本發(fā)明涉及一種羥基保泰松藥物中間體4-羥基偶氮苯的合成方法。
背景技術：
羥基保泰松用于治療類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎及痛風。常需連續(xù)給藥或與其他藥交互配合使用。用于絲蟲病急性淋巴管炎。作用類似氨基比林。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。有促進尿酸排泄作用。4-羥基偶氮苯作為羥基保泰松藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種羥基保泰松藥物中間體4-羥基偶氮苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入一定濃度的硫酸溶液300ml,控制攪拌速度100—200rpm,緩慢加入苯胺1.2mol,完全溶解之后降低溶液溫度至6--9℃，滴加亞硫酸氫鉀1.1mol溶于200—230ml水配成溶液，溶解過程溶液溫度控制在6--8℃，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)在另外容器中加入一定濃度的碳酸鉀溶液2—2.3L,苯酚1.2mol,配成苯酚鉀溶液，在攪拌速度為100—160rpm的速度下緩慢加入步驟(i)得到的重氮化溶液，控制溶液溫度在16--20℃，加完后繼續(xù)反應30—40min,加入調(diào)節(jié)溶液，使溶液pH保持在8—9，然后加入草酸溶液使pH降低到2—3，維持反應40—50min,抽濾，加入洗滌溶液，脫水劑脫水，得4-羥基偶氮苯(1)；
步驟(i)所述的一定濃度的硫酸溶液為質(zhì)量分數(shù)為5—10％的硫酸溶液，步驟(ii)所述的一定濃度的碳酸鉀溶液為質(zhì)量分數(shù)為6—9％的碳酸鉀溶液，步驟(ii)所述的洗滌溶液為甲醚、乙醇、碳酸氫鈉中的任意一種，步驟(ii)所述的脫水劑為無水硫酸鈉、硫酸鈣中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種羥基保泰松藥物中間體4-羥基偶氮苯的合成方法
實例1：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入質(zhì)量分數(shù)為5％的硫酸溶液300ml,控制攪拌速度100rpm,緩慢加入苯胺1.2mol,完全溶解之后降低溶液溫度至6℃，滴加亞硫酸氫鉀1.1mol溶于200ml水配成溶液，溶解過程溶液溫度控制在6℃，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)在另外容器中加入質(zhì)量分數(shù)為6％的碳酸鉀溶液2L,苯酚1.2mol,配成苯酚鉀溶液，在攪拌速度為100rpm的速度下緩慢加入步驟(i)得到的重氮化溶液，控制溶液溫度在16℃，加完后繼續(xù)反應30min,加入調(diào)節(jié)溶液，使溶液pH保持在9，然后加入草酸溶液使pH降低到3，維持反應40min,抽濾，加入甲醚溶液，無水硫酸鈉脫水，得4-羥基偶氮苯(1)218.59g,收率92％。
實例2：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入質(zhì)量分數(shù)為7％的硫酸溶液300ml,控制攪拌速度150rpm,緩慢加入苯胺1.2mol,完全溶解之后降低溶液溫度至7℃，滴加亞硫酸氫鉀1.1mol溶于220ml水配成溶液，溶解過程溶液溫度控制在7℃，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)在另外容器中加入質(zhì)量分數(shù)為8％的碳酸鉀溶液2.1L,苯酚1.2mol,配成苯酚鉀溶液，在攪拌速度為130rpm的速度下緩慢加入步驟(i)得到的重氮化溶液，控制溶液溫度在18℃，加完后繼續(xù)反應35min,加入調(diào)節(jié)溶液，使溶液pH保持在8，然后加入草酸溶液使pH降低到2，維持反應45min,抽濾，加入乙醇溶液，硫酸鈣脫水，得4-羥基偶氮苯(1)223.34g,收率94％。
實例3：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入質(zhì)量分數(shù)為10％的硫酸溶液300ml,控制攪拌速度200rpm,緩慢加入苯胺1.2mol,完全溶解之后降低溶液溫度至9℃，滴加亞硫酸氫鉀1.1mol溶于230ml水配成溶液，溶解過程溶液溫度控制在8℃，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；
(ii)在另外容器中加入質(zhì)量分數(shù)9％的碳酸鉀溶液2.3L,苯酚1.2mol,配成苯酚鉀溶液，在攪拌速度為160rpm的速度下緩慢加入步驟(i)得到的重氮化溶液，控制溶液溫度在20℃，加完后繼續(xù)反應40min,加入調(diào)節(jié)溶液，使溶液pH保持在9，然后加入草酸溶液使pH降低到3，維持反應50min,抽濾，加入碳酸氫鈉洗滌溶液，無水硫酸鈉脫水，得4-羥基偶氮苯(1)230.47g,收率97％。