氰基吲哚類衍生物及其制備方法和用圖【專利摘要】本發(fā)明涉及一類氰基吲哚類衍生物，以及包含該類化合物的藥物組合物；所述化合物或藥物組合物可用于抑制黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體?1的活性。本發(fā)明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在治療或預(yù)防哺乳動物，特別是人類的與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病的用途?！緦＠f明】氰基吲哚類衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一類化合物、包含所述化合物的藥物組合物，及它們的制備方法和用途，其中所述的化合物或藥物組合物具有抑制黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1活性的用途，并可用于預(yù)防或治療與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物。在人體內(nèi)，尿酸主要經(jīng)腎臟排泄，其排泄量占總排泄量的近三分之二。當(dāng)尿酸產(chǎn)生過多或者排泄障礙，使尿酸蓄積引發(fā)人體內(nèi)血中尿酸濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致高尿酸血癥。在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420ymol/L，女性高于360ymol/L，即為高尿酸血癥。高尿酸血癥可分類為（1)尿酸生成過多型、（2)尿酸排泄不良型和（3)混合型，此類分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的病因并給予針對性治療。[0003]隨著血中尿酸濃度過飽和，尿酸鈉鹽開始形成結(jié)晶并沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中，當(dāng)體內(nèi)尿酸水平發(fā)生快速變化、局部創(chuàng)傷引起微小晶體釋放或尿酸鹽晶體蛋白包衣發(fā)生改變時，引起反復(fù)發(fā)作性炎性反應(yīng)，繼而誘發(fā)痛風(fēng)。痛風(fēng)特指急性特征關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。此外，痛風(fēng)還與高血壓、代謝綜合征、高脂血癥、糖尿病和胰島素抵抗等多種病癥相關(guān)（TerkeltaubRA.Clinicalpractice.Gout[J].NEnglJMed.2003,349:1647-1655；SchlesingerN,SchumacherHRJr.Gort:canmanagementbeimproved?[J]·CurrOpinRheumatol·2001，13:240-244)〇[0004]高尿酸血癥和痛風(fēng)是危害人類健康的嚴(yán)重的代謝性疾?。挥袛?shù)據(jù)表明，約5%-12%的高尿酸血癥患者最終發(fā)展為痛風(fēng)。尿酸是高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，降低血中尿酸濃度可用于預(yù)防或治療高尿酸血癥和痛風(fēng)，并降低罹患其他高尿酸血癥及通風(fēng)并發(fā)癥的風(fēng)險。[0005]目前，降低尿酸水平的藥物有抑制尿酸生成藥和尿酸促排藥物。[0006]尿酸源自飲食攝入和內(nèi)源合成的嘌呤體，其最終是通過黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤而生成。所以黃噪呤氧化酶(Oxanthineoxidase)被視作抑制尿酸生成藥物的一個重要革巴點?，F(xiàn)有的尿酸生成抑制藥別嘌呤被報道能有效治療高尿酸血癥和由其引起的各種疾病。[0007]另一方面，約90%的高尿酸血癥是由尿酸排泄減少引起，尿酸在腎臟的排泄主要包括4個過程：腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收、腎小管和集合管分泌以及分泌后的重吸收，每個過程都是由相應(yīng)的蛋白參與完成，最后僅有8%_12%的尿酸排出體外(劉若霞，臧路平，吳新榮，山東醫(yī)藥[J]，2012年第52卷第28期）。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-l(URATl)是由Enomoto等發(fā)現(xiàn)的位于腎近曲小管上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)，參與尿酸在腎近曲小管的重吸收的一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白。人類URATl(hURATl)由染色體llql3上的SLC22A12基因編碼，含有10個外顯子和9個內(nèi)含子，由555個氨基酸殘基，12個跨膜結(jié)構(gòu)以及位于細(xì)胞內(nèi)部的-NHdP-⑶0H末端組成。研究發(fā)現(xiàn)腎性低尿酸血癥患者攜帶的SLC22A12基因發(fā)生突變，喪失編碼URAT1成熟蛋白的能力，由此確定URAT1是腎性低尿酸血癥的致病基因（En〇m〇t〇，KimuraH，ChairoungduaA，etal.Molecularidentificationofarenalurateanionexchangerthatregulatesblooduratelevels[J].Nature,2002,417(6887):447-452)，其對腎臟的尿酸重吸收功能具有重要意義且與血中尿酸值的調(diào)控密切相關(guān)。因此，具有URAT1抑制活性的物質(zhì)可促進(jìn)血中尿酸的排泄，用于治療和預(yù)防與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病，包括高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥相關(guān)性腎臟障礙、尿路結(jié)石等等。[0008]已有相關(guān)報道稱，將別嘌醇和具有促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用比單獨使用別嘌醇具有更佳的降血尿酸效果（STakahashi，Ann.Rheum.Dis.,2003,62,572-575)。因此，通過促尿酸排泄藥和尿酸生成抑制藥的聯(lián)合使用可以取得單一用藥所不能達(dá)到的治療效果并避免相應(yīng)的風(fēng)險，例如，對于尿酸排泄不良型高尿酸血癥，單獨使用促尿酸排泄藥有可能引發(fā)尿路結(jié)石的風(fēng)險，因此聯(lián)合使用尿酸生成抑制藥可以取得預(yù)期更高的治療效果。[0009]既能抑制黃嘌呤氧化酶又能抑制URAT1藥物，將為患者提供更好的治療效果，同時比聯(lián)合用藥更加方便。這類藥物已經(jīng)成為治療高尿酸血癥，痛風(fēng)及與高尿酸血癥相關(guān)的疾病的研發(fā)熱點。發(fā)明概要[0010]以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。[0011]本發(fā)明提供了一類具有黃嘌呤氧化酶和/或URAT1抑制活性的化合物，用于預(yù)防或治療與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病，比如高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥等;本發(fā)明化合物能夠很好地抑制黃嘌呤氧化酶和/或URAT1的活性，同時具有優(yōu)良的理化性質(zhì)以及藥代動力學(xué)性質(zhì)。[0012]本發(fā)明也提供了這些化合物的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或藥物組合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法。[0013]具體地說：[0014]-方面，本發(fā)明涉及一種如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，[0015][0016]其中：[0017]Q為鍵、-Ch2-、-C(=0)-或-S(=0)2-;[0018]W環(huán)，其中，E環(huán)為碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；[0019]各R獨立地為氘原子、鹵原子、羥基、氧代（=0)、氨基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、_C(=0)_環(huán)烷基、-C(=0)_雜環(huán)基、-C(=〇)_芳基、_C(=0)_雜芳基、-LlShOh-L2-#、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或羧基;其中，各R獨立任選地被1、2、3、4或5個Rx取代；[0020]RA為烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；[0021]各Rx獨立地為羥基、氧代（=0)、齒原子、氣基、硝基、氛基、烷基、烷氧基或鹵代燒基；[0022]妒、1?2、1?3、1?4和1?5各自獨立地為氫原子、氖原子、齒原子、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基或雜芳基;其中，各R1、R2、R3、R4和R5獨立任選地被1、2或3個Ry取代；[0023]各Ry獨立地為羥基、氧代（=0)、鹵原子、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基或羧基；[0024]m為〇、1、2、3、4或5;[0025]r為0、1或2;[0026]L1為鍵、-0-或-NH-;[0027]L2為鍵、-0-或-NH-;和[0028]條件是，[0029]W環(huán)不[0030]在一些實施方案中，W環(huán)為其中，E環(huán)為5-8元碳環(huán)、5-8元雜環(huán)、苯環(huán)或5-8元雜芳環(huán);R和m具有如本發(fā)明所述的含義。[0031]在另一些實施方案中，W環(huán)為[0032]其中，各X1和X2獨立地為-S(=0)t_、-Se-、-0-、-NH-或-CH2-，各t獨立地為0、1或2;各Y1和Y2獨立地為N或CH;R和m具有本發(fā)明所述的含義。[0033]在又一些實施方案中，W環(huán)為其中，R和m具有本發(fā)明所述的含義。LUUM」仕一些實施方案中，各R獨立地為氘原子、鹵原子、羥基、氧代（=0)、氨基、硝基、氰基、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、〇1-6鹵代烷基、Cl-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、Cl-6雜環(huán)基、C6-10芳基、Ci-5雜芳基、-C(=0)_C3-6環(huán)烷基、-C(=0)_Ci-6雜環(huán)基、-C(=0)_C6-?ο芳基、-C(=0)_Cl-5雜芳基、-U-S(=0)r-L2-RA、C3-6環(huán)烷基-Ch烷基、C6-1Q芳基-&-6烷基、Ch雜芳基-Ch烷基或羧基;其中，各R獨立任選地被1、2、3、4或5個Rx取代；[0035]RA為Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp6鹵代烷基、Cp6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、Cp6雜環(huán)基、c6-1Q芳基或5雜芳基；[0036]各Rx獨立地為羥基、氧代（=0)、鹵原子、氨基、硝基、氰基、Ch烷基、Ch烷氧基或鹵代烷基。[0037]在另一些實施方案中，各R獨立地為氘原子、氟、氯、溴、碘、羥基、氧代（=0)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、炔丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、四氮P坐基、-c(=〇)-環(huán)丙基、-c(=〇)-環(huán)己基、-c(=〇)-苯基、-c(=〇)-噻吩基、-c(=〇)-咪挫基、乙基磺?；h(huán)丙基甲基、芐基、噻吩基甲基或羧基;其中，各R獨立任選地被1、2、3、4或5個Rx取代；[0038]各Rx獨立地為羥基、氧代（=0)、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基。[0039]在一些實施方案中，妒、妒、妒、1?4和1?5各自獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、C6-1Q芳基或雜芳基;其中，各R1、R2、R3、R4和R5獨立任選地被1、2或3個Ry取代；[0040]各Ry獨立地為羥基、氧代（=0)、鹵原子、氨基、硝基、氰基、Ch烷基、Ch烷氧基或羧基。[0041]在另一些實施方案中，妒、護(hù)、妒、1?4和1?5各自獨立地為氫原子、氘原子、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、惡唑基、四氮唑基、吡啶基或嘧啶基;其中，各R1、R2、R3、R4和R5獨立任選地被1、2或3個Ry取代；[0042]各Ry獨立地為羥基、氧代（=0)、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、異丙基、甲氧基或羧基。[0043]另一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其為以下其中之一的結(jié)構(gòu)：[ΠΠ441t其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。[0045]另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開的化合物。[0046]在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的組合。[0047]在另一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步地包含其他預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物，所述藥物為秋水仙堿、非留體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿堿化劑或它們的任意組合。[0048]另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療哺乳動物，包括人類的高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥。[0049]另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于降低血中尿酸水平。[0050]另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在受試對象內(nèi)抑制黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1的活性。[0051]另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所述化合物的制備、分離和純化的方法。[0052]生物試驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1抑制劑。[0053]本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進(jìn)行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。[0054]前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。[0055]本發(fā)明的詳細(xì)說明書[0056]定義和一般術(shù)語[0057]現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等），以本申請為準(zhǔn)。[0058]應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。[0059]除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。[0060]除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考〃OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和〃March'sAdvancedOrganicChemistry''byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons，NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。[0061]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個(種)"和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。[0062]本發(fā)明所使用的術(shù)語"受試對象"是指動物。典型的所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。[0063]本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，"患者"是指人。[0064]術(shù)語"包含"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。[0065]"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。[0066]"手性"是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子;而"非手性"是指與其鏡像可以重疊的分子。[0067]"對映異構(gòu)體"是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。[0068]"非對映異構(gòu)體"是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。[0069]本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S·P·Parker，Ed·，McGraw-Hi11DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hi11BookCompany,NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，"StereochemistryofOrganicCompounds"，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。[0070]許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。[0071]本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或（S)-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。[0072]依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)_或（S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。[0073]所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。[0074]可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques，etal·，Enantiomers，RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；ffilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,ffiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,ffeinheim,Germany,2007)〇[0075]像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。[0076]-般而言，術(shù)語"取代的"表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代的基團(tuán)可以有一個取代基在基團(tuán)各個可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不止一個位置能被選自具體基團(tuán)的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。[0077]術(shù)語"未取代的"，表示指定基團(tuán)不帶有取代基。[0078]術(shù)語"任選地被……所取代"，可以與術(shù)語"未取代或被……所取代"交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代。本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于0、？、(：1、8心1、犯、^勵2、0!1、3!1、順2、氧代（=0)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或駿基，等等。[0079]另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式"各…獨立地為"與"…各自獨立地為"和"…獨立地為"可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響。[0080]在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語"&-6烷基"特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。[0081]在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時，針對該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了"烷基"或"芳基"，則應(yīng)該理解，該"烷基"或"芳基"分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。[0082]本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團(tuán)"，表示飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個碳原子;在另一實施方案中，烷基基團(tuán)含有3-12個碳原子;在另一實施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個碳原子。[0083]烷基基團(tuán)的實例包含，但并不限于，甲基(Me、_CH3)，乙基(Et、_CH2CH3)，正丙基(11_Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基（i_Pr、-CH(CH3)2)，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基（i_Bu、-(：!12(^((：!13)2)，仲丁基（8-811、-(：!1((：!13)(：!12(：!13)，叔丁基（七-811、-(：((：!13)3)，正戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基（-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲S-1-TS(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，ESS(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-eS(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基（-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。[0084]術(shù)語"亞烷基"表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個碳原子;在又一實施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個碳原子;還在一實施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。[0085]術(shù)語"烯基"表示直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括"Cis"和"trans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一實施方案中，烯基基團(tuán)包含2-12個碳原子;在另一實施方案中，烯基基團(tuán)包含3-12個碳原子;在另一實施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個碳原子;在又一實施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個碳原子。烯基基團(tuán)的實例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)、稀丙基(_CH2CH=CH2)等等。[0086]術(shù)語"炔基"表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳Sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團(tuán)包含3-12個碳原子;在另一實施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個碳原子;在又一實施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個碳原子。炔基基團(tuán)的實例包括，但并不限于，乙炔基(-C^CH)、炔丙基(-CH2C^CH)、1_丙炔基(-C^c-CH3)等等。[0087]術(shù)語"烷氧基"表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個碳原子;在又一實施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。[0088]烷氧基基團(tuán)的實例包括，但并不限于，甲氧基（Me0、-0CH3)，乙氧基（Et0、_OCH2CH3)，1-丙氧基（n-PrO、n-丙氧基、-〇CH2CH2CH3)，2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0CH(CH3)2)，1_丁氧基（n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙氧基（i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基（s-BuO、s-丁氧基、-0CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基丙氧基（t-1?110、1:-丁氧基、-0(](〇13)3)，1_戊氧基（11-戊氧基、-0〇12〇12〇12〇12〇13)，2-戊氧基（-0〇1(〇13)〇12〇12〇13)，3-戊氧基（-0〇1(〇12〇13)2)，2-甲基-2-丁氧基（-0〇(〇13)2〇12〇13)，3-甲基-2-丁氧基（-0〇1(〇13)〇1(〇13)2)，3-甲基-1-丁氧基（-0〇12〇12〇1(〇13)2)，2-甲基-1-丁氧基（-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。[0089]術(shù)語"鹵代烷基"表示烷基基團(tuán)被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3_四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。[0090]術(shù)語"環(huán)烷基"表示含有3-12個環(huán)碳原子的，單價或多價的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實施方案中，環(huán)烷基包含7-12個環(huán)碳原子;在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-8個環(huán)碳原子;在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個環(huán)碳原子。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨立地未被取代或被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0091]術(shù)語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"表示含有3-12個環(huán)碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系。碳雙環(huán)基包括螺碳雙環(huán)基和稠合碳雙環(huán)基，合適的碳環(huán)基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。在一實施方案中，碳環(huán)基包含3-8個環(huán)碳原子;在又一實施方案中，碳環(huán)基包含3-6個環(huán)碳原子。碳環(huán)基基團(tuán)的實例進(jìn)一步包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基，等等。所述碳環(huán)基基團(tuán)可以獨立地未被取代或被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0092]術(shù)語"雜環(huán)基"和"雜環(huán)"在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單價或多價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫、氧、磷、硅和硒原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以通過碳原子與分子中其他基團(tuán)連接，也可以通過氮原子與分子中其他基團(tuán)連接，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(=0)_替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1，3_二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜罩基、二氮雜草基、硫氮雜罩基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3，5_二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、環(huán)丁砜基、1，1_二氧代硫代嗎啉基、異惡唑-3(2H)-酮、1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮、異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物、異噻唑-3(2H)_酮、1，2_硒唑-3(2H)_酮、惡唑-2(3H)_酮、嘧啶-2,4(1H，3H)_:酮、2H-1，3-惡嗪-2,4(3H)_二酮、異噻唑-1-一氧化物、吡啶-2(1H)_酮、2,3-二氫-4H-1，3-惡嗪-4(3H)_酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,2-間二氧雜環(huán)戊烯、2,3-二氫異噻唑-1,1-二氧化物、2,3_二氫異惡唑、2,3_二氫吡啶-4(1H)_酮，等等。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0093]術(shù)語"雜原子"是指0、S、N、P、Si和Se，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式;伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式;或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4_二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。[0094]術(shù)語"鹵素"或"鹵原子"是指氟原子(F)、氯原子(C1)、溴原子(Br)或碘原子(I)。[0095]術(shù)語"氰基"是指-CN。[0096]術(shù)語"硝基"是指-N〇2。[0097]術(shù)語"氨基"是指-懸。[0098]術(shù)語"羥基，，是指-OH。[0099]術(shù)語"芳基"表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)是芳香族的，且有一個或多個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語"芳基"可以和術(shù)語"芳香環(huán)"交換使用。在一實施方案中，芳基為由6-10個環(huán)原子組成的，且其中至少含有一個芳香環(huán)的碳環(huán)體系。芳基基團(tuán)的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團(tuán)可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0100]術(shù)語"雜芳基"表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香族的，且至少一個環(huán)包含1至4個選自0、N和S的雜原子，有一個或多個附著點與分子其余部分相連。術(shù)語"雜芳基"可以與術(shù)語"雜芳環(huán)"或"雜芳族化合物"交換使用。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自0、N和S的雜原子的5-12個環(huán)原子組成的雜芳基;在另一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自0、N和S的雜原子的5-6個環(huán)原子組成的雜芳基。[0101]雜芳基基團(tuán)的實例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基）、噁三唑基(如1，2，3，4-噁三唑基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、異噻唑基、2-噻二唑基（如1，3，4-噻二唑基、1，2,3_噻二唑基、1，2,5_噻二唑基）、噻三唑基（如1，2,3,4_噻三唑基）、四唑基（如2H-1，2，3,4-四唑基、1H-1，2,3,4-四唑基）、三唑基（如2H-1，2,3-三唑基、1H-1，2,4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基）、1，2，3-硫代二唑基、1，3，4-硫代二唑基、1，2，5-硫代二唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基（如3-噠嗪基、4-噠嗪基）、2_吡嗪基、三嗪基（如1，3,5_三嗪）、四嗪基（如1，2,4,5_四嗪、1，2,3,5_四嗪）；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán):苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（如2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、異喹啉基（如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-b]噠嗪基、[1，2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶基，等等。[0102]術(shù)語"環(huán)烷基烷基"，"芳基烷基"和"雜芳基烷基"分別表示"環(huán)烷基"，"芳基"和"雜芳基"基團(tuán)通過烷基與分子其余部分連接，其中"環(huán)烷基"，"芳基"和"雜芳基"基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。[0103]術(shù)語"羧基"，無論是單獨使用還是和其他術(shù)語連用，如"羧基"，表示-c〇2h;術(shù)語"羰基"，無論是單獨使用還是和其他術(shù)語連用，如"氨基羰基"或"酰氧基"，表示-(c=0)-。[0104]像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系（如式b所示)代表取代基在該環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C環(huán)上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式cl~式cl7所示。[0105][0106]像本發(fā)明所描述的，一個連接鍵連接到環(huán)的中心上形成的環(huán)體系（如式d所示)代表連接鍵可以在環(huán)體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式d代表D環(huán)上任何可能連接的位置均可與分子其余部分相連。[0107][0108]如本發(fā)明所描述，取代基R由一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基R只可以在與其相連的環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進(jìn)行取代。例如，式e代表A環(huán)上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式f，式g，式h和式i所示。[0109][0110]術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"或"PG"是指一個取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，"氨基的保護(hù)基團(tuán)"是指一個取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(B0C，Boc)，芐氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羥基保護(hù)基團(tuán)"是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛?。"羧基保護(hù)基團(tuán)"是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2S02Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基）乙基，2-(三甲基硅烷基）乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；┮一?，2-(對硝基苯磺?；┮一?，2-(二苯基膦基）乙基，硝基乙基，等等。對于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Johnffiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.[0111]本發(fā)明所使用的術(shù)語"前藥"，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(&-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.HoftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，J.Rautioetal·，Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates，JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345〇[0112]"代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。[0113]本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和Ν+(&-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，Ci-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0114]本發(fā)明的"溶劑化物"是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語"水合物"是指溶劑分子是水所形成的締合物。[0115]當(dāng)所述溶劑為水時，可以使用術(shù)語"水合物"。在一些實施例中，一個本發(fā)明化合物分子可以與一個水分子相結(jié)合，比如一水合物;在另外一些實施例中，一個本發(fā)明化合物分子可以與多于一個的水分子相結(jié)合，比如二水合物，還有一些實施例中，一個本發(fā)明化合物分子可以與少于一個的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。[0116]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療"任何疾病或病癥，是指所有可以減緩、中斷、阻止、控制或停止疾病或病癥的進(jìn)展，但不一定表示所有疾病或病癥的癥狀全部消失，其也包括對所述癥狀的預(yù)防性治療，尤其是在容易患有這樣疾病或障礙的患者中。在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實施方案中，"治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，"治療"指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，"治療"指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。[0117]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療有效量"或"治療有效劑量"是指能夠引發(fā)個體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發(fā)展，或預(yù)防疾病等）的本發(fā)明化合物的量。在一項非限定性的實施方案中，術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)向個體施用本發(fā)明化合物時，對以下情況有效的量：（1)至少部分地緩解、抑制、預(yù)防和/或改善(i)由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-l(URATl)介導(dǎo)，或者（ii)與黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1活性相關(guān)，或者（iii)由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1的異?；钚员碚鞯牟“Y或疾病;或者(2)降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1的活性;或者(3)降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1的表達(dá)。在另一實施方案中，術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)向細(xì)胞、或器官、或非細(xì)胞生物物質(zhì)、或介質(zhì)施用時，能至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1活性;或者至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1表達(dá)的有效的本發(fā)明化合物的量。[0118]如本發(fā)明所使用的術(shù)語化合物"給予"和"給藥"化合物應(yīng)當(dāng)理解為向需要其的個體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用有效量的本發(fā)明化合物治療目前患有此障礙的患者或者預(yù)防性地治療患有此障礙的患者，可以對血中尿酸濃度產(chǎn)生影響。[0119]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"組合物"是指包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物，以及規(guī)定量的規(guī)定成分的組合所直接或間接地產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥物組合物相關(guān)的這種術(shù)語的含義包括包含活性成分(單個或者多個)和組成載體的惰性成分(單個或者多個)的產(chǎn)物，以及由任何兩種或多種成分混合、復(fù)合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過將本發(fā)明化合物與可藥用載體混合而制備的任何組合物。[0120]本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥[0121]本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開化合物，例如實施例中所列化合物;和藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。[0122]本發(fā)明提供治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發(fā)明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。其中，聯(lián)合藥物包含一種或多種其他預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物。[0123]其它預(yù)防或治療尚尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與尚尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物包括但不限于:秋水仙堿、非留體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿堿化劑或它們的任意組合。[0124]所述的其他的治療尚尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與尚尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物為秋水仙堿、吲哚美辛、依托考昔、雙氯芬酸、布洛芬、羅非昔布、塞來昔布、美洛昔康、強(qiáng)的松、琥珀酸氫化考的松、別嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、奧昔嘌醇、非布索坦、重組黃曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶、碳酸氫鈉片、枸櫞酸鉀鈉合劑或它們的任意組合。[0125]本發(fā)明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測到抑制生物樣本或患者體內(nèi)黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1的量。本發(fā)明組合物中活性組分的劑量可以改變，但是，活性組分的量必須是可以獲得適當(dāng)劑型的量?；钚越M分可以以提供最佳藥物效力的劑量給藥于需要這種治療的患者（動物和人）。所選擇的劑量取決于期望的治療效果，取決于給藥途徑和治療持續(xù)時間。劑量將會隨患者而異，這取決于疾病的屬性和嚴(yán)重程度、病人的重量、病人的具體飲食、同時使用的藥物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到的其它因素。劑量范圍通常為每個患者每天約〇.5mg到l.Og，可以單劑或多劑的形式給藥。在一個實施方案中，劑量范圍為每個患者每天約〇.5mg至500mg;在另一實施方案中為每個患者每天約0.5mg至200mg;在還另一實施方案中為每個患者每天約5mg至50mg。[0126]也應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在并用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受的衍生物包括藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。[0127]本發(fā)明公開的藥物或藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式（I)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg體重之間的劑量水平向患者，給藥以獲得對黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1有效的拮抗作用。或者，本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當(dāng)以單位劑型制備時，本發(fā)明公開的藥物組合物通常可含，例如，〇.5mg至1g、或lmg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。[0128]當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物除含有本發(fā)明化合物之外還含有一種或多種其它活性組分時，本發(fā)明化合物與第二活性組分的化合物重量比可以變化并且取決于每種組分的有效劑量。通常，使用每種的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥劑混合時，本發(fā)明化合物與另一種藥劑的重量比范圍通常為約1000:1至約1:1000,例如約200:1到約1:200。本發(fā)明化合物與其它活性組分的混合物通常也在上述范圍內(nèi)，但是在每種情況下，都應(yīng)當(dāng)使用每種活性組分的有效劑量。[0129]本發(fā)明所用"藥學(xué)上可接受的賦形劑"意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。[0130]合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們在組合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發(fā)明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0131]合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑:稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。[0132]技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實例包括Remingtοη'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)〇[0133]在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed·D·B·Troy，Lippincottffi11iams&ffilkinsPhiladelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明公開化合物不相容的任何常用載體外，關(guān)注其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍。[0134]本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)〇[0135]因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。[0136]本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：⑴口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；（2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；（3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；（4)直腸給藥，例如栓劑；（5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑;和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。[0137]在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。[0138]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、月旨肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過超過一個壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。[0139]片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。[0140]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預(yù)防微生物生長。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4，328，245;4，409，239和4，410，545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。[0141]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛;和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。[0142]其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發(fā)明提供的活性成分和二級化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。[0143]適當(dāng)時，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。[0144]本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用u.S.Pat.No.6，350，458描述的方法來制備。[0145]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。[0146]在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。[0147]本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε_己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。[0148]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖_、控制_、靶向-和程序化釋放形式。[0149]本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。[0150]本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。[0151]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備（參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上）。[0152]預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。[0153]合適的含水運載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運載體包括，但不限于，植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運載體包括，但不限于，乙醇、1，3_丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞諷。[0154]合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨）、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發(fā)明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發(fā)明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯退稅山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括環(huán)糊精、環(huán)糊精、羥丙基-β_環(huán)糊精、磺基丁基醚-β_環(huán)糊精和磺基丁基釀7-β-環(huán)糊精（ΓΛΡ'Τ?SOL1'.CyDex，Lenexa，KS)。[0155]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實踐的。[0156]在一實施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實施方案中，藥物組合物以無菌干燥可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運載體重構(gòu)。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運載體重構(gòu)的無菌干燥不可溶性產(chǎn)品。還在一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。[0157]藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外部聚合膜所包圍。[0158]適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。[0159]適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯(lián)聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。[0160]另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀得本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D5Q值(例如，用激光衍射法測量的)來定義。[0161]氣霧劑可以通過將本發(fā)明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進(jìn)劑中配制。適合的推進(jìn)劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進(jìn)劑包括:三氯氟甲烷(推進(jìn)劑11)、二氯氟甲烷(推進(jìn)劑12)、二氯四氟乙烷(推進(jìn)劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、l，l-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發(fā)明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計量劑量吸入器(MDI)對患者給藥。這樣的裝置為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉。[0162]氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩(wěn)定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。[0163]適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。[0164]適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油（例如花生油或蓖麻油），或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。[0165]洗劑可以用水或油基質(zhì)配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。[0166]外用粉劑可以在任意適合的粉基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質(zhì)配制而成。[0167]局部制劑可以通過在患處每天應(yīng)用一次或多次來給藥;覆蓋皮膚的封閉敷料優(yōu)先被使用。粘附性儲庫系統(tǒng)可實現(xiàn)連續(xù)或延長的給藥。[0168]本發(fā)明化合物和組合物的用途[0169]本發(fā)明所公開的化合物或藥物組合物可以用于制備用于治療、預(yù)防、改善、控制或減輕哺乳動物，包括人類的治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥品，也可以用于制備用于抑制黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1活性的其他藥品。[0170]具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制黃嘌呤氧化酶和/或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1，本發(fā)明的化合物可以作為預(yù)防或治療人類高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物。[0171]本發(fā)明的化合物或組合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預(yù)防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與尚尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥。[0172]本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動物和農(nóng)場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。[0173]一般合成步驟[0174]為描述本發(fā)明，以下列出了實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，只是提供實踐本發(fā)明的方法。[0175]-般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。[0176]所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識到:本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。[0177]下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。[0178]無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N_二甲基乙酰胺和N，N_二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。[0179]以下反應(yīng)一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。[0180]色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目）購于青島海洋化工廠。[0181]核磁共振光譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄，以CDCl3、DMS〇-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑（以ppm為單位），用TMS(Oppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰）、d(doublet，雙峰）、t(triplet，三重峰）、m(multiplet，多重峰）、br(broadened，寬峰）、dd(doubletofdoublets，雙二重峰）、dt(doubletoftriplets，雙三重峰）。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。[0182]低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是:Agilent6120四級桿HPLC-M(柱子型號：ZorbaxSB_C18,2.Ix30mm，3.5微米，6min,流速為0.6mL/min。流動相：5%_95%(含0·1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的出0)中的比例），采用電噴霧電離江51)，在210腹/25411111下，用UV檢測。[0183]化合物純度采用高效液相色譜法(HPLC)測定，使用Agilent1260HPLC(柱子型號：AgilentzorbaxEclipsePlusC18)，并用DAD檢測器檢測，最終采用面積歸一化法計算得到化合物純度。[0184]下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：[0185]CDC13氘代氯仿；[0186]CD30D氘代甲醇；[0187]CDIN，N，_羰基二咪唑；[0188]DMAP4-二甲氨基吡啶；[0189]DMFN，N-二甲基甲酰胺；[0190]DMS0二甲基亞砜；[0191]DMS〇-d6氘代二甲基亞砜；[0192]g克；[0193]d天[0194]h小時；[0195]min分鐘；[0196]mmol毫摩爾；[0197]Μ摩爾每升；[0198]°C攝氏度；[0199]_4硫酸；[0200]HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-Ν,Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯；[0201]NBSN-溴代琥珀酰亞胺溴；[0202]MeCN、CH3CN乙腈；[0203]MeOH甲醇；[0204]mL、ml毫升；[0205]RT、rt、r.t.室溫；[0206]rpm轉(zhuǎn)每分鐘；[0207]制備本發(fā)明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案所示。除非另外說明，E、R1、R2、R3、R4、R5、各R和m具有如本發(fā)明所述的定義。[0208]合成方案1[0209][0210]其中，L表示離去基團(tuán)；[0211]化合物(a)與化合物(b)反應(yīng)后生成化合物(I)。作為L表示的離去基團(tuán)包括但不限于鹵原子、甲磺酰基氧基、對甲基苯磺?；趸?。[0212]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。實施例[0213]實施例1:卜(3-氧代-2,3-二氫苯并[d]異惡唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0214][0215]第一步4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯[0216]將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯（3·7g,22mmol)，N，N_二異丙基乙胺（llmL，66mmol)和二氯甲烷（50mL)加入250mL單口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)瓶中滴加氯甲基甲醚（7.3mL，43_〇1)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，室溫攪拌16h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯（100mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚(v/V)=l/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，4.67g，99%)。[0217]第二步4-(3-氰基-1H-B引哚-1-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯[0218]將4-氟-2-(甲氧基甲氧基）苯甲酸甲酯（4.68,21!11111〇1)，1!1，丨噪-3-甲腈(3.4，22mmo1)，碳酸銫（14g，43mmo1)和無水DMF(20mL)加入1OOmL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，在80°C下攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯（100mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚(v/v)=l/5)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，4.87g，69%)。[0219]MS(ES-API,pos.ion)m/z:337.1[M+l]+〇[0220]第三步4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸甲酯[0221]將4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯（5.0g，15mmol)，甲醇(50mL)和四氫呋喃(50mL)加入250mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入濃鹽酸(3mL，36%)，反應(yīng)混合物在70°C攪拌8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯（100mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚(v/v)=l/5)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，2.85g，65%)。[0222]MS(ES-API,pos.ion)m/z:293.0[M+l]+〇[0223]第四步4-(3-氰基-1H-吲哚-丨-基)-N，2-二羥基苯甲酰胺[0224]將4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸甲酯（1·56g，5·34mmol)，甲醇(25mL)和四氫呋喃（25mL)加入100mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中依次加入鹽酸羥胺（445mg，6.40mmol)水溶液(6.4mL)和氫氧化鈉（1.07g，26.8mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入水（100mL)，然后用稀鹽酸將體系的pH調(diào)至8,水相用乙酸乙酯(100mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，1.0g，64%)。[0225]MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+l]+〇[0226]第五步^(3-氧代-2,3-二氫苯并[d]異惡唑-6-基)-1H-吲哚-3-甲腈[0227]將4-(3-氰基_1!1-吲哚-1-基）-12-二羥基苯甲酰胺（70011^，2.39111111〇1)，〇01(1·55g，9·56mmo1)，DMAP(58mg，0·478mmo1)和四氫呋喃（30mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在80°C攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯（40mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（甲醇/二氯甲烷(v/v)=l/200)，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體，300mg，46%)。[0228]MS(ES-API，pos·ion)m/z:276·1[M+1]+。[0229]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)8.69(s,lH),8.09(d,J=8.4Hz,lH),7.94(s,lH),7.78-7.76(m，lH)，7.71-7.69(m，lH)，7.62(dd，J=8.4，1.4Hz，lH)，7.43-7.38(m，2H)。[0230]實施例2:1-(3-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，2]硒唑-6-基)-lH-吲哚-3-甲腈[0231][0232]第一步2-溴-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯[0233]將2-溴-4-氟苯甲酸甲酯（4.89g，21mmol)，1Η_Π引噪-3-甲腈(3.lg，22mmol)，碳酸銫（14g，43mmol)和無水DMF(30mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下80°C攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（150mL)，水相用乙酸乙酯（100mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚(v/v)=l/5)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，5.7g，76%)。[0234]MS(ES-API，pos·ion)m/z:355·0[M+1]+。[0235]第二步2-溴-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺[0236]將2-溴-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基）苯甲酸甲酯（1.9(^，5.35111111〇1)，四氫呋喃(30mL)和氨氣的甲醇溶液(40mL，7M)加入50mL密閉封管中，反應(yīng)混合物在150°C攪拌15h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，有機(jī)相減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（甲醇/二氯甲烷(v/v)=l/100)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，670mg，37%)。[0237]MS(ES-API,pos.ion)m/z:340.0[M+1]+〇[0238]第三步^(3-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，2]硒唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0239]將鵬化亞銅（144mg，0·76mmol)，1，10-菲羅啉（138mg，0·76mmol)和無水DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5h。然后，向反應(yīng)瓶中依次加入2-溴-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基）苯甲酰胺（1·29g，3·79mmo1)，硒粉（360mg，4·54mmol)和碳酸鉀(1.05g，7.61mmol)，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下130°C攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（甲醇/二氯甲烷(v/V)=1/200)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體，70mg，5.5%)。[0240]MS(ES-API,pos.ion)m/z:340.0[M+1]+〇[0241]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)9.36(s,lH),8.71(s,lH),8.35(s,lH),8.01(d,J=8.2Hz，lH)，7.79(d，J=6.9Hz，lH)，7.69(d，J=7.8Hz，2H)，7.47-7.38(m，2H)。[0242]實施例3:^(3-氧代-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)-lH_吲哚-3-甲腈[0243][0244]第一步4-溴-2-氟苯甲酰胺[0245]將氨水（100mL，28%)加入250mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加4-溴-2-氟苯甲酰氯(5.62g，23.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.Oh。水相用二氯甲烷(80mLX2)，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=1/30)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，4.80g，93%)。[0246]MS(ES-API,pos.ion)m/z:218.9[M+2]+〇[0247]第二步2-(芐硫基)-4-溴苯甲酰胺[0248]將無水四氫呋喃（30mL)加入1OOmL兩口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(840mg，21.Ommo1)，然后向反應(yīng)瓶中滴加芐硫醇（2.04mL，17.4mmol)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh。將反應(yīng)混合液慢慢加入到另一個裝有4-溴-2-氟苯甲酰胺（3.77g，17.3mmo1)的30mL的無水四氫咲喃溶液中，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在0°C下攪拌0.5h，然后在90°C下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（100mL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=l/l〇)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，3.6g，65%)。[0249]MS(ES-API,pos.ion)m/z:322.9[M+2]+〇[0250]第三步6-溴苯并[d]異噻唑-3(2H)_酮[0251]將2-芐巰基-4-溴苯甲酰胺（5.3g，16mmol)和二氯甲烷（150mL)加入500mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入磺酰氯(3.3g，24mmo1)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。向反應(yīng)瓶中加入正戊烷(80mL)，將析出的白色固體抽濾，濾餅用正戊烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物（白色固體，3.37g，89%)。[0252]MS(ES-API,pos.ion)m/z:230.9[M+2]+〇[0253]第四步^(3-氧代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0254]將6-溴苯并[d]異噻唑-3(2H)_酮（1.158,5.〇!11111〇1)，1!1-吲噪-3-甲腈（0.868，6.0mmol)，碳酸鉀（2.lg,15mmol)，鵬化亞銅（390mg，2.0mmol)，N，N_二甲基甘氨酸（103mg,1.Ommo1)和無水DMF(20mL)加入50mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，在200°C下攪拌36h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（100mL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（四氫呋喃/乙酸乙酯(v/v)=l/l〇)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，90mg，6.2%)。[0255]MS(ES-API，pos·ion)m/z:292·0[M+1]+。[0256]咕Mffi(600MHz，DMS0-d6)S(ppm)11.89(s，lH)，8.71(s，lH)，8.37(d，J=1.7Hz，lH)，8.08(d，J=8.4Hz，lH),7.80-7.79(m，lH)，7.72-7.71(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)。[0257]實施例4:1-(3-氧代-2,3-二氫-1!1-吲唑-6-基)-1!1-吲哚-3-甲腈[0258][0259]第一步4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯[0260]將2，4-二氟苯甲酸甲酯（2·70g，15·7mmo1)，1H-吲哚-3-甲腈（1·85g，13·Ommo1)，碳酸銫(8.7g，27mmol)和無水DMF(25mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，在80°C下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（100mL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)=l/l)，得到標(biāo)題化合物(淺紅色固體，800mg，21%)。[0261]MS(ES-API，pos·ion)m/z:295·0[M+1]+。[0262]第二步4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-肼基苯甲酸甲酯[0263]將4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基）-2-氟苯甲酸甲酯（81Omg，2·8mmo1)，乙醇（50mL)和四氫呋喃（l〇〇mL)加入250mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入水合肼(5mL，98%)，反應(yīng)混合物在70°C下攪拌24h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/V)=3/1)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體，360mg，42%)。[0264]MS(ES-API,pos.ion)m/z:307.1[M+l]+〇[0265]第三步1-(3-氧代-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0266]將4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-肼基苯甲酸甲酯（350mg,1·lmmol)，甲醇(6mL)，四氫呋喃(6mL)和水(6mL)加入100mL單口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鋰（140mg,5.8mmo1)，反應(yīng)混合物在0°C下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。水相用10%的檸檬酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(40mLX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（四氫呋喃/二氯甲烷(v/v)=l/3)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體，230mg，77%)。[0267]MS(ES-API，neg·ion)m/z:273·1[M-1]-〇[0268]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)11.83(s,lH),10.81(s,lH),8.65(s,lH),7.85(d,J=8.5Hz,lH),7.78-7.76(m,lH),7.63-7.61(m,1H),7.54(s,1H),7.4〇-7.36(m,2H),7.24-7.21(m,lH)〇[0269]實施例5:1-(1-乙?；?3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基)-lH-吲哚-3-甲腈[0270][0271]將1-(3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈（1.00g，3.65mmol)，吡啶（790mg,10.Ommol)和甲苯（50mL)加入100mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入乙酰氯(310mg，4.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯（lOOmL)，有機(jī)相依次用稀鹽酸(80mL，2M)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷（v/v)=1/50)，得到標(biāo)題化合物（淡黃色固體，150mg,13%)〇[0272]MS(ES-API,pos.ion)m/z:317.1[M+l]+〇[0273]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)12.36(s,lH),8.72(s,lH),8.45(s,lH),8.01(d,J=8.4Hz,lH),7.80-7.78(m,lH),7.67-7.64(m,2H),7.44-7.39(m,2H),2.60(s,3H)〇[0274]實施例6:卜（丨_環(huán)丙基甲?；?3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基)-lH_吲哚-3-甲腈[0275][0276]將環(huán)丙基甲酸(88mg,1.Ommol)，HATU(400mg,1·lmmol)，1-(3-氧代-2,3-二氛_1H_叼丨挫-6-基）-1Η-吲哚-3-甲腈（274mg，1.0mmol)和DMF(6mL)加入100mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入N，N-二異丙基乙胺(53(^1^，3.〇111111〇1)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1211。向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=l/1〇)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，60mg，18%)。[0277]MS(ES-API,pos.ion)m/z:343.1[M+l]+〇[0278]咕MMR(600MHz，DMS〇-d6)S(ppm)12.34(s，lH)，8.69(s，lH),8.44((1,J=1.6Hz,lH)，8.02(d，J=8.4Hz，lH)，7.79-7.77(m，lH)，7.67-7.65(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，2.97-2·93(m，1H)，1·23-1·21(m，2H)，1·12-1·09(m，2H)。[0279]實施例7:卜(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]惡唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0280]123456第一步6-溴苯并[d]惡唑-2(3H)_酮2將2-氨基-5-溴苯酚(2.(^，10.6111111〇1)，^-羰基二咪唑（1.728，10.6111111〇1)和無水DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在60°C下攪拌20h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液（l〇〇mL)，水相用乙酸乙酯(60mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=l/4)，得到標(biāo)題化合物(棕色固體，2.26g，97%)。3第二步^(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]惡唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈4將6-溴苯并[d]惡唑-2(3H)_酮（1.00g，4.67mmol)，1H-吲哚-3-甲腈（0.797g,55·60mmol)，碳酸鐘（1·93g,14·Ommol)，鵬化亞銅（178mg,0·94mmol)，N，N_二甲基甘氛酸6(9611^，0.931臟〇1)和無水01^(121^)加入201^微波管中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下130°(：攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（lOOmL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=l/4)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，1.29g，16%)。[0285]MS(ES-API，pos·ion)m/z:276·1[M+1]+。[0286]1HMffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm)12.00(s，lH)，8.54(s，lH)，7.8h7.73(m，lH)，7.70(d，J=1.8Hz，lH)，7.59-7.51(m，lH),7.44-7.35(m，3H)，7.30(d，J=8.2Hz，lH)。[0287]實施例8:1-(3-羥基-1-氧化苯并[d]異噻唑-6-基)-lH_吲哚-3-甲腈[0288][0289]將卜（3_氧代-2,3-二氫苯并[(1]異噻唑-6-基）-1!1-吲哚-3-甲腈（14〇11^，0.48mmo1)和四氫呋喃（12mL)加入50mL單口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入飽和的高碘酸鈉水溶液（1OmL)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7d。減壓除去四氫呋喃，向殘留物中加入水(80mL)和碳酸鉀（l.〇g)。水相用乙醚(40mLX2)萃取，然后，用稀鹽酸酸化pH值至4,水相用乙酸乙酯(60mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=l/15)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，60mg，41%)。[0290]MS(ES-API,pos.ion)m/z:308.0[M+1]+〇[0291]4匪R(600MHz，DMS0-d6)S(ppm)11.68(s，lH),8.76(s，lH),8·56-8·54(ι?，1H)，8.14(s，2H)，7.81-7.80(m，lH)，7.73(d，J=7.9Hz，lH)，7.48-7.42(m，2H)。[0292]實施例9:卜(卜環(huán)丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基)-lH_吲哚-3-甲腈[0293]1234將1-(3-氧代-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-1Η-吲哚-3-甲腈(411mg，1.5mmol)，溴代環(huán)丙烷（272mg，2·25mmo1)，碳酸銫（980mg，3·Ommo1)和無水DMF(12mL)加入20mL微波管中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，200°C攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液（1〇〇mL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲燒(v/v)=1/30)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，40mg，8.5%)。2MS(ES-API,pos.ion)m/z:315.1[M+l]+〇31HMffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm)11.03(s，lH)，8.67(s，lH)，7.83(d，J=8.5Hz，lH)，7.79-7.77(m，lH)，7.73(d，J=1.2Hz，lH)，7.69-7.66(m，lH)，7.43-7.40(m，2H)，7.29-7.26(m，lH)，3.51-3.48(m，lH)，1.06-1.02(m，4H)。4實施例10:1-(2,4-二氧代-3,4_二氫-2H-苯并[e][l，3]惡嗪-7基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0298][0299]第一步7-溴-2H-苯并[e][1，3]惡嗪-2，4(3H)-二酮[0300]將4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(850mg，3·93mmo1)，吡啶（380yL，4·7mmol)和無水乙腈(10mL)加入100mL單口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)瓶中滴加氯甲酸乙酯(410yL，4.3mm〇l)，-W完畢后，反應(yīng)混合物在0°C下攪拌0.5h，然后在90°C下攪拌14h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液（100mL)，水相用乙酸乙酯(60mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=l/4)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，700mg，74%)。[0301]MS(ES-API,pos.ion)m/z:242.9[M+2]+〇[0302]第二步4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酰胺[0303]將7-溴-2H-苯并[e][l,3]惡嗪-2,4(3H)_二酮（30〇11^，1.24臟〇1)，1!1-吲哚-3-甲臆(210mg，1·48mmo1)，碳酸鉀（510mg,3·72mmol)，鵬化亞銅（47mg，0·248mmol)，N，N_二甲基甘氨酸（26mg，0.248mmol)和無水DMF(6mL)加入20mL微波管中，反應(yīng)混合物在氮氣保護(hù)下，200°C攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mLX2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（甲醇/二氯甲烷(v/v)=l/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，〇.117g，34%)。[0304]MS(ES-API，pos·ion)m/z:278·1[M+1]+。[0305]第三步1-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-苯并[e][1，3]惡嗪-7基)-1Η-吲哚-3-甲腈[0306]將4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基）-2-羥基苯甲酰胺（110mg，0.40mmol)j[^^(60yL，0.70mmol)和無水乙腈(8mL)加入100mL單口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)瓶中滴加氯甲酸乙酯(60yL，0.60mmo1)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在0°C下攪拌0.5h，然后在90°C下攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)，將析出的固體過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，2lmg，17%)。[0307]MS(ES-API，neg·ion)m/z:302·0[M-1]-〇[0308]4MMR(600MHz，DMS0-d6)S(ppm)8·73(s，1H)，8·14(d，J=8·4Hz，1H)，7·85-7·69(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)。[0309]實施例11:1-(3-氧代-卜(噻吩-2-羰基)-2,3-二氫-lH-吲唑-6-基)-lH-吲哚-3-甲腈[0310][0311]將噻吩-2-甲酸（70mg，Ο·55mmol)，幾基二味挫（112mg，Ο·691mmol)，二氣甲燒(4mL)和DMF(4mL)加入lOOmL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。然后向反應(yīng)瓶中加入1-(3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基）-1Η-吲哚-3-甲腈（150mg，0·547mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯（80mL)，有機(jī)相依次用稀鹽酸(80mL，2M)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)=1/10)，得到標(biāo)題化合物（白色固體，84mg，40%)。[0312]MS(ES-API，pos.ion)m/z:385.1[M+l]+〇[0313]lH),8.38(dd,J=3.8,1.1Hz,1H),8.13(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,lH),7.84-7.78(m，lH),7.76-7.70(m，2H),7.49-7.39(m，2H),7.35-7.29(m，lH)。[0314]實施例12:1-(1-苯甲?；?3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基)-lH-吲哚-3-甲腈[0315][0316]將苯甲酸（67mg，0·55mmol)，N,N7-f炭基二味挫（112mg，0·691mmol)，二氣甲燒(4mL)和DMF(4mL)加入lOOmL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。然后向反應(yīng)瓶中加入1-(3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-6-基）-1Η-吲哚-3-甲腈（150mg，0·547mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯（80mL)，有機(jī)相依次用稀鹽酸(80mL，2M)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷），得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體，65mg，31%)。[0317]MS(ES-API，pos.ion)m/z:379.1[M+l]+〇[0318]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)12.43(s,lH),8.76(s,lH),8.59(s,lH),8.05(d,J=8.4Hz,lH),7.98(d,J=7.4Hz,2H),7.81(d,J=7.3Hz,lH),7.72-7.71(m,2H),7.64-7.62(m，1H)，7·56-7·54(m，2H)，7·47-7·40(m，2H)。[0319]生物活性測試[0320]試驗例1X0(黃嘌呤氧化酶)抑制活性測定[0321]1)試驗方法[0322]化合物用緩沖液（50mM磷酸二氫鉀溶液）2.5倍稀釋一系列濃度，從2000nM到0.524nM，以30μ!7孔的量添加至384孔板中；之后每孔加入30yL濃度為21mU/mL的黃嘌呤氧化酶，3000rpm離心lmin后室溫振蕩孵育10min;然后每孔加入30yL濃度為600μΜ的底物(黃嘌呤）；同時設(shè)置緩沖液處理孔(無化合物，加入相同濃度酶及底物)及陰性對照孔(無化合物及酶，加入相同濃度底物）。室溫孵育5min后使用PHERAstarFS酶標(biāo)儀讀取290nm處的吸光度值，通過下列公式計算化合物抑制黃噪呤氧化酶活性的抑制率后運用GraphPadPrism5計算IC5Q值，具體結(jié)果見表1。[0323]抑制率（％)=[1-(0D|?f_?L-0D陰剛祖)/(OEfe·畫L-0D陰剛祖)]X100[0324]2)試驗結(jié)果[0325]表1本發(fā)明化合物X0抑制活性的測試結(jié)果[0326][0327]~結(jié)論:本發(fā)明化合物對X0具有較好的抑制活性。'[0328]試驗例2URAT1(尿酸陰離子轉(zhuǎn)運體-1)抑制活性測定[0329]1)試驗方法[0330]a.hURATl穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株的構(gòu)建[0331]將人URAT1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK-293T細(xì)胞中，使用G418(Geneticin，遺傳霉素）獲取人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株。[0332]b.尿酸吸收抑制[0333]將人URAT1表達(dá)細(xì)胞接種至96孔板中，至少孵育12h后除去培養(yǎng)基，并用（CD-freeHBSS緩沖液洗滌細(xì)胞;化合物用緩沖液四倍稀釋得到一系列從200μΜ至0.8nM濃度的化合物溶液，將上述配制的5yL化合物溶液與45yL含[8-14C]尿酸的緩沖液混勻后添加至含有穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞的96孔板中（即化合物終濃度為20μΜ至0.08nM)，同時設(shè)置緩沖液孔(轉(zhuǎn)染細(xì)胞，不加入藥物)及陰性孔(非轉(zhuǎn)染細(xì)胞，不加入藥物）；37°C孵育5min后去除緩沖液，并用緩沖液洗滌細(xì)胞，每孔加入50yL裂解緩沖液（100mMNaOH溶液），將細(xì)胞進(jìn)行裂解，600rpm震搖lOmin。lOOOrpm離心5min，移取45yL上清液至Isoplate-96微孔板，每孔加入150yLUltimaGold?XR，并600rpm震搖10min。使用MicroBetaTrilux閃爍/發(fā)光計數(shù)儀(PerkinElmer)計數(shù)，讀[8-14C]尿酸剩余量，通過下列公式計算化合物抑制[8-14C]尿酸吸收的抑制率后通過XLfit軟件計算IC5Q值，測得的IC5Q值見表2。[0334]抑制率（％)=[1-(藥物孔14C攝取-陰性孔14C攝取)/(緩沖液孔14C攝取-陰性孔14C攝取)]Χ1〇〇;[0335]其中，陰性孔為未接種轉(zhuǎn)染細(xì)胞孔。[0336]2)試驗結(jié)果[0337]表2本發(fā)明化合物URAT1抑制活性的測試結(jié)果[0338]12~結(jié)論:本發(fā)明化合物對URAT1具有較好的抑制活性。'2藥代動力學(xué)評價[0341]試驗方法[0342]將SD大鼠隔夜禁食15小時后稱重，根據(jù)體重進(jìn)行隨機(jī)分組，受試化合物配制溶媒為5%DMS0+5%Solutol+90%Saline。對于靜脈注射給藥的試驗組，對試驗動物給予lmg/kg的劑量;對于口服給藥的試驗組，對試驗動物給予5mg/kg的劑量。然后，在時間點為0、0.083(僅靜脈注射組）、〇.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取靜脈血(約0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在1lOOOrpm離心2分鐘，收集血漿，并于-20°C或-70°C下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。測定各時間點血漿中藥物濃度，根據(jù)藥物濃度-時間曲線計算藥動學(xué)參數(shù)。[0343]本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)通過以上試驗測試，具有良好的藥代動力學(xué)特征。[0344]最后，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明的實施例是將作為例證進(jìn)行說明，但并不限于本發(fā)明所描述的內(nèi)容，還可能是在本發(fā)明范圍內(nèi)所作的修改或在權(quán)利要求中所添加的等同內(nèi)容。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)?！局鳈?quán)項】1.一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中：Q為鍵、-ch2-、-c(=o)-S-s(=o)2-;r::中，E環(huán)為5-8元碳環(huán)、5-8元雜環(huán)、苯環(huán)或5-8元雜芳環(huán)；各R獨立地為氘原子、鹵原子、羥基、氧代（=0)、氨基、硝基、氰基Xh烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-6鹵代烷基、Ci-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、Ci-6雜環(huán)基、C6-K)芳基、C1-S雜芳基、-C(=0)_C3-6環(huán)烷基、-c(=0)-&-6雜環(huán)基、-C(=0)-C6-1Q芳基、-c(=0)-&-5雜芳基、-L1-S(ZO)r-L2-RA、C3-6環(huán)烷基-Ci-6烷基、C6-1Q芳基-Ci-6烷基、&-5雜芳基-&-6烷基或羧基;其中，各R獨立任選地被1、2、3、4或5個Rx取代；Ra為&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、&-6鹵代烷基、&-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、&-6雜環(huán)基、C6-10芳基或Cp5雜芳基；各Rx獨立地為羥基、氧代（=0)、鹵原子、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基或(^-6鹵代烷基；^、!^、!^、!^和妒各自獨立地為氫原子^原子'原子~羥基肩基^基~氰基上^烷基、Cu鹵代烷基、Cu烷氧基、C6-1Q芳基或Cu雜芳基;其中，各R1、R2、R3、R4和R5獨立任選地被1、2或3個Ry取代；各Ry獨立地為羥基、氧代（=0)、鹵原子、氨基、硝基、氰基、&-6烷基、&-6烷氧基或羧基；m為0、1、2、3、4或5;r為0、1或2;L1為鍵、-0-或-NH-;L2為鍵、-0-或-NH-;和條件是，其中，各X1和X2獨立地為-s(=O)t-、-Se-、-ο-、-NH-或-CH2-，各t獨立地為O、1或2;各Y1和Y2獨立地為N或CH。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W環(huán)為4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R獨立地為氘原子、氟、氯、溴、碘、羥基、氧代(=〇)、氣基、硝基、氛基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、塊丙基、^?氣甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、四氮唑基、-c(=0)-環(huán)丙基、-c(=o)-環(huán)己基、-c(=o)-苯基、-c(=o)-噻吩基、-C(=〇)-咪唑基、乙基磺?；?、環(huán)丙基甲基、芐基、噻吩基甲基或羧基;其中，各R獨立任選地被1、2、3、4或5個Rx取代；各Rx獨立地為羥基、氧代（=0)、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，妒、妒、妒、1?4和1?5各自獨立地為氫原子、氘原子、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、惡唑基、四氮唑基、吡啶基或嘧啶基;其中，各R1、R2、R3、R4和R5獨立任選地被1、2或3個Ry取代；各Ry獨立地為羥基、氧代（=0)、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、異丙基、甲氧基或羧基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。7.-種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物，及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其他預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物，所述藥物為秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿堿化劑或它們的任意組合。9.權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療哺乳動物，包括人類的高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥。10.權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于降低血中尿酸水平；或所述藥物用于抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1和/或黃嘌呤氧化酶的活性。【文檔編號】A61K31/404GK106008488SQ201610339146【公開日】2016年10月12日【申請日】2016年5月20日【發(fā)明人】黃常偉,王曉軍,楊新業(yè),馬發(fā)城,潘圣強(qiáng),吳俊文,熊紹輝,郭蕊,張英俊【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司