多年來，已經開發(fā)出多種類型的產品作為吸煙的替代方式將尼古丁施用給使用者，從而幫助戒煙(例如，膠基糖、錠劑、藥貼、鼻噴劑、口噴劑和吸入器)。對于某些藥物，吸入法被視為一種有效的給藥途徑，因為這種方式的藥物吸收快并且沒有首過效應。對于此類藥物，在吸入氣溶膠制劑之后，可快速實現高等離子體水平。就尼古丁替代療法而言，據信，體內快速形成足夠高的尼古丁等離子體水平非常重要，這是因為吸煙也會以可吸入氣溶膠的形式向體內遞送尼古丁。近來，被設計成與香煙外形相似并且通常生成含尼古丁的氣溶膠的電子煙、電子吸入器越來越受歡迎。這些裝置模仿香煙的外形和感覺，而且據稱沒有與吸入燃燒的煙草煙霧相關的危險。為了模仿香煙煙霧，這些電子吸入器通常利用液體制劑(通常含尼古丁)，在使用后，這些液體制劑生成如煙草煙霧一樣的在使用者呼出之后可以看見的氣溶膠。盡管許多電子煙制劑含有尼古丁，將其當作一種戒煙方式可能并不足夠，原因很多，諸如：(i)制劑中的尼古丁濃度可能過低，(ii)大量的尼古丁由于未被身體吸入而流失，以及(iii)鑒于電子煙通常生成可見的氣溶膠，使用電子煙時不會謹慎，電子煙模仿了使用者原本想要戒除的習慣。因此，需要開發(fā)含有高濃度尼古丁的液體制劑，該制劑所生成的氣溶膠更不易看見并且最好滯留在口腔和呼吸道內。技術實現要素：在一個方面，本發(fā)明提供了一種為人類施用尼古丁或尼古丁鹽的方法，其中該方法包括吸入液體制劑的氣溶膠，該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過5重量％的丙三醇和不超過5重量％的乙醇。在另一方面，本發(fā)明提供了一種氣溶膠生成裝置，該氣溶膠生成裝置包括容納液體制劑的貯存器，其中該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過5重量％的丙三醇和不超過5重量％的乙醇，并且其中該氣溶膠生成裝置被布置并構造為生成所述液體制劑的氣溶膠。在另一方面，本發(fā)明提供了一種容納液體制劑的貯存器，其中該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過5重量％的丙三醇和不超過5重量％的乙醇，并且其中該貯存器被布置并構造為與氣溶膠生成裝置附接，以便為此類液體制劑提供從貯存器到氣溶膠生成裝置的流體連通。通過本發(fā)明的具體實施方式和權利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將顯而易見。具體實施方式據信，本領域技術人員可在本文描述的基礎上充分利用本發(fā)明。下面的具體實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開內容的其余部分。除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有本發(fā)明所屬領域普通技術人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式并入本文。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均按重量計。液體制劑如上所述，液體制劑包含至少12重量％的水、至少70重量％的丙二醇、以及至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個實施方案中，液體制劑包含至少15重量％的水，諸如至少20重量％的水。在一個實施方案中，液體制劑包含至多28重量％的水，諸如至多25重量％的水，諸如至多20重量％的水。在一個實施方案中，液體制劑包含至少75重量％的丙二醇，諸如至少80重量％的丙二醇。在一個實施方案中，液體制劑包含至多86重量％的丙二醇，諸如至多80重量％的丙二醇，諸如至多75重量％的丙二醇。在一個實施方案中，液體制劑包含15重量％至25重量％的水、70重量％至80重量％的丙二醇、以及2重量％至10重量％的尼古丁或尼古丁鹽。另外，液體制劑包含不超過5重量％的丙三醇，諸如不超過1重量％的丙三醇，諸如不包含丙三醇。如上所述，制劑中存在丙三醇時將產生更易看見的氣溶膠形式的液體制劑。另外，丙三醇的沸點比丙二醇高，這將繼而顯著提高液體制劑的沸點。此外，丙三醇可以在低溫下結晶。此外，液體制劑包含不超過5重量％的乙醇，諸如不超過1重量％的乙醇，諸如不包含乙醇。不需要加入乙醇，這既是因為加熱制劑以生成氣溶膠時由于迅速蒸發(fā)會導致分離的風險，也是因為某些使用者不想將乙醇攝入到體內。如上所述，液體制劑包含至少12重量％的水(例如，12重量％至28重量％的水)。如下文在實施例中所述，申請人已經發(fā)現，這樣的水濃度降低了液體制劑的沸點，但是仍保持可接受的低水活度以抑制微生物活性(例如，水活度低于0.6)。在一個實施方案中，液體制劑的沸點低于125℃，諸如為105℃至125℃(例如，當使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.12(《歐洲藥典》第8版2.2.12章)中所述的方法測量時)。將沸點維持在高于105℃(例如，通過維持至少70重量％的丙二醇)但是低于125℃不僅實現了在與僅用丙二醇和/或丙三醇生成氣溶膠所需的溫度相比更低的溫度下生成氣溶膠，并且在可能有助于維持所得氣溶膠內的均勻尼古丁濃度的此類過程期間，也有助于防止水和丙二醇發(fā)生分餾。在一個實施方案中，液體制劑的粘度低于75mPa.s，諸如低于50mPa.s，諸如低于30mPa.s(例如，當使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下測量時)。在一個實施方案中，液體制劑通過簡單地混合所有成分來制備。液體成分一般可彼此溶混，但是任何固體成分可能需要溶解于混合物中。輕微加熱成分可有助于更快地溶解固體組分。尼古丁液體制劑包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個實施方案中，液體制劑包含尼古丁(即，尼古丁的游離堿)。在一個實施方案中，液體制劑包含尼古丁鹽。尼古丁鹽的示例包括但不限于：尼古丁的甲酸鹽(2:1)、乙酸鹽(3:1)、丙酸鹽(3:1)、丁酸鹽(3:1)、2-甲基丁酸鹽(3:1)、3-甲基丁酸鹽(3:1)、戊酸鹽(3:1)、月桂酸鹽(3:1)、棕櫚酸鹽(3:1)、酒石酸鹽(1:1)和酒石酸鹽(2:1)、檸檬酸鹽(2:1)、蘋果酸鹽(2:1)、草酸鹽(2:1)、苯甲酸鹽(1:1)、龍膽酸鹽(1:1)、沒食子酸鹽(1:1)、苯乙酸鹽(3:1)、水楊酸鹽(1:1)、鄰苯二甲酸鹽(1:1)、苦味酸鹽(2:1)、磺基水楊酸鹽(1:1)、鞣酸鹽(1:5)、果膠酸鹽(1:3)、褐藻酸鹽(1:2)、鹽酸鹽(2:1)、氯鉑酸鹽(1:1)、硅鎢酸鹽(1:1)、丙酮酸鹽(2:1)、谷氨酸鹽(1:1)和天冬氨酸鹽(1:1)。盡管一般優(yōu)選使用尼古丁的游離堿，但是使用尼古丁鹽可能在以下方面較為理想：降低pH以潛在減少對含高濃度尼古丁的液體制劑的刺激。如上所述，液體制劑包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽，諸如2重量％至10重量％，諸如3重量％至8重量％，諸如3重量％至6重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個實施方案中，液體制劑包含至少3重量％(例如，3重量％至8重量％)，諸如至少4重量％(例如，4重量％至8重量％)、諸如至少5重量％(例如，5重量％至8重量％)的尼古丁或尼古丁鹽。此類高濃度尼古丁的優(yōu)點包括：降低遞送特定量的尼古丁所需的蒸汽量，并且減少釋放劑量所需的吸入次數。氣溶膠生成裝置已開發(fā)出大量可商購獲得的氣溶膠生成裝置，以將液體制劑作為氣溶膠的形式施用給使用者。在一個實施方案中，當裝置中的貯存器內儲存的液體制劑耗盡之后，可丟棄氣溶膠生成裝置。參見例如Njoy,Scottsdale,Arizona的King電子煙和CNCreative,Manchester,England的VypeTM電子煙(CNCreative,Manchester,England)。在一個實施方案中，氣溶膠生成裝置包括液體制劑的貯存器，一旦液體制劑耗盡，可更換該貯存器。參見例如RJReynoldsVaporCompany,Winston-Salem,NC的VuseTM數字蒸汽香煙、CNCreative,Manchester,England的VypeTMReload(CNCreative,Manchester,England)、以及美國專利2013/0192617。在一個實施方案中，氣溶膠生成裝置以加熱方式生成氣溶膠。參見例如美國專利2014/0000638和2013/0192617以及歐洲專利1618803。在一個實施方案中，氣溶膠生成裝置通過諸如噴霧器(例如，美國專利8,127,772中已公開的超聲氣壓噴霧器)等機械成型方式生成氣溶膠。氣溶膠的光密度氣溶膠的光密度可通過本申請的實施例5(“光密度”)中的方法進行測定。在一個實施方案中，氣溶膠的光密度小于0.05，諸如小于0.025，諸如小于0.01，諸如小于0.005，諸如小于0.001，其中此類光密度在5、10、15和/或20秒時測量。在一個實施方案中，氣溶膠的光密度在10秒時小于0.01，諸如在5秒時小于0.005，諸如在10秒時小于0.005，諸如在5秒時小于0.005。液體制劑的氣溶膠的用途在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、貯存器和/或裝置用作戒煙的輔助手段，包括但不限于減輕和/或預防脫癮癥狀，和/或降低吸煙的欲望(例如，對于試圖戒煙或減少吸煙次數的使用者而言)。在一個實施方案中，該方法包括每次吸入時施用約0.01mg至約0.25mg的尼古丁(例如，利用該液體制劑的裝置被布置并構造為每次吸入時生成含約0.05mg至約0.15mg尼古丁的液體制劑的氣溶膠。實施例本發(fā)明的具體實施方案通過以下實施例來示出。本發(fā)明并不受限于在這些實施例中所示出的具體限定。實施例1：沸點的測量多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表1中示出。這些實施例如下進行制造。首先，稱量出所有成分。將尼古丁游離堿加入水中，然后將丙二醇加入尼古丁/水溶液中，隨后簡單地進行混合以獲得均勻的液體制劑。測量每種制劑的沸點并記錄在表1中。表1*使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法測量沸點。因此，如表1所示，即使僅添加10％的水，也將液體制劑的沸點從188℃降低至121.7℃。此降低使液體制劑在低得多的溫度下也可以形成氣溶膠。實施例2：水活度水活度，或aw，是物質中水的部分蒸汽壓除以水在標準狀態(tài)下的部分蒸汽壓。水活度基于0至1.0的范圍，其中純水的水活度為1.0。含有較低濕度百分比的產品通常水活度較低。水活度是確定制劑的抗菌特性的重要特征。由于酵母、霉菌和細菌需要一定量的有效水分來支持其生長，對水活度在0.6以下的制劑設計成有效控制這種生長。多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表2中示出。這些實施例如實施例1中所述進行制造。這些制劑的水活度(aw)使用美國華盛頓的普爾曼公司(Pullman,WAUSA)的AquaLab4TEV冷鏡式水活度測量儀進行測量并記錄在表2中。表2丙二醇(重量％)水(重量％)尼古丁(重量％)水活度*實施例2A100000.18實施例2B89.19.910.44實施例2C87.39.730.43實施例2D78.419.620.57實施例2E68.629.420.69實施例2F58.839.220.77實施例2G88.29.820.35實施例2H78.419.620.54實施例2I68.629.420.66實施例2J58.839.220.74實施例2K86.49.640.35實施例2L76.819.240.54實施例2M67.228.840.67實施例2N57.638.440.75*水活度通過AquaLab4TEV設備進行測量。含水量小于20重量％的制劑能夠維持小于0.6的水活度。另外，如比較以下實施例2B和2C時所見，將尼古丁的濃度從1％變?yōu)?％對液體制劑的水活度沒有顯著影響。實施例3：氣溶膠可見度多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表3中示出。這些實施例如實施例1中所述進行制造。表3*水活度通過AquaLab4TEV設備進行測量。**使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法測量沸點。***使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下測量粘度。用氣溶膠生成裝置測試這些液體制劑，該裝置由與電池(510TitanTank340mAh大型自動電池，VaperVenue,BuenaPark,CA)適配的霧化器(Boge510標準電阻，VaperVenue,BuenaPark,CA)構成。將約0.8g的制劑填充到霧化器的貯存器中，然后將霧化器與電池進行適配。使用體外膨化法對液體制劑進行尼古丁釋放測試。收集裝置所生成的氣溶膠并測定尼古丁水平。結果顯示尼古丁釋放的均勻性。對于表3中的某些制劑，所收集的氣溶膠中測出制劑中的尼古丁濃度大于90％。根據上表3的所有氣溶膠比許多商購電子煙產生的氣溶膠更不易看見。根據表3的氣溶膠在空氣稀釋后消失得更快。還發(fā)現，隨著制劑中含水比例增高，氣溶膠可見度和持續(xù)時間發(fā)生稍微下降。實施例4：制劑穩(wěn)定性在以下三種儲存條件下儲存12周之后進行實施例3N的穩(wěn)定性測試：25℃/60％RH(表4A)、40℃/75％RH(表4B)、和60℃環(huán)境％RH(表4C)。采用梯度式超高效液相色譜法(UHPLC)，將可承受高pH值和乙腈/醋酸銨緩沖液的C18色譜柱用作230至260nm下UV檢測的洗脫劑。結果顯示在這些儲存條件下的穩(wěn)定性符合要求。表4A1澄清無色溶液2符合性測試：保留時間符合標準。3沒有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標簽范圍內的百分比相關物質，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。表4B1澄清無色溶液2符合性測試：保留時間符合標準。3沒有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標簽范圍內的百分比相關物質，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。表4C1澄清無色溶液2符合性測試：保留時間符合標準。3沒有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標簽范圍內的百分比相關物質，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。實施例5：氣溶膠的光密度將由本發(fā)明的兩種制劑生產的氣溶膠的光密度與由五種可商購獲得的尼古丁氣溶膠生成裝置產生的氣溶膠進行比較。在體外模型中測試由這七種制劑產生的氣溶膠的光密度。對于此模型，構造一個半徑為12.5cm的四升圓柱形測試室，并該室的頂部和底部由透明聚碳酸酯構成以便用光度計(HagnerPhotometer,HagnerPhotometricInstrumentsLtd.,Havant,Sweden的Hagner光度計)和白色光源測量引入測試室中的氣溶膠的光密度，其中光度計定位在測試室的一側，而白色光源定位在測試室的另一側。該室具有氣溶膠引入管，該引入管以1L/min的速率迫使空氣3秒通過各個氣溶膠生成裝置的入氣孔，并且將所得的氣溶膠(50mL氣溶膠)引導至測試室中。該室還具有風扇(以大約2CFM的速度運行的50mm風扇)和單向空氣止回閥，該風扇用于促進所引入氣溶膠的混合和均勻化，單向空氣止回閥則用于在引入氣溶膠之后釋放該室內的任何升高的壓力以及實現各個測試之間測試室的沖洗。對于每個裝置，使用以下公式計算光密度：光密度＝-log10(I/I0)，其中I＝光強度，并且I0＝初始光強度在第一次將氣溶膠引入該室之后進行20秒的測量(即，引入氣溶膠的3秒以及隨后的17秒)。研究結果在下表5中示出。表51使用JoyetechUSAInc,Irvine,CA的配備有Boge510霧化器的Joyetech510-T主體獲得實施例3F和3J的氣溶膠2NicoventuresLtd.,London,UK3Njoy,Scottsdale,AZ4RJReynoldsVapor,Salem,NC從表5的結果明顯看出，與所測試的商業(yè)制劑相比，實施例3F和3J出乎意料地產生了最小限度持續(xù)的氣溶膠。實施例3F的光密度在介于0和0.002之間的范圍內，而實施例3J的光密度在5–20秒時為0。這五種可商購獲得的裝置產生的氣溶膠的光密度更高，光密度在5–20秒時在0.063至0.104的范圍內。應當了解，雖然已結合本發(fā)明的具體實施方式描述了本發(fā)明，但是前述描述旨在說明而非限制由隨附權利要求書所限定的本發(fā)明的范圍。其它方面、優(yōu)點和修改均在權利要求書范圍內。當前第1頁1 2 3