本發(fā)明涉及一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法。

背景技術(shù)：

丙辛吲哚鹽酸鹽藥物能夠阻滯單胺遞質(zhì)(主要為腎上腺素和5-HT)再攝取，使突觸間隙單受含量升高而產(chǎn)生抗抑郁作用。阻斷多種遞質(zhì)受體，它與治療作用無關(guān)，卻是諸多不良反應(yīng)的主要原因，如阻滯乙酰膽堿M受體，可能出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動(dòng)過速、便秘、尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙；阻滯腎上腺素a1受體，可能出現(xiàn)加強(qiáng)哌唑嗪的降壓作用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動(dòng)過速；阻滯組胺H1受體，可出現(xiàn)加強(qiáng)中樞抑制劑作用、鎮(zhèn)靜、嗜睡、增加體重、降低血壓；阻滯多巴胺D2受體，可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變。丙辛吲哚作為丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚(2)0.081mol,己烷210—260ml,亞硫酸鈉0.51—0.55mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至70--75℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11—0.13mol,滴加時(shí)間控制在2—3h,保持回流狀態(tài)8—9h,冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6--9℃,分去水層，己烷層用鹽溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，分去水層，水層中加入環(huán)己烷200ml,用亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10—11，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取3—5次，合并環(huán)己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml乙腈中，降低溶液溫度至3--5℃，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，析出固體，在三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚(1)。

其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％，步驟(i)所述的三氯乙烯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95—98％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚(2)0.081mol,己烷210ml,亞硫酸鈉0.51mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至70℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11mol,滴加時(shí)間控制在2h,保持回流狀態(tài)8h,冷卻后，倒入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6℃,分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4，分去水層，水層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％環(huán)己烷200ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取3次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％乙腈中，降低溶液溫度至3℃，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚12.29g,收率56％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚(2)0.081mol,己烷230ml,亞硫酸鈉0.53mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至72℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.12mol,滴加時(shí)間控制在2h,保持回流狀態(tài)8h,冷卻后，倒入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為125％的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至7℃,分去水層，己烷層用溴化鈉溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23％草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4，分去水層，水層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％環(huán)己烷200ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取4次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％乙腈中，降低溶液溫度至4℃，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97％三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚12.95g,收率59％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚(2)0.081mol,己烷260ml,亞硫酸鈉0.55mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至75℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.13mol,滴加時(shí)間控制在3h,保持回流狀態(tài)9h,冷卻后，倒入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至9℃,分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為5，分去水層，水層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％環(huán)己烷200ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至11，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取5次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙腈中，降低溶液溫度至5℃，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為5，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚13.83g,收率63％。