本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種米格列奈中間體的合成工藝。

背景技術(shù)：

2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯是合成米格列奈的一種中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

米格列奈是日本Kissei制藥公司研制的ATP型離子通道阻滯劑，2004年首次在日本上市，臨床用于治療2型糖尿病，是繼瑞格列奈、那格列奈之后上市的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。米格列奈的作用主要集中于降低餐后血糖，血糖可促進(jìn)米格列奈刺激胰島素的釋放，在有葡萄糖存在時(shí)，米格列奈促進(jìn)胰島素的分泌量比無葡萄糖時(shí)約增加50％，故起作用就像是一個(gè)“體外胰腺”，只是在需要時(shí)提供胰島素。

米格列奈于傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物不同之處在于該藥給藥后藥效迅速，作用時(shí)間段，有效抑制具備2型糖尿病特性的餐后高血糖，從而避免發(fā)生低血糖反應(yīng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種米格列奈中間體的合成工藝，其易操作，能夠制備得到高含量和高純度的的米格列奈中間體2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯(MGN-Bn)。

本發(fā)明工藝合成路線如下：

本發(fā)明通過以下工藝過程實(shí)現(xiàn)：

(1)2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯的合成

a、向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯，冷卻至0～5℃，向其中加入1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反應(yīng)瓶中添加S-2-芐基琥珀酸，每次添加后攪拌20min；都添加完后于0～5℃下攪拌3h，保持0～5℃，添加順式全氫異吲哚鹽酸鹽，將反應(yīng)溫度升至25～30℃，攪拌8h；

b、保持20～35℃，向反應(yīng)瓶中添加精制水，攪拌20min后加鹽酸，在15～25℃下調(diào)整pH值為0.8～1.2，之后于15～25℃下攪拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之間；

c、將上述溶液靜置后廢棄下層水層，向上層乙酸乙酯層加入精制水，10～30℃下再加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為9～10，10～30℃下攪拌30min，靜置分液，廢棄上層乙酸乙酯層，保留下層水層；向水層中添加乙酸乙酯，加入鹽酸調(diào)整pH值為1.0～1.5，15～25℃下攪拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之間；靜置分液，廢棄水層；向乙酸乙酯層中加入無水硫酸鈉，攪拌，過濾，洗滌，得乙酸乙酯溶液；

d、將上述乙酸乙酯溶液溫度調(diào)至15～20℃，加入無水碳酸鉀，冷卻，于10～20℃下攪拌15min；10～20℃下加入溴芐，緩慢升溫，回流條件下反應(yīng)5h；冷卻至60℃以下，加入精制水，然后冷卻至40～50℃；40～50℃下靜置分液，廢棄水層，有機(jī)層調(diào)整溫度至30～40℃，析晶；30～40℃下攪拌1h，然后冷卻至0～5℃，攪拌2h，過濾；使用0～5℃的乙酸乙酯洗滌，干燥，得2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯粗品。

(2)2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯的精制

a、向反應(yīng)瓶內(nèi)投入乙酸乙酯，攪拌，20～30℃下加入2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯粗品，攪拌并溫升至65～75℃，使該粗品完全溶解，溶解后攪拌5min，硅藻土助濾，過濾前述溶液，洗滌，得乙酸乙酯溶液；

b、將上述乙酸乙酯溶液緩慢冷卻至40℃，析晶，之后冷卻至0～5℃，攪拌1h，過濾；用0～5℃的乙酸乙酯洗滌；濕品于60℃下干燥6h，得2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯純品。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中S-2-芐基琥珀酸、1,1'-羰基二咪唑、順式全氫異吲哚鹽酸鹽、溴芐的摩爾比為1：2.2：1.2：1.1。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中的無水碳酸鉀為大顆粒狀。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中的鹽酸濃度為6mol/L，NaOH溶液的溶度為4mol/L。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中的步驟(d)中，使用0～5℃的乙酸乙酯對(duì)析出的晶體振蕩洗滌兩次。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中的步驟(b)中析晶條件為：35～40℃下攪拌40min。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明具有高效、低危險(xiǎn)，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)易于控制，并適合工業(yè)化生產(chǎn)，通過本發(fā)明合成工藝，可制備得到高含量和高純度的米格列奈中間體2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，實(shí)施例不能理解為是對(duì)技術(shù)解決方案的限制。

一種米格列奈中間體2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯的合成工藝，包括以下步驟：

(1))2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯的合成

a、向反應(yīng)瓶中加入400ml乙酸乙酯，冷卻至0～5℃，向其中加入137.1g 1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反應(yīng)瓶中添加S-2-芐基琥珀酸，每次添加15g，每次添加完后攪拌20min；都添加完后于0～5℃下攪拌3h，保持0～5℃，添加74.5g順式全氫異吲哚鹽酸鹽，將反應(yīng)溫度升至25～30℃，攪拌8h；

b、保持20～35℃，向反應(yīng)瓶中添加80ml精制水，攪拌20min后加6mol/L的鹽酸，在15～25℃下調(diào)整pH值為0.8～1.2，之后于15～25℃下攪拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之間；

c、將上述溶液靜置后廢棄下層水層，向上層乙酸乙酯層加入240ml精制水，10～30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為9～10，10～30℃下攪拌30min，靜置分液，廢棄上層乙酸乙酯層，保留下層水層；向水層中添加200ml乙酸乙酯，加入6mol/L的鹽酸調(diào)整pH值為1.0～1.5，15～25℃下攪拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之間；靜置分液，廢棄水層；向乙酸乙酯層中加入20g無水硫酸鈉，攪拌20min，硅藻土助濾，濾去無水硫酸鈉，并使用40ml乙酸乙酯洗滌，得乙酸乙酯溶液；

d、將上述乙酸乙酯溶液溫度調(diào)至15～20℃，加入111.5g大顆粒狀的無水碳酸鉀，冷卻，于10～20℃下攪拌15min；并于10～20℃下加入72.3g溴芐，緩慢升溫，回流條件下反應(yīng)5h；將反應(yīng)體系溫度冷卻至60℃以下，加入240ml精制水，然后冷卻至40～50℃；40～50℃下靜置分液，廢棄水層，有機(jī)層調(diào)整溫度至30～40℃，析晶(35℃左右，固體會(huì)析出)；30～40℃下攪拌1h，然后冷卻至0～5℃，攪拌2h，過濾；使用0～5℃的乙酸乙酯振蕩洗滌兩次，每次使用乙酸乙酯40ml，得140.7g 2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯粗濕品；將該粗濕品在50℃下干燥2h，得134g 2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯粗品，收率為86％。

(2))2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯的精制

a、向反應(yīng)瓶內(nèi)投入300ml乙酸乙酯，攪拌，20～30℃下加入134g2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯粗品，攪拌并溫升至65～75℃，使該粗品完全溶解，溶解后攪拌5min，硅藻土助濾，過濾前述溶液，并使用70ml乙酸乙酯洗滌，得乙酸乙酯溶液；

b、將上述乙酸乙酯溶液緩慢冷卻至40℃，晶體開始析出，35～40℃下攪拌40min，之后緩慢冷卻至0～5℃，攪拌1h，過濾；用80ml 0～5℃的乙酸乙酯洗滌；濕品于60℃下干燥6h，得124.6g 2-(s)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸芐酯純品，收率為93％，之后進(jìn)行粉碎，確保無塊狀。