本發(fā)明涉及含有雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水且經(jīng)時或高溫條件下產(chǎn)生的黃變受到抑制、具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的外用藥物組合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代社會中，由于OA設(shè)備的普及所導(dǎo)致的長時間的相同姿勢、過度的壓力、運動不足等導(dǎo)致患有肩酸、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛等的人增加。以往，對于這樣的肩酸、肌肉、關(guān)節(jié)的疼痛等，為了抑制在患處產(chǎn)生的炎癥、改善癥狀，進(jìn)行了涂布消炎鎮(zhèn)痛劑這樣的應(yīng)對。
以往，作為消炎鎮(zhèn)痛劑，雙氯芬酸、聯(lián)苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾體類抗炎藥已經(jīng)被實用化。已知，這些非甾體類抗炎藥中，雙氯芬酸對環(huán)氧合酶的抑制活性高且能夠發(fā)揮優(yōu)異的消炎鎮(zhèn)痛作用。雙氯芬酸口服或直腸給與的情況下，作為副作用有時產(chǎn)生胃腸、腎臟或肝臟損傷，特別是對于胃腸有時也呈現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，因此，最近作為外用劑的應(yīng)用增加。
另外，非專利文獻(xiàn)1中報告了生育酚醋酸酯為代表性的血液循環(huán)促進(jìn)成分，對于風(fēng)濕患者減少與雙氯芬酸鈉組合使用時的副作用，對于變形關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等能夠確認(rèn)到治療效果。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1：Von H.Bartsch,Fat Sci.Technol.92jahrgang Nr.5 1990,197-201
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問題
如非專利文獻(xiàn)1所示那樣，已知的是，雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物的組合使用對風(fēng)濕患者減少了與雙氯芬酸鈉組合使用時的副作用，對變形關(guān)節(jié)癥、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等的治療是有效的。然而，雙氯芬酸與生育酚和/或其衍生物雖然能夠制劑化為膠囊劑、片劑等口服藥物組合物，但是配混于包含較多水的外用藥物組合物時，有外用藥物組合物經(jīng)時或在高溫條件下變色為黃色(黃變)而無法維持透明的外觀性狀、保存穩(wěn)定性降低的缺點。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供：在包含水的外用藥物組合物中，含有雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物且能夠抑制經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變、具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的制劑技術(shù)。
用于解決問題的方案
本發(fā)明人為了解決前述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過在含有雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水的外用藥物組合物中配混乳酸和/或其鹽，從而可以抑制經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變，能夠具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步反復(fù)研究而完成的。
即，本發(fā)明提供下述所示的方案的發(fā)明。
項1.一種外用藥物組合物，其特征在于，含有：(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其鹽以及(D)水。
項2.根據(jù)項1所述的外用藥物組合物，其還含有(E)薄荷醇。
項3.根據(jù)項1或2所述的外用藥物組合物，其還含有(F)低級醇。
項4.根據(jù)項1～3中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有0.05～1重量％的前述(C)成分。
項5.根據(jù)項1～4中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有15～50重量％的前述(D)成分。
項6.根據(jù)項2～5中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有5重量％以上的前述(E)成分。
項7.根據(jù)項1～6中任一項所述的外用藥物組合物，其中，前述(B)成分為生育酚乙酸酯。
項8.根據(jù)項1～7中任一項所述的外用藥物組合物，其為液體劑或凝膠劑。
項9.一種外用藥物組合物的黃變抑制方法，其特征在于，在含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)乳酸和/或其鹽。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明的外用藥物組合物，即便雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水共存，也可以抑制經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變，可以具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。進(jìn)而，本發(fā)明的外用藥物組合物含有15重量％以上這樣較多的水的情況下，也可以具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性，因此，制劑設(shè)計上的制約少，能夠用于各種制劑配方。
另外，本發(fā)明的藥物組合物中，還含有薄荷醇的情況下，也可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水的共存下產(chǎn)生的析出和白濁，可以具有透明性高的優(yōu)異的外觀性狀。
進(jìn)而，本發(fā)明的外用藥物組合物含有雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物，可以發(fā)揮優(yōu)異的消炎鎮(zhèn)痛作用，因此，可以有效地緩解或治愈變形關(guān)節(jié)癥、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等。
具體實施方式
1.外用藥物組合物
本發(fā)明的外用藥物組合物的特征在于，含有：(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其鹽以及(D)水。以下，對本發(fā)明的外用藥物組合物進(jìn)行詳述。
(A)雙氯芬酸和/或其鹽
本發(fā)明的外用藥物組合物含有雙氯芬酸和/或其鹽(以下，有時也記作“(A)成分”)作為消炎鎮(zhèn)痛成分。
雙氯芬酸是指，也被稱為2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾體類的公知化合物。
作為雙氯芬酸的鹽，以藥學(xué)上允許的物質(zhì)為限度沒有特別限制，例如可以舉出：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽；與二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的鹽；與單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的鹽等。其中，優(yōu)選舉出堿金屬鹽，進(jìn)一步優(yōu)選舉出鈉鹽。這些雙氯芬酸的藥學(xué)上允許的鹽可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
本發(fā)明的外用藥物組合物中，作為(A)成分，可以從雙氯芬酸和其鹽中選擇1種單獨使用，也可以組合2種以上使用。(A)成分中，優(yōu)選舉出雙氯芬酸的鹽，進(jìn)一步優(yōu)選舉出雙氯芬酸的堿金屬鹽，特別優(yōu)選舉出雙氯芬酸鈉。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(A)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.2～2重量％、優(yōu)選0.5～1.5重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.7～1.3重量％。
(B)生育酚和/或其衍生物
為了提高消炎鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明的外用藥物組合物含有前述(A)成分和生育酚和/或其衍生物(以下，有時也記作“(B)成分”)。
生育酚是作為維生素E的公知的化合物。生育酚可以為d體、l體、dl體中的任意者，優(yōu)選為dl體。另外，生育酚可以為α體、β體、γ體、δ體中的任意者，優(yōu)選為α體。
作為生育酚的衍生物，只要以藥學(xué)上允許的物質(zhì)為限則沒有特別限制，例如可以舉出：與乙酸、煙酸、琥珀酸等羧酸的酯體；與磷酸的二酯體等。這些生育酚的衍生物中，優(yōu)選為與羧酸的酯體，進(jìn)一步優(yōu)選為生育酚乙酸酯。
另外，生育酚的衍生物可以為d體、l體、dl體的任意者，優(yōu)選為dl體。進(jìn)而，生育酚的衍生物可以為α體、β體、γ體、δ體的任意者，優(yōu)選為α體。
本發(fā)明的外用藥物組合物中，作為(B)成分，可以從生育酚和其衍生物中選擇1種而單獨使用，也可以組合2種以上使用。(B)成分中，優(yōu)選舉出生育酚的衍生物，更優(yōu)選舉出生育酚與羧酸的酯體、進(jìn)一步優(yōu)選舉出生育酚乙酸酯，特別優(yōu)選舉出d-α-生育酚乙酸酯、l-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(B)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.01～2重量％、優(yōu)選0.05～1.5重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.1～1重量％。
(C)乳酸和/或其鹽
本發(fā)明的外用藥物組合物含有乳酸和/或其鹽(以下，也有時記作“(C)成分”)。通過含有乳酸和/或其鹽，可以抑制經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變，可以具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。
作為乳酸的鹽，以藥學(xué)上允許的物質(zhì)為限則沒有特別限制，例如可以舉出：鈉鹽、鉀鹽的堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽等。這些乳酸的鹽可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
本發(fā)明的外用藥物組合物中，作為(C)成分，可以從乳酸和其鹽中選擇1種而單獨使用，也可以組合2種以上使用。(C)成分中，從具有更優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的觀點出發(fā)，優(yōu)選舉出乳酸、乳酸的堿金屬鹽，進(jìn)一步優(yōu)選舉出乳酸、乳酸鈉，特別優(yōu)選舉出乳酸。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(C)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.01～1.5重量％、優(yōu)選0.05～1重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.05～0.6重量％。
(D)水
本發(fā)明為了使前述(A)～(C)成分在水中共存而含有水(以下，也有時記作“(D)成分”)。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，可以根據(jù)制劑形態(tài)而適當(dāng)設(shè)定，例如可以舉出15～50重量％。通常，使雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物在水含量為15重量％以上、特別是多達(dá)20重量％以上的條件下共存時，經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變明顯，但對于本發(fā)明的外用藥物組合物，如此含有較多水的情況下，也可以抑制經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變。如果鑒于這樣的本發(fā)明的效果，則作為本發(fā)明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，優(yōu)選舉出15～45重量％，進(jìn)一步優(yōu)選舉出20～45重量％，特別優(yōu)選舉出20～24重量％，最優(yōu)選舉出20.3～23.3重量％。
(E)薄荷醇
本發(fā)明的外用藥物組合物可以根據(jù)需要含有薄荷醇(以下，也有時稱為“(E)成分”)。通過含有薄荷醇，可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物與水的共存下產(chǎn)生的白濁，可以具有透明性高的優(yōu)異的外觀性狀。進(jìn)而，通過含有薄荷醇，能夠?qū)λ鶓?yīng)用的皮膚賦予清涼感，使得使用感良好。
薄荷醇為d體、l體、dl體的任意者，優(yōu)選舉出l體。
另外，本發(fā)明的外用藥物組合物可以使用包含薄荷醇的精油作為(E)成分。包含薄荷的精油可以從公知的物質(zhì)中適當(dāng)選擇而使用，例如可以舉出：薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、綠薄荷(spearmint)油等。
(E)成分中，從更進(jìn)一步有效地抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產(chǎn)生的白濁和析出物的觀點出發(fā)，優(yōu)選舉出l-薄荷醇和包含其的精油。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(E)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出1重量％以上、優(yōu)選1～15重量％、進(jìn)一步優(yōu)選3～10重量％、特別優(yōu)選5～10重量％、最優(yōu)選5～8重量％。
(F)低級醇
本發(fā)明的外用藥物組合物中可以根據(jù)需要含有低級醇(以下，也有時稱為(F)成分)。通過含有低級醇，可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產(chǎn)生的白濁和析出物的生成。
作為低級醇，沒有特別限制，例如可以舉出：乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳數(shù)1～4的一元低級醇。其中，從進(jìn)一步有效地抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產(chǎn)生的白濁和析出物的觀點出發(fā)，優(yōu)選舉出乙醇、丙醇、異丙醇，進(jìn)一步優(yōu)選舉出乙醇。這些低級醇可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
對于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(F)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出50～80重量％、優(yōu)選55～75重量％、進(jìn)一步優(yōu)選55～70重量％。
其他成分
本發(fā)明的外用藥物組合物中只要不妨礙本發(fā)明的效果，除了前述成分之外根據(jù)需要也可以含有藥理成分。對于在本發(fā)明的外用藥物組合物中能夠配混的藥理成分，沒有特別限制，例如可以舉出：甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬脂酯等抗炎劑；二苯基咪唑、苯海拉明和其藥學(xué)上允許的鹽、馬來酸氯苯那敏等抗組胺劑；利多卡因和其藥學(xué)上允許的鹽、地布卡因和其藥學(xué)上允許的鹽、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉劑；煙酸芐酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循環(huán)促進(jìn)劑；山金車酊、黃柏提取物、山梔子提取物、馬栗提取物、山莨菪提取物、顛茄提取物、當(dāng)歸提取物、紫根提取物、山椒提取物等生藥等。
另外，為了制成期望的制劑形態(tài)，本發(fā)明的外用藥物組合物中，也可以包含除了前述(D)和(F)成分以外的水性基劑、油性基劑等基劑。
作為除了前述(D)和(F)成分以外的水性基劑，例如可以舉出：甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作為油性基劑，可以舉出：非極性油、極性油等。作為非極性油，具體而言，可以舉出：鏈烷烴、異構(gòu)鏈烷烴等烴類；角鯊?fù)椤⑾灥?。另外，作為極性油，具體而言，可以舉出：脂肪族單羧酸酯、三甘油酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亞烷基二醇酯、高級脂肪酸等。
進(jìn)而，本發(fā)明的外用藥物組合物除了前述成分之外根據(jù)需要也可以包含外用藥物組合物中通常使用的其他添加劑。作為這樣的添加劑，例如可以舉出：pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、乳化劑、增溶劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、增稠劑、香料、著色劑等。對于本發(fā)明的外用藥物組合物中能夠配混的增稠劑，沒有特別限制，例如可以舉出：羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、透明質(zhì)酸、黃原膠等。
pH
作為發(fā)明的外用藥物組合物的pH，可以在能夠經(jīng)皮應(yīng)用的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定，例如可以舉出3.0～9.0、優(yōu)選4.0～9.0、進(jìn)一步優(yōu)選4.5～9.0。
制劑形態(tài)
對于本發(fā)明的外用藥物組合物的制劑形態(tài)，以能夠經(jīng)皮應(yīng)用的形態(tài)為限度，沒有特別限制，例如可以舉出：液體劑(包括露劑、噴霧劑、氣霧劑和乳液劑)、發(fā)泡劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑等。其中，優(yōu)選舉出液體劑或凝膠劑。對這些制劑形態(tài)的制備可以如下進(jìn)行：按照第十六修訂日本藥典制劑總則等中記載的公知的方法，使用符合制劑形態(tài)的添加劑進(jìn)行制劑化。
使用方式
發(fā)明的外用藥物組合物通過對需要鎮(zhèn)痛的局部(皮膚)外用給藥使用。本發(fā)明的外用藥物組合物的給與量根據(jù)給與的部位、應(yīng)治療的癥狀的程度等而適當(dāng)設(shè)定，優(yōu)選對每1cm2投與的局部部位、雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽的每1次的給與量為10～500mg左右的量。
本發(fā)明的外用藥物組合物可以作為外用消炎鎮(zhèn)痛劑，可以以治療目的用于伴隨肩酸的肩的疼痛、關(guān)節(jié)痛、腰痛、肌肉痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(網(wǎng)球肘等)、跌打痛、扭傷痛、骨折痛、神經(jīng)痛、變形性關(guān)節(jié)癥、關(guān)節(jié)炎等。
2.黃變抑制方法
進(jìn)而，本發(fā)明提供：抑制含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物的經(jīng)時或在高溫條件下產(chǎn)生的黃變的方法。具體而言，本發(fā)明的黃變抑制方法的特征在于，在含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)乳酸和/或其鹽。本發(fā)明的黃變抑制方法中，對于使用的成分的種類、配混量、外用藥物組合物的pH、制劑形態(tài)等，如前述“1.外用藥物組合物”的欄所述。
實施例
以下，示出實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些。
試驗例1
制備表1和2所示的組成的外用藥物組合物。具體而言，在規(guī)定量的乙醇中添加規(guī)定量的雙氯芬酸鈉和l-薄荷醇(僅實施例1和2的情況)，使其溶解，進(jìn)而添加規(guī)定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育酚乙酸酯)和乳酸或乳酸鈉并攪拌。接著，添加規(guī)定量的水及羥丙基纖維素(僅實施例2的情況)并攪拌，從而得到外用藥物組合物(除了實施例2以外為液態(tài)、實施例2為凝膠狀)。
將所得各外用藥物組合物于60℃下在遮光條件下保存1周。以目視評價保存前后的外觀性狀。需要說明的是，外觀性狀的評價具體而言按照以下的判定基準(zhǔn)進(jìn)行。
<外觀性狀的判定基準(zhǔn)＞
◎：為無色透明且沒有發(fā)生白濁。
○：發(fā)生白濁，但沒有確認(rèn)到黃色的色調(diào)，為無色。
△：發(fā)生了白濁，進(jìn)而確認(rèn)到相當(dāng)于PANTONE 712C的黃色的色調(diào)。
×：發(fā)生了白濁，進(jìn)而確認(rèn)到相當(dāng)于PANTONE 713C的黃色的色調(diào)。
××：發(fā)生了白濁，進(jìn)而確認(rèn)到相當(dāng)于PANTONE 714C或715C的黃色的色調(diào)。
需要說明的是，PANTONE 712C、713C、714C、715C是指，Pantone公司發(fā)行的顏色樣本Formulaguide solid coated中的顏色樣本編號，均呈現(xiàn)出黃色的色調(diào)，按照712C<713C<714C<715C的順序，黃色的濃度增加。
將所得結(jié)果示于表1和2。在水存在下，使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯共存時，保存后確認(rèn)到黃變(比較例1～3)。特別是，還確認(rèn)到比較例1中析出物的生成。另外，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯與乙酸共存，保存后也確認(rèn)到黃變(比較例2)。另一方面，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯以及乳酸或乳酸鈉共存時，保存后色調(diào)也沒有變化，也可以抑制黃變(實施例1～10)。另外，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯還有乳酸和薄荷醇共存時，可以抑制白濁，保存后也保持無色透明的狀態(tài)(實施例1和2)。
[表1]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。
[表2]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。
制劑例
制備表3所示組成的外用藥物組合物(制劑例1、3和5為液態(tài)；制劑例2、4和6為凝膠狀)。所得外用藥物組合物均具備無色透明的優(yōu)異的外觀性狀，在60℃下保存1周也沒有確認(rèn)到黃變、白濁。
[表3]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。