yáng)離子，如(C1-C6)-烷基胺、(C4-C8)-環(huán)烷基胺(例如，哌啶、吡嗪等)、(C1-C6)-烷醇胺和(C4-C8)-環(huán)烷醇胺的陽(yáng)離子等，以及上述離子的組合。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子為Na+。適合與本發(fā)明的帶正電荷的環(huán)糊精衍生物形成鹽的藥學(xué)可接受的陰離子包括但不限于鹵化物(例如，Cl-等)、(C1-C6)-烷基酸的陰離子(例如，乙酸根、草酸根、富馬酸根、琥珀酸根等)，以及上述離子的組合。藥物組合物和單位劑型本發(fā)明涉及包含美法侖和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物和單位劑型。本發(fā)明的藥物組合物適合腸胃外給予個(gè)體。所述藥物組合物的腸胃外給藥可以包括但不限于注射。因?yàn)槟c胃外給藥繞過(guò)個(gè)體對(duì)污染物的天然防御，所以所述藥物組合物是無(wú)菌的或者能夠在給藥之前滅菌。示例性藥物組合物包括但不限于可即用于給藥的溶液劑、混懸劑或乳劑，可即用于溶解于藥學(xué)可接受的媒介物和/或用藥學(xué)可接受的媒介物稀釋的溶液劑、混懸劑或乳劑，以及可即用于溶解于藥學(xué)可接受的媒介物和/或用藥學(xué)可接受的媒介物稀釋的干燥產(chǎn)品。通常，本發(fā)明的藥物組合物包含美法侖，其濃度適合治療易于用美法侖治療的疾病狀況。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以用來(lái)制備用于給予有需要的個(gè)體的包含治療有效量的美法侖的單位劑型。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含適合不稀釋給藥的濃度的美法侖的單位劑型?；蛘撸景l(fā)明的單位劑型可以在給予有需要的個(gè)體之前稀釋。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含25mg-125mg、25mg-100mg、25mg-75mg、25mg-50mg、50mg-125mg、50mg-100mg、75-125mg、100-125mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg或約125mg鹽酸鹽形式的美法侖，任選存在的緩沖劑，以及式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述藥物組合物具有約4-約6、約4-約5、約4.5-約6、約5-約6、約5.5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供這樣的溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖50:1-100:1、55:1-60:1、約50:1、約55:1或約60:1(w/w)的比例存在。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含150mg-300mg、150mg-250mg、150mg-225mg、175mg-250mg、200mg-250mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg或約250mg鹽酸鹽形式的美法侖，任選存在的緩沖劑，以及式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH，其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1，或者約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖50:1-100:1、55:1-60:1、約50:1、約55:1或約60:1(w/w)的濃度存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1、或者約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在?？梢酝ㄟ^(guò)將美法侖加入具有本文所列舉的其他任選存在的成分的適當(dāng)溶劑或載體，然后滅菌來(lái)制備無(wú)菌的溶液劑、混懸劑、乳劑等?？梢酝ㄟ^(guò)噴霧干燥、無(wú)菌噴霧干燥、真空干燥或冷凍干燥無(wú)菌的溶液劑、混懸劑或乳劑以提供包含美法侖與任何額外賦形劑的干燥固體(例如，粉末)來(lái)制備無(wú)菌粉末。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其由約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，在用鹽溶液稀釋至約10mL的體積時(shí)提供約4-約6的pH的足量的酸、堿或它們的組合，以及式II的環(huán)糊精衍生物組成：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀釋所述固體藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約55:1(w/w)的比例存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物由約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，在用鹽溶液稀釋至約20mL的體積時(shí)提供約4-約6的pH的足量的酸、堿或它們的組合，以及式II的環(huán)糊精衍生物組成：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀釋所述固體藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含在給予個(gè)體之前用液體載體或稀釋劑稀釋的固體(例如，粉末)或液體溶液。因此，本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型包括無(wú)菌的水溶液、混懸劑和分散劑以及無(wú)菌的固體(例如，粉末)，所述固體包含可以即時(shí)稀釋或溶解以提供無(wú)菌的溶液劑、混懸劑或分散劑的美法侖。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物、制劑和/或單位劑型包含藥學(xué)可接受的賦形劑。在本文中使用時(shí)，“藥學(xué)可接受”指這樣的賦形劑、化合物、物質(zhì)和/或組合物，在正確的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，其適合與人和動(dòng)物的組織接觸，沒(méi)有過(guò)多的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或者與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比例相當(dāng)?shù)钠渌赡艿牟l(fā)癥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型是基本上均質(zhì)的。在本文中使用時(shí)，“均質(zhì)”指整個(gè)成分均勻分布的本發(fā)明的混合物、溶液劑、混懸劑、組合物、劑型和/或制劑。同質(zhì)性與均勻性同義，并且可以指樣品內(nèi)的均勻性、批次之間的均勻性、運(yùn)行之間的均勻性和/或劑型之間的均勻性。例如，樣品內(nèi)的均勻性可以通過(guò)分析樣品、混合物或組合物的第一部分并將其與同一樣品、混合物或組合物的第二部分比較來(lái)確定。基本上均質(zhì)的組合物的組成的典型偏差(例如，賦形劑的重量百分比的變化等)為約5％或更少、約3％或更少、約2％或更少、約1％或更少、或者在實(shí)驗(yàn)誤差之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含藥學(xué)可接受的賦形劑。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指可以與美法侖和磺基烷基醚環(huán)糊精組合用于制備所述藥物組合物的任何惰性物質(zhì)。適合用于本發(fā)明的藥學(xué)可接受的賦形劑包括但不限于載體、水溶性聚合物、防腐劑、抗氧化劑、pH-調(diào)節(jié)劑(例如，酸化劑、堿化劑和/或緩沖劑)、填充劑、復(fù)合增強(qiáng)劑、冷凍保護(hù)劑、密度調(diào)節(jié)劑、電解質(zhì)、香料、芳香劑、冷凍干燥輔助劑(例如，填充劑和/或穩(wěn)定劑)、增塑劑、溶解增強(qiáng)劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)度調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑以及上述物質(zhì)的組合。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到藥學(xué)可接受的賦形劑可以用于本發(fā)明，包括TheHandbookofPharmaceuticalExcipients,5thEd.,ThePharmaceuticalPressandAmericanPharmacistsAssociation,London,UKandWashington,DC(2006)所列的賦形劑，這些文獻(xiàn)整體援引加入本文。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含藥學(xué)可接受的載體。在本文中使用時(shí)，“載體”指適合轉(zhuǎn)移和/或稀釋本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型的媒介物。適合用于本發(fā)明的藥學(xué)可接受的載體包括但不限于液體、固體、膠體、凝膠以及上述物質(zhì)的組合。適合用于本發(fā)明的液體載體包括溶劑、液體分散介質(zhì)等，例如但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒的甘油酯以及上述物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，液體載體選自：葡萄糖溶液、鹽溶液、血漿和乳酸鹽林格氏液。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含水溶性聚合物，例如但不限于N-聚乙烯吡咯烷酮的同聚物(例如，“聚乙烯吡咯烷酮”)、低分子量羥丙基纖維素、低分子量甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素等，以及上述物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，稀釋之后環(huán)糊精衍生物以約75mM、約100mM或約125mM的濃度存在于稀釋的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，稀釋之后美法侖以0.1mg/mL-50mg/mL、0.15mg/mL-40mg/mL、0.2mg/mL-30mg/mL、0.3mg/mL-25mg/mL、0.4mg/mL-20mg/mL、0.45mg/mL-15mg/mL、0.5mg/mL-10mg/mL、約0.45mg/mL、約1mg/mL、約1.5mg/mL、約2mg/mL、約2.5mg/mL或約5mg/mL的濃度存在于稀釋的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的組合物的藥物組合物和/或稀釋劑不含增溶劑，例如但不限于水、醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒的甘油酯以及上述物質(zhì)的組合。因此，在一些實(shí)施方案中，所述稀釋劑基本上由水和任選存在的張力調(diào)節(jié)劑(例如，注射用0.9％鹽溶液等)組成。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物或單位劑型的pH是受控制的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含藥學(xué)可接受的緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑(例如，酸化劑和/或堿化劑)。在一些實(shí)施方案中，用水性稀釋劑稀釋之后，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約5、約5.5或約6的pH。在一些實(shí)施方案中，在給予個(gè)體之前待稀釋的藥物組合物或單位劑型具有約2-約6、約3-約6、約4-約6或約5-約6的pH。在一些實(shí)施方案中，稀釋(例如，用液體載體)之后，本發(fā)明的單位劑型在給予有需要的個(gè)體時(shí)具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含緩沖劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含緩沖劑，所述緩沖劑適合提供具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH的稀釋的組合物。在一些實(shí)施方案中，緩沖劑以約0.01M-約10M、約0.01M-約5M或約0.01M-約1M的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含pH-調(diào)節(jié)劑，例如但不限于酸化劑(例如，檸檬酸、HCl等)、堿化劑(例如，NaOH等)、酸的鹽形式(例如，檸檬酸鈉等)以及上述物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含pH-調(diào)節(jié)劑，所述pH-調(diào)節(jié)劑的量足以提供具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH的稀釋的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或約200mg量的檸檬酸鈉。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型包含第二治療劑。合適的第二治療劑包括但不限于鉑化合物、抗代謝藥、亞硝基脲、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、單克隆抗體、多克隆抗體、細(xì)胞毒性抗生素、干擾素、阿片樣物質(zhì)、抗組胺劑、容積擴(kuò)張劑(volumeexpander)、升壓藥以及上述物質(zhì)的組合。其他第二治療劑包括但不限于多柔比星、硼替佐米、利妥昔單抗、沙利度胺、來(lái)那度胺、吉西他濱、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、潑尼松、三氧化二砷、抗壞血酸、白消安、丁硫氨酸亞砜胺(buthioninesulfoximine)以及上述物質(zhì)的組合。在本文中使用時(shí)，“單位劑型”指包含特定量的美法侖的組合物，整個(gè)組合物旨在以單劑量給予個(gè)體。單位劑型可以不同于多劑量藥物組合物的供應(yīng)，例如一瓶藥，從其中量出單位劑量。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型包含治療有效量的美法侖。在本文中使用時(shí)，“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的生物學(xué)或藥物應(yīng)答的美法侖的量，所述生物學(xué)或藥物應(yīng)答包括所治療的疾病或病癥的癥狀的緩解。單位劑型典型地包含本發(fā)明的藥物組合物以及任選存在的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中存在于所述單位劑型中的美法侖的量足夠單次給予有需要的個(gè)體。本發(fā)明的單位劑型包括但不限于液體溶液劑、液體混懸劑、液體分散劑、乳劑、凝膠劑、散劑、片劑、膠囊劑、膠囊形片劑等。易于用美法侖治療的疾病或疾病狀況的治療可以包括定期給予本發(fā)明的單位劑型，例如，每2周一次、每4周一次或一些其他間隔。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型包含25mg-125mg或150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型包含50mg或200mg鹽酸鹽形式的美法侖。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型為固體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體單位劑型是冷凍干燥的固體或無(wú)菌的噴霧干燥的固體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型適合用預(yù)定量的液體載體稀釋和/或重建。例如，本發(fā)明的單位劑型(例如，液體或固體)可以用5mL-500mL、10mL-100mL或10mL-50mL液體載體來(lái)稀釋。本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型是穩(wěn)定的。在本文中使用時(shí)，穩(wěn)定性可以指未稀釋的固體或液體劑型的有效期或者稀釋的液體劑型對(duì)降解的抗性。具體地，由于美法侖在水溶液中迅速降解，目前可用的適合靜脈內(nèi)給藥的美法侖稀釋之后必須盡快使用。然而，本發(fā)明的劑型稀釋之后在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，例如，至少90分鐘直到至少48小時(shí)或更多。因此，在其中液體或固體單位劑型被稀釋的這些實(shí)施方案中，所述稀釋可以在給藥之前立即進(jìn)行，或者在所述給藥之前一段時(shí)間進(jìn)行，療效沒(méi)有任何顯著損失。這使得本發(fā)明的液體藥物組合物或液體單位劑型可以在使用之前(即，在腸胃外給予有需要的個(gè)體之前)90分鐘-48小時(shí)稀釋。在一些實(shí)施方案中，用水性稀釋劑稀釋以提供包含濃度為約75mM或約125mM的環(huán)糊精衍生物的稀釋的組合物之后，本發(fā)明的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時(shí)內(nèi)降解4％或更少。水溶液中美法侖的主要降解產(chǎn)物為一氫氧化美法侖(melphalanmonohydroxide)(也稱(chēng)為一羥基美法侖)，其通過(guò)水解反應(yīng)進(jìn)行。參見(jiàn)，例如，S.A.Stoutetal.,Int.J.Pharm.24:193(1985)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將稀釋的組合物維持在室溫(約25℃)下時(shí)，稀釋本發(fā)明的藥物組合物在所述稀釋的5小時(shí)內(nèi)提供2％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將稀釋的組合物維持在室溫(約25℃)下時(shí)，稀釋本發(fā)明的藥物組合物在所述稀釋的10小時(shí)內(nèi)提供4％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將稀釋的組合物維持在約10℃或更低的溫度下時(shí)，稀釋本發(fā)明的藥物組合物在所述稀釋的24小時(shí)內(nèi)提供2％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)，或者在所述稀釋的48小時(shí)內(nèi)提供4％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以在稀釋之前儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)間，美法侖沒(méi)有任何顯著損失。例如，包含美法侖和環(huán)糊精衍生物的固體藥物組合物在25℃下儲(chǔ)存至少2年的時(shí)間之后包含2重量％或更少的美法侖降解物(degradant)，或者在25℃下儲(chǔ)存至少3年的時(shí)間之后包含5重量％或更少的美法侖降解物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的干粉藥物組合物在室溫下儲(chǔ)存2年之后形成2％或更少的一氫氧化美法侖(基于100％初始濃度的美法侖)。藥盒本發(fā)明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少。本發(fā)明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環(huán)糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團(tuán)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個(gè)是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團(tuán)；其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時(shí)內(nèi)降解2％或更少?；蛘?，第一容器包含美法侖(如上所述的量)和環(huán)糊精衍生物(如上所述)、任選存在的水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮等)、以及任選存在的pH-調(diào)節(jié)劑；并且第二容器包含稀釋劑(例如，水、鹽水等)、任選存在的張力調(diào)節(jié)劑、以及任選存在的pH-調(diào)節(jié)劑。適合作為容器用于本發(fā)明的藥盒的材料包括但不限于玻璃(例如，硼硅酸鹽玻璃、琥珀玻璃等)、塑料(例如，聚丙烯、高密度聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等，以及上述物質(zhì)的組合)、金屬(例如，箔)等，以及上述物質(zhì)的組合(例如，塑料涂層的玻璃和/或金屬)。適合用于本發(fā)明的藥盒的容器包括但不限于小瓶、瓶、小藥囊等。例如，通過(guò)撕裂、切割、去掉螺旋蓋、去掉瓶塞、刺穿、擠壓等，以及上述方法的組合，可以將所述容器打開(kāi)和/或從其中取出內(nèi)容物。在一些實(shí)施方案中，第一容器包含10mg-30mg、15mg-25mg或約20mg的量的聚乙烯吡咯烷酮。在一些實(shí)施方案中，第二容器包含pH-調(diào)節(jié)劑(例如，酸化劑、堿化劑和/或緩沖劑)，所述pH-調(diào)節(jié)劑的濃度足以在所述第一容器與所述第二容器組合時(shí)提供約4-約6的pH。在一些實(shí)施方案中，第二容器包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或約200mg量的檸檬酸鈉。在一些實(shí)施方案中，存在于所述第二容器中的環(huán)糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖；并且其中所述環(huán)糊精衍生物以相對(duì)于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的量存在于所述第二容器中。給藥和治療方法在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將美法侖遞送至有需要的個(gè)體的方法，所述方法包括向所述有需要的個(gè)體給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型。本發(fā)明的方法包括本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型的腸胃外給藥。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)給予所述藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)。靜脈內(nèi)給藥包括但不限于團(tuán)注射、靜脈內(nèi)灌注、肢體灌注、常溫隔離肢體灌注(normothermicisolatedlimbinfusion)、經(jīng)皮肝灌注等，以及上述灌注方法的組合。還可以利用插管、中線(xiàn)、外周插入中央導(dǎo)管線(xiàn)等通過(guò)注射和/或滴線(xiàn)進(jìn)行本發(fā)明的組合物的給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物作為灌注在15分鐘-6小時(shí)、30分鐘-4小時(shí)、45分鐘-3小時(shí)、1小時(shí)-2小時(shí)、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時(shí)、約1.5小時(shí)、約2小時(shí)、約2.5小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)或約6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及向個(gè)體腸胃外給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型，因?yàn)橐粋€(gè)或多個(gè)原因，對(duì)于所述個(gè)體美法侖的口服組合物是不適當(dāng)?shù)?。例如，因?yàn)閭€(gè)體可能太年輕、不能吞咽、接受手術(shù)、無(wú)行為能力或者患有阻斷通過(guò)口服途徑給予的美法侖的吸收的病癥，美法侖的口服組合物可能是不適當(dāng)?shù)?。此外，本發(fā)明的藥物組合物的腸胃外給藥有益于治療個(gè)體的疾病狀況，其中需要美法侖的體內(nèi)濃度迅速增加。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種通過(guò)向人個(gè)體給予本發(fā)明的藥物組合物和/或單位劑型來(lái)治療和/或預(yù)防所述人個(gè)體的疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有易于用美法侖治療的疾病或病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給予藥物組合物或單位劑型。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”指在疾病狀態(tài)/疾病狀況的臨床癥狀發(fā)生之前給予本發(fā)明的組合物以便預(yù)防任何癥狀的發(fā)展，以及在疾病狀態(tài)/疾病狀況的一種或多種臨床癥狀發(fā)生之后給予所述組合物以便減少或消除所述疾病狀態(tài)/疾病狀況的任何這樣的癥狀、方面或特征。這樣的治療不需要絕對(duì)是有益的。此外，術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”和“治療(treatment)”指治療性處理以及預(yù)防(prophylactic)、維持或預(yù)防(preventative)措施，其中目的是預(yù)防或減緩(減少)不期望的生理性疾病狀況、病癥或疾病，或者獲得有益的或期望的臨床結(jié)果。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于癥狀或征兆的緩解；疾病狀況、病癥或疾病的程度的減少；疾病狀況、病癥或疾病的狀態(tài)的穩(wěn)定(即，不惡化)；疾病狀況、病癥或疾病發(fā)展的延遲發(fā)生或減慢；疾病狀況、病癥或疾病狀態(tài)的改善，緩解(部分或全部)，無(wú)論可檢測(cè)或不可檢測(cè)；或者疾病狀況、病癥或疾病的增強(qiáng)或改善。治療包括引起臨床上顯著的應(yīng)答，沒(méi)有過(guò)高水平的副作用。治療還包括與不接受治療的預(yù)期生存期相比延長(zhǎng)的生存期。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”指溫血?jiǎng)游?，例如哺乳?dòng)物，包括人和非人，例如但不限于家畜和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、體育動(dòng)物和寵物(例如，貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、奶牛和羊)。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是人個(gè)體。適合給予本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型的人個(gè)體包括但不限于兒童、成年和老年個(gè)體。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是兒童個(gè)體。例如，根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局，“兒童”個(gè)體高達(dá)21歲，并且包括新生兒(出生約1個(gè)月)、嬰兒(約1個(gè)月至約2歲)、少兒(約2-約12歲)和青少年(約12-約21歲)。參見(jiàn)GuidanceforIndustryandFDAStaff,PremarketAssessmentofPediatricMedicalDevices,U.S.Dept.ofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDevicesandRadiologicalHealth,andCenterforBiologicsEvaluationandResearch(May14,2004)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體為成年個(gè)體。在本文中使用時(shí)，“成年”個(gè)體為18歲或以上。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是約50歲或以上的成年個(gè)體。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體為老年個(gè)體。老年個(gè)體是至少約65歲。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體為約70歲或以上。在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是患有病癥的兒童個(gè)體，所述病癥例如但不限于先天性缺陷、免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、重癥聯(lián)合免疫缺陷、干細(xì)胞有缺陷的先天性中性白細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血及上述疾病的組合。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是預(yù)定進(jìn)行非清髓性過(guò)程的老年個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種用于治療患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展易于用美法侖治療的疾病狀況的個(gè)體的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給予有效量(即，治療有效量)的本發(fā)明的組合物。易于用美法侖治療的疾病狀況包括但不限于腫瘤性病癥。在一些實(shí)施方案中，用于向患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展易于用美法侖治療的疾病狀況的個(gè)體給予的治療有效量是25mg-125mg、40mg-110mg、40mg-75mg、40mg-60mg、約40mg、約50mg、約60mg、約75mg或約100mg鹽酸鹽形式的美法侖。本發(fā)明的方法還包括從初始美法侖劑量向上或向下滴定以提供治療有效的美法侖劑量?？梢愿鶕?jù)需要給予治療有效劑量1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、10次、12次或更多次。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療對(duì)干細(xì)胞移植治療上應(yīng)答的疾病、病癥或疾病狀況的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型，然后所述個(gè)體接受干細(xì)胞移植。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向患有病癥的個(gè)體給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)，所述病癥選自：骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、惡性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤(例如，轉(zhuǎn)移性眼黑素瘤、轉(zhuǎn)移性皮膚黑素瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、晚期前列腺癌、骨髓增生異常綜合征、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(例如，轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等)、轉(zhuǎn)移性腺癌腫瘤、肝細(xì)胞癌、成骨肉瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、漿細(xì)胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向有指征進(jìn)行干細(xì)胞移植(例如，造血干細(xì)胞移植)的個(gè)體給予藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)。在一些實(shí)施方案中，有指征進(jìn)行干細(xì)胞移植的個(gè)體患有選自白血病、癌癥、非惡性疾病及上述疾病的組合的疾病或病癥。在一些實(shí)施方案中，有指征進(jìn)行干細(xì)胞移植的個(gè)體患有疾病或病癥，所述疾病或病癥選自：骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤("NHL")、白血病、急性髓性白血病("AML")、霍奇金病、急性淋巴細(xì)胞白血病("ALL")、骨髓增生異常綜合征("MDS")、骨髓增生性疾病("MPD")、慢性髓性白血病("CML")、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、再生障礙性貧血、慢性粒細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、鐮狀細(xì)胞病、成骨肉瘤、尤文肉瘤、促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實(shí)施方案中，有指征進(jìn)行干細(xì)胞移植的個(gè)體是不會(huì)從長(zhǎng)期用化療治療受益的個(gè)體，或者是已對(duì)化療耐受的個(gè)體。因此，本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型用于治療易于用美法侖治療的疾病狀況，以及用于預(yù)處理需要接受干細(xì)胞移植的個(gè)體。給予的藥物組合物的量對(duì)于期望的治療是治療上有效的。例如，治療多發(fā)性骨髓瘤的治療有效量指在給予時(shí)減少與這種病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的量。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)處理個(gè)體以便進(jìn)行干細(xì)胞移植的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給予(例如，靜脈內(nèi))有效量的本發(fā)明的藥物組合物或單位劑量。因此，本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型用于治療患有易于通過(guò)干細(xì)胞移植治療的疾病狀況的個(gè)體。在本文中使用時(shí)，“干細(xì)胞移植”包括自體和/或同種異體移植過(guò)程。本發(fā)明的藥物組合物適合在準(zhǔn)備干細(xì)胞移植的“高強(qiáng)度”或清髓性預(yù)處理方案中給予美法侖，或者在準(zhǔn)備干細(xì)胞移植的“降低強(qiáng)度”的預(yù)處理方案中給予美法侖。在本文中使用時(shí)，“降低強(qiáng)度”預(yù)處理指這樣的劑量，其中在任何一次劑量給藥向個(gè)體給予少于150mg/m2的美法侖劑量。在一些實(shí)施方案中，向50歲或以上的患有易于通過(guò)干細(xì)胞移植治療的疾病狀況的個(gè)體給予本發(fā)明的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以50mg/m2-300mg/m2、50mg/m2-250mg/m2、50mg/m2-225mg/m2、50mg/m2-200mg/m2、50mg/m2-175mg/m2、50mg/m2-150mg/m2、100mg/m2-300mg/m2、100mg/m2-250mg/m2、100mg/m2-225mg/m2、100mg/m2-200mg/m2、100mg/m2-175mg/m2、100mg/m2-150mg/m2、125mg/m2-300mg/m2、125mg/m2-250mg/m2、125mg/m2-225mg/m2、125mg/m2-200mg/m2、150mg/m2-300mg/m2、150mg/m2-250mg/m2、200mg/m2-300mg/m2、200mg/m2-250mg/m2、約50mg/m2、約100mg/m2、約125mg/m2、約150mg/m2、約175mg/m2、約200mg/m2、約250mg/m2或約300mg/m2的劑量向需要干細(xì)胞移植的個(gè)體給予美法侖。在一些實(shí)施方案中，給藥包括以4周的間隔給予的劑量。在一些實(shí)施方案中，給予所述劑量2次、3次、4次、5次、6次、8次或10次。例如，在一些實(shí)施方案中，給予約100mg/m2的劑量3次，所述劑量給藥之間有4周間隔。在一些實(shí)施方案中，給予約200mg/m2的劑量2次，所述劑量給藥之間有4周間隔。最后一次劑量給藥之后可以進(jìn)行干細(xì)胞移植。本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型可以單獨(dú)或與其他藥物治療或藥物組合物聯(lián)合給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向個(gè)體給予第二治療劑，所述第二治療劑選自：除美法侖之外的烷化劑、鉑化合物、抗代謝藥、亞硝基脲、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、單克隆抗體、多克隆抗體、細(xì)胞毒性抗生素、干擾素、阿片樣物質(zhì)、抗組胺劑、容量擴(kuò)張劑、升壓藥以及上述物質(zhì)的組合。其他第二治療劑包括但不限于順鉑、卡鉑、多柔比星、硼替佐米、利妥昔單抗、沙利度胺、來(lái)那度胺、吉西他濱、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、潑尼松、三氧化二砷、抗壞血酸、白消安、環(huán)磷酰胺、N,N',N"-三乙烯硫代磷酸胺、丁硫氨酸亞砜胺以及上述物質(zhì)的組合?？梢栽诎辽僖环N額外的治療劑(除美法侖之外)的本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型中向個(gè)體給予第二治療劑，或者可以作為獨(dú)立的藥物組合物或單位劑量向個(gè)體給予第二治療劑。在一些實(shí)施方案中，與其他治療活性劑的組合一起給予本發(fā)明的藥物組合物和/或單位劑型，所述治療活性劑的組合例如但不限于：卡莫司汀、依托泊苷和阿糖胞苷；白消安和塞替派；多柔比星和硼替佐米；三氧化二砷和檸檬酸；沙利度胺和利妥昔單抗；沙利度胺和潑尼松；以及白消安、氟達(dá)拉濱和G-CSF。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物和單位劑型可以提高美法侖的生物利用度、治療起效速率和/或療效。因此，本發(fā)明還涉及一種減少給藥之后至美法侖治療起效的時(shí)間的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體口服或腸胃外給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型，其中口服或腸胃外給予的組合物或單位劑量所提供的至美法侖治療起效的時(shí)間少于口服給予的不含所述環(huán)糊精衍生物并包含同等劑量的美法侖的參考組合物所提供的至美法侖治療起效的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，與靜脈內(nèi)給予不含所述環(huán)糊精衍生物并包含同等劑量的美法侖的參考組合物所提供的至美法侖治療起效的時(shí)間相比，給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型之后至美法侖治療起效的時(shí)間減少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些實(shí)施方案中，美法侖從本發(fā)明的劑型溶出可以與美法侖和/或其代謝物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和/或體內(nèi)濃度有關(guān)。美法侖及其代謝物的體內(nèi)濃度以及與美法侖的活性形式相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以通過(guò)例如給予本發(fā)明的組合物之后采樣個(gè)體的血漿來(lái)測(cè)定?？梢詼y(cè)量的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括但不限于AUC0-t、AUCt-∞、AUC0-∞和ln(AUCLAST)。在本文中使用時(shí)，“AUC0-t”指給予美法侖之后的濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AreaUndertheConcentrationtimecurve)(即，血漿濃度對(duì)時(shí)間圖)。所述面積通過(guò)“梯形法則”來(lái)方便地測(cè)定：通過(guò)直線(xiàn)段連接數(shù)據(jù)點(diǎn)，從橫坐標(biāo)至每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)豎立垂直線(xiàn)，并且計(jì)算這樣構(gòu)建的三角形和梯形的面積的總和。在本文中使用時(shí)，“AUCt-∞”指濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積，其中將最后的濃度外推至基于消除速率常數(shù)的基線(xiàn)。在本文中使用時(shí)，“AUC0-∞”指AUC0-t和AUCt-∞的濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積的總和。在本文中使用時(shí)，“l(fā)n(AUCLAST)”指利用最后測(cè)量的血漿濃度作為終點(diǎn)，通過(guò)在自然對(duì)數(shù)刻度上繪制血漿濃度來(lái)測(cè)定的濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積。在本文中使用時(shí)，“IntraCV”指批內(nèi)變異系數(shù)，其為樣品集內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)差除以該樣品集的平均值，結(jié)果報(bào)道為百分比。在一些實(shí)施方案中，人個(gè)體中來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的生物利用度大大高于在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的生物利用度。例如，本發(fā)明的劑型可以具有比向個(gè)體給予包含相同量的美法侖并缺少環(huán)糊精衍生物的美法侖制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))之后所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的生物利用度大于在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的生物利用度。例如，本發(fā)明的劑型可以具有比向個(gè)體給予包含相同量的美法侖并缺少環(huán)糊精衍生物的美法侖制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))之后所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的AUC0-t或AUC0-∞比在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的最大血漿濃度(Cmax)比在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的Cmax大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的最大血漿濃度(Cmax)比在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的Cmax大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自本發(fā)明的組合物的美法侖的治療起效速率快于在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的治療起效速率。例如，本發(fā)明的劑型的達(dá)到Cmax的時(shí)間(即，tmax)比在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的tmax快約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、或約30％、或約35％。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型的達(dá)到Cmax的時(shí)間(即，tmax)比在給予來(lái)自缺少環(huán)糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時(shí)所觀察到的tmax快5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、10％-35％、15％-35％、20％-35％或25％-30％。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒(méi)有環(huán)糊精衍生物的患者相比降低的過(guò)敏率。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者(例如，經(jīng)歷白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000/mL和/或血小板計(jì)數(shù)<25,000的患者)中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒(méi)有環(huán)糊精衍生物的患者相比降低的嚴(yán)重骨髓毒性率。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒(méi)有環(huán)糊精衍生物的患者相比降低的死亡率。已概括描述了本發(fā)明，參考本文所提供的實(shí)施例可以獲得進(jìn)一步的理解。這些實(shí)施例僅為了說(shuō)明的目的而給出，并不是限制性的。實(shí)施例實(shí)施例1檢測(cè)了在各種pH和各種環(huán)糊精衍生物濃度下溶液中游離堿美法侖(Chemwerth,Woodbridge,CT)的溶解速率。方法如下：將游離堿美法侖加入包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,)的溶液，然后渦旋混合1-5分鐘，并且如果必要時(shí)在冰水中超聲處理直至獲得澄清的溶液。表.作為環(huán)糊精衍生物濃度、體積和pH函數(shù)的游離堿美法侖的溶解時(shí)間。參考上表中的數(shù)據(jù)，無(wú)論環(huán)糊精衍生物的濃度，游離堿美法侖的溶解在pH1.1下非常迅速。溶解之后，用氫氧化鈉中和該溶液。本實(shí)施例中的游離堿美法侖的溶液可以通過(guò)將游離堿美法侖加入包含環(huán)糊精衍生物的溶液來(lái)制備，或者通過(guò)將0.1MHCl溶液加入美法侖然后加入環(huán)糊精衍生物來(lái)制備，或者通過(guò)將游離堿美法侖和環(huán)糊精衍生物同時(shí)溶解來(lái)制備。然而，對(duì)于提高溶解和溶液中干物質(zhì)的去團(tuán)塊，超聲處理比混合和/或搖動(dòng)更好。實(shí)施例2在pH5和pH7下研究了作為環(huán)糊精衍生物濃度函數(shù)的游離堿美法侖(Chemwerth,Woodbridge,CT)的結(jié)合，并且將數(shù)據(jù)與游離堿美法侖結(jié)合的文獻(xiàn)報(bào)道比較。pH5溶液包含100mM酒石酸氫鈉緩沖液，并且利用0.9％氯化鈉溶液中的氫氧化鈉將其調(diào)整至pH5。pH7溶液包含一元和二元磷酸鹽各50mM以及0.9％氯化鈉。制備包含0、50、75和100mMSBE6.5-β-CD的溶液，并且將過(guò)量的游離堿美法侖加入每種溶液的2mL樣品中。加入游離堿美法侖之后，將樣品渦旋混合30秒，在冰水浴中超聲處理20分鐘，然后在室溫下通過(guò)顛倒(end-over-end)旋轉(zhuǎn)混合30分鐘。然后將樣品離心，用水稀釋清澈上清，并且通過(guò)HPLC分析。所有通過(guò)HPLC進(jìn)行的美法侖測(cè)定使用以下方案。利用裝備有SCL-10A系統(tǒng)控制器、SIL-10A自動(dòng)進(jìn)樣器、LC-10AT液體層析儀、SPD-10AUV分光光度計(jì)、CTO-10A柱狀恒溫箱以及Class-VP層析實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化軟件的ShimadzuHPLC。柱為具有5μm粒徑的RX-C184.6mm×150mm柱(AgilentTechnologies,SantaClara,CA)。將樣品進(jìn)樣至柱(20μL)，利用500:250:10(v/v)比例的磷酸緩沖鹽水(pH7.4):甲醇:冰醋酸的流動(dòng)相來(lái)等度洗脫。選擇該流動(dòng)相以便減少或表面上終止由具有高氯化物濃度所引起的美法侖轉(zhuǎn)化。在進(jìn)樣之前立即制備樣品。在260nm下檢測(cè)。文獻(xiàn)方法包括將過(guò)量的美法侖加入pH7.5的25mM磷酸緩沖溶液中的SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)的0、10、20、30、40、50、75和100mM溶液。將該懸浮液放置在蓋緊的小瓶中，超聲處理1h，并且在25℃下攪拌23h。然后將該溶液離心，用雙蒸水稀釋清澈上清，并且通過(guò)HPLC分析。參見(jiàn)D.Q.Maetal.,J.Pharm.Sci.89:275(1999)。圖1提供了來(lái)自游離堿美法侖增溶研究的數(shù)據(jù)。參考圖1，游離堿美法侖表現(xiàn)出與以前的文獻(xiàn)報(bào)道所提供的相比顯著較低的溶解度提高。參見(jiàn)上文。因?yàn)镾BE6.5-β-CD所提供的游離堿美法侖的溶解度提高低于預(yù)期，所以利用鹽酸美法侖進(jìn)行其他相溶解度測(cè)試。實(shí)施例3在pH7.5下測(cè)定作為環(huán)糊精衍生物濃度函數(shù)的鹽酸美法侖(USP參考標(biāo)準(zhǔn)品)和游離堿美法侖(Chemwerth)與環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol)的結(jié)合。將溫度維持在22℃，并且將25mM磷酸緩沖液加入每種溶液。將數(shù)據(jù)與pH7.5的25mM磷酸緩沖液中游離堿美法侖與SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)結(jié)合的文獻(xiàn)報(bào)道比較(參見(jiàn)實(shí)施例2)。通過(guò)將過(guò)量鹽酸美法侖或游離堿美法侖加入各種SBE6.5-β-CD溶液的1mL樣品來(lái)制備樣品。將樣品渦旋混合30秒，在20-24℃下超聲處理60分鐘，然后在22℃下通過(guò)顛倒旋轉(zhuǎn)混合60分鐘。然后將樣品離心，用水稀釋清澈上清，并且通過(guò)HPLC分析。數(shù)據(jù)如圖2所提供。參考圖2，對(duì)于所有25mM以上的環(huán)糊精衍生物濃度，與游離堿美法侖相比，美法侖鹽酸鹽表現(xiàn)出顯著的溶解度提高。實(shí)施例4通過(guò)圖3示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物。參考圖3，在15-20℃的溫度下將USP注射用水放置于不銹鋼混合器中，并且加入鹽酸直至達(dá)到約4.6的pH。將所得的溶液以足以產(chǎn)生渦旋(但是沒(méi)有起泡或發(fā)泡)的速度攪拌約15分鐘，在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入環(huán)糊精衍生物(27.2gSBE6.5-β-CD,)，然后將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。所得的溶液具有約2.5的pH。在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入鹽酸鹽形式的美法侖(516mg)，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入堿(2NNaOH)直至該溶液具有約5.6的pH。然后利用UV/vis分光光度計(jì)(260nm的檢測(cè)波長(zhǎng))測(cè)定該溶液。該溶液包含濃度為5.16mg/mL的美法侖，并且美法侖以相對(duì)于環(huán)糊精衍生物約1:55w/w的比例存在。然后使該溶液通過(guò)無(wú)菌濾器(0.22μmPVDF)，并且冷卻至10-15℃。實(shí)施例5將實(shí)施例4所提供的液體藥物組合物冷凍干燥以提供包含50mg鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。將溶液(10mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預(yù)冷的架子上的盤(pán)中。允許小瓶熱平衡約30分鐘，然后冷凍干燥以提供每個(gè)小瓶中的干粉。將小瓶用約400mTorr的壓力的氮?dú)庵匦绿畛?，然后密封。?shí)施例6通過(guò)實(shí)施例4描述和圖3示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物，除了最終溶液包含濃度為10mg/mL的美法侖，并且美法侖以相對(duì)于環(huán)糊精衍生物約1:27w/w的比例存在。實(shí)施例7將實(shí)施例6所提供的液體藥物組合物冷凍干燥以提供包含200mg鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。將溶液(20mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預(yù)冷的架子上的盤(pán)中。允許小瓶熱平衡約30分鐘，然后冷凍干燥以提供每個(gè)小瓶中的干粉。將小瓶用約400mTorr的壓力的氮?dú)庵匦绿畛?，然后密封、包裝并標(biāo)記。保護(hù)所述小瓶以免在冷凍干燥、重新填充、密封、包裝和標(biāo)記過(guò)程的所有方面中暴露于光下。預(yù)期實(shí)施例A將實(shí)施例4和6所提供的液體藥物組合物無(wú)菌噴霧干燥以提供待無(wú)菌填充的自由流動(dòng)的粉末。所述自由流動(dòng)的粉末滿(mǎn)足或超越實(shí)施例4或6中制備的冷凍干燥的粉末的溶解特性。實(shí)施例8通過(guò)圖4示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物。參考圖4，在18-25℃的溫度下將USP注射用水放置于不銹鋼混合器中，并且將所得的溶液以足以產(chǎn)生渦旋(但是沒(méi)有起泡或發(fā)泡)的速度攪拌。在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,)，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后將所得的溶液冷卻至約2-8℃。在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入鹽酸鹽形式的美法侖，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后在渦旋攪拌的同時(shí)緩慢加入堿(2NNaOH)直至該溶液具有約5-6的pH(靶pH5.5)。然后進(jìn)行過(guò)程控制("IPC")測(cè)定以監(jiān)測(cè)pH，并且利用USP注射用水將該溶液稀釋至最終靶體積。然后利用UV/vis分光光度計(jì)(260nm的檢測(cè)波長(zhǎng))測(cè)定該溶液，并且進(jìn)行生物負(fù)荷測(cè)定。然后使該溶液通過(guò)無(wú)菌濾器(0.22μmPVDF)，并且冷卻至15-25℃。最后，進(jìn)行IPC測(cè)定。實(shí)施例9將實(shí)施例8中制備的溶液冷凍干燥以提供包含鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。為了冷凍干燥，將溶液(10mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預(yù)冷的架子上的盤(pán)中。允許小瓶熱平衡約1小時(shí)，并且冷凍干燥以提供每個(gè)小瓶中的干粉。將小瓶用氮?dú)庵匦绿畛?、密封、包裝并標(biāo)記。保護(hù)所述小瓶以免在冷凍干燥、重新填充、包裝和標(biāo)記過(guò)程的所有方面中暴露于光下。預(yù)期實(shí)施例B將實(shí)施例8所提供的液體藥物組合物無(wú)菌噴霧干燥以提供待無(wú)菌填充的自由流動(dòng)的粉末。所述自由流動(dòng)的粉末滿(mǎn)足或超越實(shí)施例9中制備的冷凍干燥的粉末的溶解特性。實(shí)施例10通過(guò)各種分析方法來(lái)分析用USP注射用水稀釋之后本發(fā)明的藥物組合物的特性。結(jié)果如下表所列。組合物A-D通過(guò)實(shí)施例8-9所述的方法來(lái)制備。稀釋的組合物分別包含濃度為75mM、100mM、125mM和125mM的SBE6.5-β-CD。稀釋之前，所述組合物各自具有約1.3％-約2.5％的水分含量。表.包含不同濃度的環(huán)糊精衍生物的本發(fā)明的藥物組合物的特性。實(shí)施例11測(cè)定在稀釋本發(fā)明的藥物組合物時(shí)鹽酸美法侖的穩(wěn)定性。用等滲鹽水稀釋包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol)的藥物組合物以提供分別包含濃度為75mM和125mM的環(huán)糊精衍生物的0.45mg/mL美法侖溶液。測(cè)定作為時(shí)間函數(shù)的美法侖，并且測(cè)定美法侖損失5％或10％(基于100％的初始美法侖濃度)所需的時(shí)間。數(shù)據(jù)如下表所提供。將包含環(huán)糊精衍生物的溶液中美法侖降至其初始濃度的90％或95％所需的時(shí)間與參考產(chǎn)品(注射用GlaxoSmithKline)中美法侖的穩(wěn)定性比較。表.作為環(huán)糊精衍生物濃度函數(shù)的美法侖穩(wěn)定性，與參考美法侖標(biāo)準(zhǔn)品比較。損失5％的時(shí)間損失10％的時(shí)間SBE6.5-β-CD(75mM)5.4h11hSBE6.5-β-CD(125mM)8.8h18h參考1.3h2.7h參考上表中的數(shù)據(jù)，與不含環(huán)糊精衍生物的參考美法侖制劑相比，從本發(fā)明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩(wěn)定性在75mM和125mM的環(huán)糊精衍生物濃度下分別表現(xiàn)出約4.2倍和6.8倍的提高。實(shí)施例12作為溫度和儲(chǔ)存條件的函數(shù)，測(cè)定在稀釋本發(fā)明的藥物組合物時(shí)鹽酸美法侖的穩(wěn)定性。用等滲鹽水(8.5mL)稀釋包含美法侖(50mg)和環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol,270mg)的藥物組合物以提供濃溶液。將濃溶液進(jìn)一步稀釋10倍以提供稀溶液。將濃美法侖溶液和稀美法侖溶液各自?xún)?chǔ)存在25℃/60％相對(duì)濕度下，或者在冰箱(～10℃)中，并且監(jiān)測(cè)作為時(shí)間函數(shù)的美法侖含量。數(shù)據(jù)如下表所提供。表.作為溫度和儲(chǔ)存條件函數(shù)的美法侖穩(wěn)定性參考上表中的數(shù)據(jù)，與目前可獲得的不含環(huán)糊精衍生物的美法侖藥物組合物相比，從本發(fā)明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩(wěn)定性顯著提高。實(shí)施例13作為溫度和儲(chǔ)存條件的函數(shù)，在稀釋之前和之后測(cè)定冷凍干燥的鹽酸美法侖組合物的穩(wěn)定性。在CyDexPharmaceuticals,Inc.byBioConvergenceLLC,Bloomington,IN的指導(dǎo)下進(jìn)行該研究。用包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol,270mg)、檸檬酸鈉(200mg)和蒸餾水(10mL)的組合物稀釋包含美法侖(50mg)和聚乙烯吡咯烷酮(20mg)的組合物以提供濃美法侖溶液(5mg/mL)。除了測(cè)試該濃溶液的穩(wěn)定性之外，進(jìn)一步稀釋11倍以提供包含美法侖(0.45mg/mL)的稀溶液。在冷藏溫度(約2℃-8℃)和室溫(約25℃，在熒光燈下監(jiān)測(cè))下，在儲(chǔ)存于玻璃小瓶中時(shí)測(cè)定重建的濃溶液(5mg/mL美法侖)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，并且在儲(chǔ)存于50mLBaxter袋中時(shí)測(cè)定重建的稀溶液(0.45mg/mL美法侖)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。在50mLI型玻璃容器中測(cè)定稀(0.45mg/ml美法侖)組合物的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的評(píng)估：利用鹽水(8.5mL)進(jìn)行重建，然后將等分試樣(4.5mL)從每個(gè)小瓶移出并注入包含45.5mL鹽水的4個(gè)玻璃容器。從每個(gè)容器取出一定量用于t＝0分析之后，將容器儲(chǔ)存在室溫("RT"，約25℃，在熒光燈下)下或在冰箱(約2°-8℃)中，并且監(jiān)測(cè)作為時(shí)間函數(shù)的美法侖含量。數(shù)據(jù)如下表所提供。表.作為溫度和儲(chǔ)存條件函數(shù)的美法侖穩(wěn)定性的總結(jié)參考上表中的數(shù)據(jù)，從本發(fā)明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩(wěn)定性提供穩(wěn)定的組合物，所述組合物可以在室溫下維持長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)并表現(xiàn)出少于2％美法侖降解，或者可以在室溫下維持長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)并表現(xiàn)出少于4％美法侖降解。當(dāng)冷藏時(shí)，稀釋的美法侖組合物可以?xún)?chǔ)存長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)并表現(xiàn)出少于2％美法侖降解。此外，冷凍干燥的藥物組合物可以在室溫下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)2年并表現(xiàn)出少于2％美法侖降解。此外，參考實(shí)施例12和13，與其中已建議使用環(huán)糊精衍生物的其他制劑相比，本發(fā)明的藥物組合物提供了美法侖穩(wěn)定性的顯著提高。例如，D.Q.Maetal.,Int.J.Pharm.189:227(1999)提供一種美法侖組合物，在用包含環(huán)糊精衍生物的溶液稀釋時(shí)，其在室溫下于48小時(shí)后表現(xiàn)出超過(guò)60％的美法侖損失。顯著地，上表中的數(shù)據(jù)表明當(dāng)稀釋本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，在室溫下于48小時(shí)內(nèi)觀察到最多30％的美法侖損失。當(dāng)將所述溶液儲(chǔ)存在降低的溫度下(例如，在冰箱中)時(shí)，美法侖損失可以減少到低至2％或3％。實(shí)施例14與以前上市的用于美法侖的稀釋劑媒介物(注射用GlaxoSmithKline)比較以分析適合用于本發(fā)明的藥物組合物的環(huán)糊精衍生物的溶血潛力。利用分光光度技術(shù)，在嚙齒動(dòng)物(Sprague或WistarHanIGS大鼠)和獲得自禁食個(gè)體的人紅細(xì)胞中評(píng)價(jià)溶血潛力。將生理鹽水(0.9％氯化鈉)用作空白(或背景)，并且作為與包含各種濃度的環(huán)糊精衍生物和不含環(huán)糊精的稀釋劑媒介物比較的陰性對(duì)照。還使用包含磷酸緩沖鹽水中的TritonX-100(1％)的陽(yáng)性對(duì)照。人紅細(xì)胞采集自禁食(≥8h)的成年個(gè)體。各種樣品的組分如下表所列。表.用于溶血研究的稀釋劑媒介物的組分。將大鼠和人紅細(xì)胞暴露于各種濃度的稀釋劑媒介物，并且利用等式(1)評(píng)價(jià)溶血潛力：A540(測(cè)試品)–A540(陰性對(duì)照)×100＝％溶血(1)溶血結(jié)果如下表所提供，其中A組指暴露于環(huán)糊精衍生物媒介物的大鼠紅細(xì)胞；B組指暴露于注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物的大鼠紅細(xì)胞；C組指暴露于環(huán)糊精衍生物媒介物的人紅細(xì)胞；以及D組指暴露于注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物的人紅細(xì)胞。每個(gè)實(shí)驗(yàn)的陰性對(duì)照提供低于0.13的吸光度，并且每個(gè)實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照提供約2.8-3的吸光度。表.暴露于各種稀釋劑媒介物的大鼠和人紅細(xì)胞的溶血結(jié)果。參考上表中的溶血數(shù)據(jù)，包含高濃度的環(huán)糊精衍生物的溶液(例如，無(wú)稀釋?zhuān)名}水1:2稀釋、以及用鹽水1:4稀釋)提供減少的大鼠紅細(xì)胞溶血，其還表現(xiàn)為與注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑相比分光光度吸收減少約30％。雖然人血細(xì)胞中的溶血測(cè)試在高濃度下表現(xiàn)出分光光度吸光度的相似減少，但是環(huán)糊精衍生物溶液或注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物均不誘導(dǎo)人紅細(xì)胞溶血。實(shí)施例15進(jìn)行研究，確定與SAE6.5-β-CD(CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)相關(guān)聯(lián)的美法侖表現(xiàn)出與不相關(guān)聯(lián)的美法侖相同的蛋白結(jié)合。在CyDexPharmaceuticals,Inc.byAnalyticalBiochemistryLaboratories,Inc.,Columbia,MO的指導(dǎo)下進(jìn)行本研究。初步研究進(jìn)行初步研究，測(cè)定放射性標(biāo)記的美法侖[14C]-美法侖(MoravekBiochemicals,Inc.,Brea,CA)不非特異性結(jié)合至超濾裝置。將以下化合物的混合物加入人血漿超濾液(Biochemed,Winchester,VA)以測(cè)定[14C]-美法侖單獨(dú)或與SAE6.5-β-CD聯(lián)用的蛋白結(jié)合：1.包含美法侖的[14C]-美法侖；以及2.包含美法侖和SAE6.5-β-CD的[14C]-美法侖。在所有實(shí)驗(yàn)中將具有良好記錄的蛋白結(jié)合特性的化合物，放射性標(biāo)記的華法林[3H]-華法林(MoravekBiochemicals,Inc.,Brea,CA)用作陽(yáng)性對(duì)照。將粉末狀物質(zhì)(如適用)稱(chēng)量入閃爍瓶(20mL)中，并且利用正位移移液器將放射性標(biāo)記的化合物加入該瓶中。然后利用玻璃血清移液器將空白人血漿超濾液(5mL)加入該瓶中。將混合物簡(jiǎn)單混合。通過(guò)將測(cè)試化合物加入人血漿超濾液之后0.5、1和5分鐘采樣該混合物來(lái)測(cè)定血漿蛋白結(jié)合的時(shí)間依賴(lài)性。將樣品等分試樣(3x1mL)分入超濾裝置，并且立即將樣品離心(在25℃下1600g持續(xù)5分鐘)。然后將瓶中剩余的溶液等分用于液體閃爍計(jì)數(shù)(LSC)分析(2×0.1mL)。在所有實(shí)驗(yàn)中對(duì)于[3H]-華法林觀察到超過(guò)95％回收率。在蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，[3H]-華法林為超過(guò)99％蛋白結(jié)合。施用于具有30kD的分子量截留的超濾裝置的放射性標(biāo)記的美法侖(單獨(dú)或與SAE6.5-β-CD聯(lián)用)表現(xiàn)出平均超過(guò)97％放射性回收率：[14C]-美法侖單獨(dú)表現(xiàn)出97.7％的回收率(n＝3)，并且包含SAE6.5-β-CD的[14C]-美法侖表現(xiàn)出97.6％的回收率(n＝3)。結(jié)果證實(shí)存在最小的(即，少于2.4％)放射性美法侖對(duì)超濾裝置的非特異性結(jié)合。蛋白結(jié)合研究對(duì)于蛋白結(jié)合研究，將放射性標(biāo)記的美法侖、非放射性標(biāo)記的美法侖和SAE6.5-β-CD(如適用)加入閃爍瓶(20mL)并且在氮?dú)饬飨麓蹈梢詷?biāo)準(zhǔn)化存在于每個(gè)實(shí)驗(yàn)中的溶劑的量。將甲醇(50μL)加入該瓶中，并且利用玻璃血清移液器將空白人血漿(5mL)加入該瓶中。然后將混合物簡(jiǎn)單混合。然后將等分試樣(3x1mL)從瓶分入超濾裝置，隨后離心(在25℃下2,000g持續(xù)5分鐘)。將人血漿加入瓶和開(kāi)始離心之間的時(shí)間間隔為0.5、1、5、10和30分鐘。然后將瓶中剩余的溶液一式兩份等分(體積為0.1、0.05和0.025mL)用于LSC分析。利用裝備有H-數(shù)法用于cpm至dpm轉(zhuǎn)化的閃爍計(jì)數(shù)器(BeckmanInstruments,Inc.Schaumberg,IL)定量樣品放射性。用玻璃閃爍瓶(7mL)中的樣品(5mL)進(jìn)行LSC分析，利用加入該瓶中的相同量的閃爍液進(jìn)行背景測(cè)量。結(jié)果如下表所提供：表.包含未標(biāo)記的美法侖("mel")的放射性標(biāo)記的美法侖("[14C]-mel")在SAE6.5-β-CD存在和不存在的情況下的蛋白結(jié)合。結(jié)果表明在SAE6.5-β-CD不存在的情況下的[14C]-美法侖在人血漿中1分鐘之后為64.3％蛋白結(jié)合。在SAE6.5-β-CD存在的情況下，對(duì)于[14C]-美法侖觀察到相似程度的蛋白結(jié)合：64.3％(0.5分鐘、n＝3)、64.4％(1分鐘，n＝3)和67.2％(5分鐘，n＝3)。本研究表明SAE6.5-β-CD不影響放射性標(biāo)記的[14C]-美法侖的蛋白結(jié)合。實(shí)施例16進(jìn)行研究以探討磺基烷基醚環(huán)糊精擾動(dòng)美法侖的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的潛力。在遞送媒介物中存在或不存在SBE6.5-β-CD的情況下向雄性SpragueDawley大鼠靜脈內(nèi)給藥之后測(cè)定美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在禁食過(guò)夜的雄性SpragueDawley大鼠中研究美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)。所有實(shí)驗(yàn)方法均經(jīng)批準(zhǔn)并且按照機(jī)構(gòu)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)(InstitutionalAnimalExperimentationEthicsCommittee)的指南進(jìn)行(MonashUniversityEthics批準(zhǔn)號(hào)VCPA/2008/02)。在劑量給藥的前一天，將可商購(gòu)的BASi插管(用于自動(dòng)采血裝置)插入異氟烷麻醉(2％)下的每只大鼠的左頸動(dòng)脈。還將聚乙烯插管插入右頸靜脈。通過(guò)皮下打通隧道以出現(xiàn)在肩胛骨上來(lái)取出插管。手術(shù)后立即并且直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束將大鼠安置在自動(dòng)采血儀中的代謝籠中。在手術(shù)的一小時(shí)內(nèi)所有大鼠均回到正常理毛、飲水和睡覺(jué)行為。在動(dòng)物剛從麻醉醒來(lái)后向它們給予少量食物，但是然后在給藥之前禁食16-18小時(shí)。動(dòng)物一直隨意取得水。給藥之后4小時(shí)恢復(fù)食物。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過(guò)戊巴比妥的單一致死注射將大鼠處死。按照注射用(GlaxoSmithKline)的產(chǎn)品插頁(yè)來(lái)制備不含環(huán)糊精衍生物的美法侖制劑。用10mL無(wú)菌稀釋劑(隨產(chǎn)品提供，并且包含0.2g檸檬酸鈉、6mL丙二醇、0.52mL乙醇(96％)和水)將單個(gè)注射用(GlaxoSmithKline)小瓶的內(nèi)容物重建。然后將該溶液用0.9％生理鹽水進(jìn)一步稀釋(10mL0.9％鹽水中的2mL注射用(GlaxoSmithKline)，即，總體積12mL)，并且在給予大鼠之前通過(guò)0.22μm針筒式濾器過(guò)濾來(lái)將所得的制劑滅菌。IV制劑中美法侖的測(cè)量濃度為0.54mg/mL(作為游離堿)，并且最終溶液的pH在5和6之間(利用pH試紙檢測(cè))。在制備的30分鐘內(nèi)向動(dòng)物給予該制劑。通過(guò)將SBE6.5-β-CD溶解于Milli-Q水中來(lái)制備包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制劑。然后用10mLSBE6.5-β-CD溶液將注射用(GlaxoSmithKline)小瓶的內(nèi)容物重建。然后用0.9％鹽水將該溶液稀釋(10mL0.9％鹽水中的2mL)，并且在給予大鼠之前通過(guò)0.22μm針筒式濾器過(guò)濾來(lái)將所得的制劑滅菌。因此，最終制劑包含4.5％(w/v)SBE6.5-β-CD。美法侖(作為游離堿)的測(cè)量濃度為0.58mg/mL，并且最終溶液的pH在5和6之間(利用pH試紙檢測(cè))。在制備的30分鐘內(nèi)向動(dòng)物給予該制劑?？倓┝矿w積為1mL，并且將所有劑量通過(guò)頸靜脈插管手動(dòng)灌注。將全部劑量在10-分鐘時(shí)間內(nèi)遞送，并且將插管用肝素化鹽水(10U/mL)沖洗以確保劑量的完全給予。根據(jù)以下方案采集動(dòng)脈血和尿的樣品：血液/血漿采樣時(shí)間為劑量給藥前，以及劑量給藥后5、10(灌注結(jié)束)、15、25、40、55、70、100、130、190、250、370和490分鐘；并且尿采樣間隔為0-70分鐘、70-130分鐘、130-190分鐘、190-250分鐘、250-310分鐘、310-370分鐘、370-430分鐘、430-490分鐘和490-1450分鐘。將動(dòng)脈血直接采集入硼硅酸鹽小瓶(在4℃下)，所述硼硅酸鹽小瓶包含肝素、(蛋白酶抑制劑混合物)、氟化鉀和EDTA以減小血液/血漿樣品中離體降解的可能性。一旦采集，將全血的等分試樣(50μL)轉(zhuǎn)移入新的微量離心管。將剩余的血液離心，并且取出上清血漿。立即(迅速)將全血、血漿和尿樣品在干冰上冷凍，然后轉(zhuǎn)移至-20℃冷柜儲(chǔ)存直至分析。利用LC-MS測(cè)定全血、血漿、尿以及劑量給藥溶液的樣品中的美法侖濃度。利用通過(guò)乙腈的蛋白沉淀來(lái)進(jìn)行樣品制備。將血漿和血液的等分試樣(50μL)用內(nèi)標(biāo)(10μL)、乙腈(130μL)處理，渦旋并離心。將上清取出并通過(guò)LC/MS分析。通過(guò)將溶液標(biāo)準(zhǔn)品加入各自的空白基質(zhì)來(lái)制備標(biāo)準(zhǔn)樣品。制備二甲基亞砜中的濃度為10mg/mL的美法侖游離堿的原液。將該原液在水性乙腈中進(jìn)一步稀釋(50％v/v)以獲得添加溶液用于制備校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。在與WatersAcquityUPLC(WatersCorp.,Milford,MA)連接的MicromassQuattroPremierPR三重四極儀器上通過(guò)LC-MS/MS測(cè)定所有樣品。在裝備有相同材料的PhenomenexPolarSecurityGuard柱(Torrance,CA)的PhenomenexPolar反相柱(50mm×1.0mm內(nèi)徑，4μm粒徑)上進(jìn)行分析分離。將樣品(7.5μL)進(jìn)樣至該柱，并且利用三重梯度溶劑系統(tǒng)洗脫(以0.15mL/min的流速)化合物，所述三重梯度溶劑系統(tǒng)由Milli-Q水中的甲醇(2％v/v)和甲酸(0.05％v/v)的水溶液(溶劑A)以及包含甲酸(0.05％v/v)的乙腈(溶劑B)組成。用于LC-MS分析的梯度條件如下表所列。表.用于分析美法侖的梯度層析條件。時(shí)間(分鐘)溶劑A溶劑B0-0.28920.380202.720802.85953.35953.5-4.5982利用地西泮(0.2μg/mL)作為內(nèi)標(biāo)(地西泮)通過(guò)多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)來(lái)證實(shí)分析物的洗脫。美法侖和內(nèi)標(biāo)的入口錐電壓分別為20eV和40eV，并且美法侖和內(nèi)標(biāo)的碰撞能量分別為15eV和27eV。分別利用以下轉(zhuǎn)換304.94>267.88和285.17>154.02監(jiān)測(cè)美法侖和內(nèi)標(biāo)的洗脫。美法侖表現(xiàn)出2.0分鐘的停留時(shí)間，而內(nèi)標(biāo)表現(xiàn)出2.8分鐘的停留時(shí)間。利用正離子模式電噴射離子化進(jìn)行質(zhì)譜分析，其使用3.2kV的毛細(xì)管電壓、650V的檢測(cè)器倍增器增益以及分別為90℃和300℃的源阻斷和去溶劑化溫度。維持分別為500L/h和0.38mL/min的去溶劑化氣體(氮?dú)?和碰撞氣體(氬氣)流。血液和血漿標(biāo)準(zhǔn)品的定量下限(LLQ)為5.0ng/mL，而稀釋的尿樣品的LLQ為0.5ng/mL。利用軟件(專(zhuān)業(yè)版5.2.1,PharsightCorp.,MountainView,CA)分析血漿和血液濃度數(shù)據(jù)以獲得藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。靜脈內(nèi)給藥之后的總清除率(CLtotal，對(duì)于全血或血漿)計(jì)算為：CLtotal＝劑量/AUC，其中AUC是利用線(xiàn)性梯形法獲得的全血或血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線(xiàn)下面積。分布容積(Vz)計(jì)算為：Vz＝CLtotal/λz，其中λz為i.v.給藥之后的消除速率常數(shù)。利用包含SBE6.5-β-CD(n＝4)的制劑和不含環(huán)糊精(n＝5)的制劑靜脈內(nèi)給藥之后全血和血漿中美法侖的平均劑量歸一化濃度對(duì)時(shí)間譜如下表所示。表.以2.0mg/kg的標(biāo)稱(chēng)劑量向雄性SpragueDawley大鼠靜脈內(nèi)給予包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的制劑和不含環(huán)糊精衍生物的制劑(“不含CD的制劑”)之后全血和血漿中的美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。圖5A-5B提供靜脈內(nèi)給予包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑(●)，n＝4和不含環(huán)糊精(○)，n＝5的美法侖制劑(注射用GlaxoSmithKline)之后美法侖的劑量歸一化的全血(圖5A)和血漿(圖5B)濃度的圖示。參見(jiàn)圖5A-5B，數(shù)據(jù)表示為具有顯示單一標(biāo)準(zhǔn)差的誤差棒的平均值。在全血和血漿中美法侖均表現(xiàn)出雙指數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)，并且在8小時(shí)的劑量給藥后采血期內(nèi)良好定義表觀終末消除期與表觀終末消除半衰期。包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制劑和不含環(huán)糊精的制劑的平均全血和血漿濃度對(duì)時(shí)間譜是基本上重合的，并且這兩種制劑之間任何藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上顯著的差異(p>0.05)。因此，如上表所示，在大鼠中，包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與不含環(huán)糊精的制劑(即，注射用GlaxoSmithKline)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本上相同。此外，在兩種制劑中，直到劑量給藥后24小時(shí)在尿中作為未變化的化合物排泄的美法侖劑量的百分比很低：對(duì)于不含環(huán)糊精的制劑平均為2.7±1.7％，而對(duì)于包含SBE6.5-β-CD的制劑平均為2.3±2％。數(shù)據(jù)表明注射用(GlaxoSmithKline)和包含SAE6.5-β-CD的美法侖制劑之間包括美法侖的半衰期、AUC、分布容積、清除率和腎消除程度在內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是基本上未變化的。具體地，有或無(wú)SBE6.5-β-CD的美法侖的平均全血和血漿濃度對(duì)時(shí)間譜是基本上重合的。結(jié)果證實(shí)在大鼠模型中，在美法侖的血液或血漿對(duì)時(shí)間譜中，SBE6.5-β-CD沒(méi)有可觀察到的差異。此外，在大鼠模型中美法侖的尿排泄沒(méi)有明顯差異。實(shí)施例17在進(jìn)行清髓性預(yù)處理準(zhǔn)備自體移植的3個(gè)人多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行利用不含丙二醇的稀釋劑媒介物，通過(guò)注射給予的鹽酸美法侖的IIa期、多中心、開(kāi)放標(biāo)記、隨機(jī)、效力和安全性研究。本研究正在進(jìn)行。本研究的主要目標(biāo)是測(cè)定通過(guò)注射來(lái)接受高劑量的鹽酸美法侖的多發(fā)性骨髓瘤患者中骨髓細(xì)胞清除(myeloablation)率和嗜中性粒細(xì)胞植入率，其中利用丙二醇稀釋劑給予一個(gè)劑量，并且利用不含丙二醇的稀釋劑給予一個(gè)劑量。所述給予用作自體干細(xì)胞移植之前的清髓性治療。本研究的第二目標(biāo)是測(cè)定：(a)自體干細(xì)胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過(guò)注射來(lái)接受高劑量鹽酸美法侖的多發(fā)性骨髓瘤患者中的血小板植入率；(b)自體干細(xì)胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過(guò)注射來(lái)接受高劑量鹽酸美法侖的多發(fā)性骨髓瘤患者中至嗜中性粒細(xì)胞和血小板植入的中位時(shí)間；(c)自體干細(xì)胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過(guò)注射來(lái)接受高劑量鹽酸美法侖的多發(fā)性骨髓瘤患者中在+100天的自體干細(xì)胞移植的應(yīng)答率(嚴(yán)格完全應(yīng)答[sCR]、完全應(yīng)答[CR]、非常好的部分應(yīng)答[VGPR]、部分應(yīng)答[PR]、病情穩(wěn)定[SD]或進(jìn)行性疾病[PD])；(d)接受自體干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者中，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過(guò)注射的高劑量鹽酸美法侖的毒性譜；(e)利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過(guò)注射來(lái)接受高劑量鹽酸美法侖的多發(fā)性骨髓瘤患者中在自體干細(xì)胞移植之后的第一個(gè)100天中治療相關(guān)的死亡率；以及(f)接受自體干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者中與利用無(wú)丙二醇的稀釋劑(即，環(huán)糊精衍生物)通過(guò)注射的鹽酸美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)相比的利用丙二醇稀釋劑通過(guò)注射的鹽酸美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)。在參加研究之前篩選患者。來(lái)自任何以下類(lèi)別的患者有資格參與研究：在診斷或之后任何時(shí)間需要治療的患有癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的患者；患有多發(fā)性骨髓瘤的患者，所述患者有自體干細(xì)胞移植治療資格，已接受移植的適當(dāng)?shù)某醪秸T導(dǎo)治療；在移植時(shí)70歲或更年輕的患者(如果患者滿(mǎn)足基于機(jī)構(gòu)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)的要求，則大于70歲的患者可以在逐個(gè)病例的基礎(chǔ)上獲得資格)；具有足夠的自體移植物的患者，定義為基于患者體重包含至少2×106個(gè)CD34+細(xì)胞/kg的未操作的、深低溫保藏的外周血干細(xì)胞或骨髓干細(xì)胞移植物，及儲(chǔ)存在單獨(dú)袋中的2×106個(gè)CD34+細(xì)胞/kg的儲(chǔ)備；以及如以下測(cè)量的具有足夠的器官功能的患者：–心臟：左心室靜息射血分?jǐn)?shù)>40％；–肝：膽紅素<2×正常上限并且ALT/AST<3×ULN；–腎：肌酸酐清除率>40mL/分鐘；以及–肺：DLCO、FEV1、FVC>預(yù)計(jì)值的50％(為Hgb校正)或者在室內(nèi)空氣下O2飽和>92％。所有患者均已根據(jù)機(jī)構(gòu)指南接受止吐藥、水合和感染預(yù)防。患者遵循關(guān)于住院的機(jī)構(gòu)指南。患者返回進(jìn)行日常實(shí)驗(yàn)測(cè)試(分類(lèi)的CBC和血小板和基礎(chǔ)化學(xué)組)直至嗜中性粒細(xì)胞植入，然后返回進(jìn)行每周安全性評(píng)價(jià)直至自體干細(xì)胞移植+30天。在美法侖的第一劑量之前和以下劑量給藥后的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行以下安全性、效力和藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)：–在特定時(shí)間點(diǎn)采集12個(gè)血液樣品用于藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。在接受美法侖劑量之前和之后立即采集血液樣品；–在接受每個(gè)劑量的美法侖之后的第一個(gè)8小時(shí)中每小時(shí)記錄生命體征，然后每天重復(fù)一次直至出院，然后每周重復(fù)一次直至+30天。在出院時(shí)和+30天測(cè)量體重；–每周兩次采集連同10-20秒心律帶一起的12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)直至出院，然后每周采集12-導(dǎo)聯(lián)ECG(沒(méi)有心律帶)直至+30天；–每天進(jìn)行重點(diǎn)體檢直至出院，然后每周進(jìn)行全面體檢直至+30天；–在整個(gè)研究期間AE/SAE的毒性分級(jí)和評(píng)價(jià)根據(jù)NCI-CTCAE版本3.0進(jìn)行；–每天進(jìn)行具有分類(lèi)的全血計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)直至嗜中性粒細(xì)胞和血小板植入，然后每周進(jìn)行直至+30天；–在出院時(shí)檢測(cè)東方協(xié)作組(EasternCooperativeGroup)體能狀況，然后每周檢測(cè)直至+30天；–每天基礎(chǔ)血清化學(xué)組(鈉、鉀、氯化物、葡萄糖、肌酸酐、碳酸氫鹽和BUN)直至嗜中性粒細(xì)胞植入；–每周監(jiān)測(cè)完全血清化學(xué)組(鈉、鉀、氯化物、鎂、碳酸氫鹽、葡萄糖、總蛋白、白蛋白、鈣、磷酸鹽、尿酸、BUN、肌酸酐、CPK、總膽紅素、堿性磷酸酶、LDH、SGOT和SGPT)直至+30天；–每周兩次監(jiān)測(cè)尿分析(比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、亞硝酸鹽、RBC、和WBC)直至出院，然后每周監(jiān)測(cè)直至+30天；以及–在整個(gè)研究期間記錄伴隨藥物治療。將200g/m2的美法侖劑量分為100mg/m2的兩個(gè)獨(dú)立的連續(xù)劑量在患者接受自體干細(xì)胞移植之前不同的兩天(-3天和-2天)給藥。對(duì)于體表面積的計(jì)算，對(duì)于輕于他們的理想體重或者在他們的理想體重的100％-130％之間的患者使用實(shí)際體重。超過(guò)130％理想體重的患者基于通過(guò)計(jì)算所述患者調(diào)整后的體重所獲得的體表面積來(lái)劑量給藥。隨機(jī)選擇患者通過(guò)包含丙二醇稀釋劑的組合物(即，可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)或包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,濃度為125mM)的組合物接受100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)。隨機(jī)接受作為包含環(huán)糊精衍生物的組合物的100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)的患者然后接受使用包含丙二醇稀釋劑的組合物的100mg/m2的第二美法侖劑量(在-2天)。相反地，隨機(jī)接受作為包含丙二醇稀釋劑的組合物的100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)的患者然后接受使用包含環(huán)糊精衍生物的組合物的100mg/m2的第二美法侖劑量(在-2天)。對(duì)于包含環(huán)糊精衍生物的組合物，將包含鹽酸鹽形式的美法侖的干粉組合物用生理鹽水稀釋至美法侖濃度不大于0.45mg/mL，并且環(huán)糊精濃度為125mM。將稀釋的溶液通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管在60分鐘內(nèi)灌注。利用本文上面所述的方案，使用不含環(huán)糊精的組合物(可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)來(lái)給予包含丙二醇稀釋劑的組合物。清髓性預(yù)處理后(-1天)經(jīng)過(guò)一天的休息之后，患者接受2×106個(gè)CD34+細(xì)胞/kg患者體重的最小細(xì)胞劑量的自體移植(0天)。產(chǎn)品的深低溫保藏和解凍與細(xì)胞治療認(rèn)證基金會(huì)(FoundationfortheAccreditationofCellularTherapy)標(biāo)準(zhǔn)和本地機(jī)構(gòu)的實(shí)踐一致。根據(jù)機(jī)構(gòu)方案灌注移植物。在+5天開(kāi)始，以5μg/kg/天的劑量給予G-CSF直至絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于500/mm3。在美法侖的每個(gè)劑量之后采集用于美法侖的藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的血樣，并且評(píng)價(jià)體內(nèi)美法侖分布的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過(guò)在美法侖給藥之前立即以及在美法侖灌注結(jié)束之后0、10、20、30、60、90、120、180、240、360和480分鐘采集5mL靜脈血樣來(lái)收集用于評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的樣品。通過(guò)非參數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析技術(shù)來(lái)測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。從血漿藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)計(jì)算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括以下：–來(lái)源于個(gè)人原始數(shù)據(jù)的Cmax；–來(lái)源于個(gè)人原始數(shù)據(jù)的Tmax；–表觀終末一級(jí)消除速率常數(shù)(kel)；–表觀消除t1/2；–通過(guò)梯形法則計(jì)算的至最后可測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0-t)；以及–通過(guò)在最后可測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的濃度除以kel測(cè)定的最后可測(cè)量時(shí)間點(diǎn)推算至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUCt-∞)。利用描述性統(tǒng)計(jì)總結(jié)血漿濃度和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。來(lái)自患者1-3的數(shù)據(jù)如下表所示。表.靜脈內(nèi)給予包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑和不含環(huán)糊精的美法侖制劑(即，可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)之后每個(gè)患者的美法侖藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。a:在-3天向患者1和3給予包含SBE6.5-β-CD的制劑，并且在-2天向患者1和3給予不含CD的制劑。b:在-3天向患者2給予不含CD的制劑，并且在-2天向患者2給予包含SBE6.5-β-CD的制劑。圖6提供靜脈內(nèi)給予包含環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑之后，以及靜脈內(nèi)給予不含環(huán)糊精的美法侖制劑(可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)之后人患者中平均血漿美法侖濃度的圖示。參考圖6和上表中的數(shù)據(jù)，與磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物給予的美法侖的體內(nèi)分布提供了美法侖的最大體內(nèi)濃度的幾乎50％增加，以及血漿濃度曲線(xiàn)下面積(即，AUC0-t和AUC0-∞)的約30％增加。如上表所示，患者2和3的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出相似的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。鑒于這些美法侖制劑在大鼠模型中所獲得的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑在人患者中的Cmax和AUC的提高是完全出乎意料的。如上所述，本研究正在進(jìn)行?；谒谢颊叩囊庀蛑委煼治龅闹饕熜ЫK點(diǎn)會(huì)是骨髓細(xì)胞清除率和嗜中性粒細(xì)胞植入率。以下定義用于這些終點(diǎn)：骨髓細(xì)胞清除定義為任何以下情況：–絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于0.5×109/L；–絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)少于0.1×109/L；或者–血小板計(jì)數(shù)少于20,000/mm3或出血需要輸血。細(xì)胞計(jì)數(shù)降至低于這些截止水平的連續(xù)兩天的第一天記錄為骨髓細(xì)胞清除的日期。嗜中性粒細(xì)胞植入定義為絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在連續(xù)三次日常評(píng)估中大于0.5×109/L。第二效力終點(diǎn)基于以下標(biāo)準(zhǔn)：–血小板植入率，其定義為在連續(xù)三次日常評(píng)估中未輸血的血小板測(cè)量>20,000/mm3；–至嗜中性粒細(xì)胞植入的時(shí)間，其定義為絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于0.5×109/L的三次評(píng)估的第一次；–至血小板植入的時(shí)間，其定義為未輸血的血小板測(cè)量大于20,000/mm3的連續(xù)三次日常評(píng)估的第一次；–無(wú)植入率，其定義為在自體干細(xì)胞移植+100天的連續(xù)三次日常評(píng)估中未達(dá)到絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于0.5×109/L；–晚期移植失敗率或晚期排斥率，其定義為在第一個(gè)100天內(nèi)已移入之后絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的發(fā)展少于0.5×109/L；–多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)答率(sCR、CR、VGPR、PR、SD或PD)，其在+100天根據(jù)國(guó)際工作組(InternationalWorkingGroup)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義；以及–治療相關(guān)的死亡率，其定義為在+100天沒(méi)有復(fù)發(fā)或發(fā)展的死亡。預(yù)期臨床試驗(yàn)證實(shí)，與環(huán)糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)給予的美法侖作為在干細(xì)胞移植之前的預(yù)處理用于有指征進(jìn)行干細(xì)胞移植的個(gè)體在治療上是有效和安全的。實(shí)施例18在患有癥狀性多發(fā)性骨髓瘤并有ASCT資格的人多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行利用不含丙二醇的媒介物通過(guò)注射給予的鹽酸美法侖的IIb期、多中心、開(kāi)放標(biāo)記、非隨機(jī)、效力和安全性研究。本研究的參數(shù)與實(shí)施例17所述的參數(shù)相似，除了利用包含環(huán)糊精衍生物的美法侖組合物在-3天和-2天向所有患者給予不含丙二醇的美法侖組合物(100mg/m2)。其他方面，納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、安全標(biāo)準(zhǔn)、劑量給藥、治療和效力終點(diǎn)與上文實(shí)施例17所述相似。結(jié)論這些實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的可能的實(shí)施方案。雖然上文已描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案，但是應(yīng)當(dāng)理解它們僅以示例而不是限制的方式存在。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)清楚其中形式和細(xì)節(jié)可以進(jìn)行各種變化而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明的廣度和范圍不應(yīng)當(dāng)受限于任何上文所述的示例性實(shí)施方案，而是僅應(yīng)當(dāng)按照所附權(quán)利要求和它們的等同物來(lái)定義。本文引用的所有文件，包括期刊論文或摘要、公開(kāi)或相應(yīng)的美國(guó)或外國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)、授予的或外國(guó)的專(zhuān)利、或者任何其他文件在內(nèi)，各自整體援引加入本文，包括所引用的文件中存在的所有數(shù)據(jù)、表、圖和文本。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3