本發(fā)明涉及硫葉立德與靛紅衍生物發(fā)生的三元環(huán)化合物的合成，特別是一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物的合成方法。

背景技術：

近年來由于各類疾病與食品安全問題的不斷涌現(xiàn)，廣大人民對醫(yī)療方面有了更大的需求，在不久之后醫(yī)療方面的一系列產(chǎn)品十分具有發(fā)展?jié)摿?。無論在銷售環(huán)節(jié)等各個部門如何認真把關，在生產(chǎn)與科研上才是整個產(chǎn)業(yè)的重要基石，而在有機化學中，葉立德反應是一類非常有用的反應，通過一個五中心六電子的過渡型態(tài)，實現(xiàn)了舊鍵的斷裂，從而新鍵生成，在生產(chǎn)過程中也是非常受人關注的。

葉立德這類反應最早運用是德國的著名化學家Wittig，由于這一類反應的化合物具有良好的化學活性和較強的親核性，所以引起大多數(shù)科學家的關注與研究。六十年代后期以來，將葉立德更廣泛的應用于過渡金屬絡合物、天然有機化合物等領域，在文獻與記錄方面有著十分豐富的資源，國內(nèi)也如火如荼的對其研究考察，進行著其他新的研究。

硫葉立德參與的合成三元環(huán)化合物的反應是其在三元環(huán)合成類反應當中十分重要的一類合成方法,硫葉立德參與的環(huán)化反應主要用于與具有缺電子的雙鍵、酮、亞胺、醛等反應之中,其產(chǎn)物可分別分為：環(huán)丙烷類三元環(huán)、環(huán)氧乙烷和氮雜環(huán)丙烷的有機衍生物。因為葉立德具有特殊的離子基團，故在之后作為反應物參與相關反應，硫葉立德中的硫作為反應中的試劑，參與合成小環(huán)化合物如三元環(huán)的反應中，反應后剩余離去的分子基團大部分都是以雜原子M(S,As,Te等)為中心部分的配合物的形態(tài)來表示的，即與鹵代烴結合成硫-葉立德，再而參與到后續(xù)反應中,是不對稱合成小環(huán)有機化合物中，不可缺少的一類方法與合成策略。

靛紅,又名吲哚滿二酮或2,3-吲哚醌，存在于哺乳動物組織和體液中，并具有內(nèi)源性的特征的相關活性物質(zhì)。它的結構單元還廣泛存在各種天然的藥物分子中,并且靛紅的一些衍生物還具有抗病毒、抗癌、降血脂等生物活性，在生物醫(yī)藥行業(yè)具有較高的使用價值與研究價值，不同靛紅衍生物對應不同結構也有著不同的物性與藥性，故需要大量各式各樣的衍生物以供研究。為了醫(yī)療的進一步發(fā)展和有著更好的藥效的新藥物，科學家積極投身于研發(fā)靛紅類衍生物藥物,科研人員開始認真著手對靛紅結構修飾從而找到它的各類衍生物的眾多相關化合物，從而進一步了解此類一系列的研究，而葉立德反應恰恰適合靛紅衍生物的合成，對其化合物的合成有著重要的幫助與作用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對上述技術分析，提供一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物及其合成方法，該合成方法操作容易，能在較短的時間內(nèi)以及較溫和的條件下得到目標產(chǎn)物，為合成新型氧化吲哚衍生物提供了新穎的方法。

本發(fā)明的技術方案：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進行反應合成三元環(huán)產(chǎn)物，硫葉立德的結構、靛紅衍生物和三元環(huán)產(chǎn)物的結構式分別為：

所述四種不同的靛紅衍生物的分別為：R₁為甲基、R₂為乙氧基；R₁為甲氧基、R₂為甲氧基；R₁為氯、R₂為乙氧基；R₁為甲氧基、R₂為乙氧基。

一種所述含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物的合成方法，步驟如下：

1)將溴乙酸乙酯溶于丙酮中，在氬氣氛圍保護下，加入二甲基硫，溴乙酸乙酯、丙酮與二甲基硫的用量比為1.33mL：5.00mL：0.88mL，在室溫下持續(xù)攪拌72小時，有大量白色固體生成，快速抽濾后得到的白色固體即為硫葉立德并儲存在干燥器內(nèi)；

2)在氬氣保護下，將不同取代基的靛紅衍生物溶于有機溶劑乙腈中，靛紅衍生物與乙腈的用量比為36μmol:1mL，快速加入硫葉立德和催化劑碳酸鉀，靛紅衍生物、硫葉立德與碳酸鉀的摩爾比值為1:1.5:2.5，室溫下攪拌1-2h以使反應完全，得到反應溶液；

3)將上述反應溶液中的溶劑旋干，然后利用硅膠柱層析得到目標化合物。

本發(fā)明的優(yōu)點是:本發(fā)明涉及硫葉立德與靛紅衍生物發(fā)生的三元環(huán)化反應，具有反應時間短、收率高和選擇性好的優(yōu)點。

附圖說明

圖1為實施例1中點板檢測圖，時間間隔為30min。

圖2為實施例1中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。

圖3為實施例2中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。

圖4為實施例3中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。

圖5為實施例4中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。

具體實施方式

實施例1：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進行反應合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應式如下：

合成方法步驟如下：

1)將1.33mL溴乙酸乙酯溶于5.00mL丙酮中，在氬氣氛圍保護下，加入0.88mL二甲基硫，在室溫下持續(xù)攪拌72小時，有大量白色固體生成，快速抽濾后得到的白色固體即為硫葉立德并儲存在干燥器內(nèi)；

2)在氬氣保護下將146μmol靛紅衍生物1a與291μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入364μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應容器中，開始室溫攪拌。半小時使用毛細玻璃管測試一次反應進度，檢測反應物1a是否完全反應。取少許1a為參照對象，使用點板檢測對照，圖1為點板檢測圖，時間間隔為30min，第一次點板檢測結果，將反應取液點到點板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結果；重復檢測步驟，直至反應完全，反應時間1h，得到反應溶液；

3)將上述反應溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為95％。使用重結晶的方法對產(chǎn)物進一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結晶后放入冷藏冰箱中加快結晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.18(m,2H),3.92–3.76(m,5H),3.74(d,J＝8.2Hz,1H),3.25(d,J＝8.3Hz,1H),2.63(s,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

圖2為制備的重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學位移均與化合物3a相對應，由此確定該化合物為3a。

實施例2：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進行反應合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應式如下：：

合成方法步驟如下：

1)與實施例1相同；

2)在氬氣保護下將145μmol靛紅衍生物1b與217μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入362μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應容器中，開始室溫攪拌。半小時使用毛細玻璃管測試一次反應進度，檢測反應物1b是否完全反應，取少許1b為參照對象，使用點板檢測對照，與實施例1相同，第一次點板檢測結果，將反應取液點到點板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結果，重復檢測步驟，直至反應完全，反應時間1.5h，得到反應溶液；

3)將上述反應溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標產(chǎn)物3b，產(chǎn)率為60％。使用重結晶的方法對產(chǎn)物進一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結晶后放入冷藏冰箱中加快結晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.25–4.12(m,2H),3.92–3.83(m,3H),3.80–3.74(m,1H),3.68(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.22(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖3為制備的重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學位移均與化合物3b相對應，由此確定該化合物為3b。

實施例3：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進行反應合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應式如下：

合成方法步驟如下：

1)與實施例1相同；

2)在氬氣保護下將137μmol靛紅衍生物1c與206μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入344μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應容器中，開始室溫攪拌。半小時使用毛細玻璃管測試一次反應進度，檢測反應物1c是否完全反應。取少許1c為參照對象，使用點板檢測對照，與實施例1相同，第一次點板檢測結果，將反應取液點到點板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結果；重復檢測步驟，直至反應完全，反應時間2h，得到反應溶液；

3)將上述反應溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標產(chǎn)物3c，產(chǎn)率為98％。使用重結晶的方法對產(chǎn)物進一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結晶后放入冷藏冰箱中加快結晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.18(d,J＝1.4Hz,1H),4.32–4.11(m,2H),3.95–3.76(m,4H),3.70(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),3.24(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖4為實施例3中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學位移均與化合物3c相對應，由此確定該化合物為3c。

實施例4：

硫葉立德與一種靛紅衍生物的反應，反應式如下：

反應及后處理步驟如下：

1)與實施例1相同；

2)在氬氣保護下將139μmol靛紅衍生物1c與209μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入348μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應容器中，開始室溫攪拌。半小時使用毛細玻璃管測試一次反應進度，檢測反應物1d是否完全反應。取少許1d為參照對象，使用點板檢測對照，與實施例1相同，第一次點板檢測結果，將反應取液點到點板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結果；重復檢測步驟，直至反應完全,反應時間2h，得到反應溶液；

3)將上述反應溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標產(chǎn)物3d，產(chǎn)率為99％。使用重結晶的方法對產(chǎn)物進一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結晶后放入冷藏冰箱中加快結晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.86(dt,J＝13.5,6.8Hz,4H),3.79(s,3H),3.69(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.23(d,J＝8.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖5為實施例4中重結晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標為化學位移，縱坐標為信號強度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學位移均與化合物3d相對應，由此確定該化合物為3d。