羥基鋁蒙脫石咀嚼片及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及羥基鋁蒙脫石咀嚼片及其制備方法，其進一步涉及羥基鋁蒙脫石咀嚼 片在制備治療與有害胃酸水平相關(guān)的病癥或疾病藥物中的用途，如消化性潰瘍、消化不良、 胃灼熱、酸消化不良或酸反流。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸道藥物一般是以緩解胃酸過多、胃部不適、胃脹、消化不良等臨床癥狀，胃酸 分泌過多所引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃炎等胃腸道疾病是最常見的多發(fā)病。在抗消 化性潰瘍藥中，抗酸藥應(yīng)用早。療效類似于受體拮抗劑，目前仍為抗?jié)兯幬镏兄饕箢悾?臨床使用量大面廣。由于胃酸在消化性潰瘍發(fā)病中的重要作用，抑酸治療是緩解癥狀、愈合 潰瘍的最主要措施。目前常用的抑酸劑包括H受體阻滯劑、質(zhì)子栗抑制劑兩大類。由于阻 斷胃酸分泌的最終途徑，可抑制各種刺激因素引起的胃酸分泌，抑酸效果好、癥狀緩解快、 潰瘍愈合率高而成為治療消化性潰瘍的最主要藥物。
[0003] 中國專利文獻CN10113404公開了一種治療急慢性腹瀉及胃炎的蒙脫石咀嚼片及 制備方法，是在蒙脫石中加入賦形劑、粘合劑、和矯味劑，通過制粒、烘干、直接壓片所得到 的片劑；中國專利文獻CN1698648公開了蒙脫石分散片及其制備工藝是在蒙脫石中內(nèi)加入 崩解劑、粘合劑、矯味劑，通過制粒、烘干、直接壓片所得到的片劑。
[0004] 由于蒙脫石為一種晶質(zhì)水合鎂鋁硅酸鹽礦物，蒙脫石在自然界中粒徑極小，粒徑 在2ym以內(nèi)，其表面能較大，一般聚集成較大的顆粒，其他礦物雜質(zhì)的粒徑主要分布> 2ym，與蒙脫石相互團聚在一起，由于蒙脫石莫氏硬度2~2. 5,而其他的礦物雜質(zhì)莫氏硬 度都較大，想通過直接壓片法制備所需要的片劑，容易造成壓片機磨損，并易產(chǎn)生片劑的壓 片斑存在。另外，由于蒙脫石為粘土礦物，其物料較粘，在制粒過程中需要嚴格控制粘合劑 的加入量，防止在壓片過程中造成物料發(fā)粘而無法進行，并且影響片劑的崩解時間延長以 及臨床療效的發(fā)揮。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種羥基鋁蒙脫石咀嚼片及其制備方法，本發(fā) 明還提供該咀嚼片在制備抗酸藥物中的應(yīng)用。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明采用以羥基鋁蒙脫石為藥物的有效成份，加以合適的藥用輔料制成咀嚼片 藥劑，經(jīng)過胃腸道給藥，本發(fā)明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性， 故可以起到緩解胃痛、促進胃潰瘍愈合的作用，然后經(jīng)消化道排出體外，達到抗胃酸的目 的。
[0008] 本發(fā)明還提供咀嚼片的制備及其應(yīng)用，即對羥基鋁蒙脫石原料在不影響其抗酸性 的前提下進行預(yù)處理，從而能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的需要?？顾崴幍淖饔锰攸c為胃部局部用 藥，本發(fā)明羥基鋁蒙脫石咀嚼片作為抗酸劑，羥基鋁蒙脫石在胃酸、膽酸、胃蛋白酶等結(jié)合 使之失活，其本身抗酸活性不受其影響，為臨床提供一種快捷、使用方便、臨床效果好的抗 酸劑。
[0009]發(fā)明詳述 [0010] 術(shù)語說明：
[0011] 室溫：是指實驗操作所處的環(huán)境溫度，控制在15~30°C范圍內(nèi)。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0013] -種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，包括藥物有效成份和藥用輔料，所述藥物有效成份是 羥基鋁蒙脫石，羥基鋁蒙脫石在咀嚼片中的質(zhì)量百分比為50~80%。
[0014] 其中，所述的羥基鋁蒙脫石是蒙脫石用酸溶液浸泡或洗脫并分離蒙脫石，然后再 用氫氧化鈉溶液浸泡或洗脫，通過氫氧化鋁凝膠改性，然后分離羥基鋁蒙脫石，在高溫條件 下進行活化得到。
[0015] 所述的藥用輔料為制備咀嚼片所需的藥學(xué)上可接受的任何輔料，包括表面修飾 劑、稀釋劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑或助流劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的羥基鋁蒙脫石在咀嚼片中的質(zhì)量百分比為55~ 75% ；
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的表面修飾劑為聚乙二醇6000,稀釋劑為甘露醇、粘合 劑為蔗糖、矯味劑為阿司帕坦、潤滑劑為硬脂酸鎂、助流劑為二氧化硅。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的羥基鋁蒙脫石是按照如下方法制備而成：
[0019] (1)將蒙脫石粘土在攪拌下用純化水浸泡1~2h，然后用砂磨機或膠體磨進行液 體粉碎，得混懸液后；靜置6~8h;去除沉降料液，上層混懸液進行臥螺離心機離心，收集相 對密度2. 0~2. 2g/cm3的料液后過120~160目篩，料液分別用1~3N濃度的鹽酸溶液酸 化處理，酸化過程溫度控制在溫度10~70°C條件；攪拌1~3h，至液體的pH為1. 5~3. 5 ; 然后用離心機分離，濾餅反復(fù)用純化水沖洗，至洗夜pH值至中性為止；然后采用板框壓濾， 收集固體物料，將酸處理的蒙脫石烘干后，粉碎過325目，即得到酸處理的蒙脫石粉末；
[0020] (2)將步驟（1)得到的蒙脫石粉末在攪拌下用純化水浸泡1~2h，料液用氫氧化 鈉進行堿化處理，氫氧化鈉的濃度為1. 〇~2.Omol/L，堿化過程溫度控制在30~60°C， 調(diào)pH值為9. 0~10. 5,靜置2~3h后，分層后分出上層水分，然后離心，濾液棄去，濾餅 反復(fù)進行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框壓濾，收集固體物料，干燥至含水量 彡10wt% ;然后用粉碎機粉碎，過325目篩即得蒙脫石粉末；
[0021] (3)稱取一定量的氫氧化鋁粉末，加入一定量的純化水，攪拌均勻后，料液使用膠 體磨進行液體粉碎，然后用0.lmol的氫氧化鈉溶液調(diào)pH9. 0~9. 5;靜置陳化36h，得氫氧 化鋁凝膠，其中含氫氧化鋁應(yīng)為5. 50~6.75% (g/g);
[0022] (4)將步驟（2)的蒙脫石粉末，在攪拌下用純化水浸泡1~2h，在攪拌下進行超聲 處理10~30分鐘；超聲波頻率為30~45KHz，繼續(xù)攪拌1~2h，靜置2~3h后，加入步驟 (3)制備的氫氧化鋁凝膠中，其中氫氧化鋁與蒙脫石質(zhì)量比例為0.1 : 3,在60~74°C條件 下，進行強烈攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為200~250r/min，持續(xù)攪拌時間2~4h后，靜置12h;分層后 分出上層水分，離心，濾液棄去，濾餅反復(fù)進行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框 壓濾，收集固體物料，干燥至含水量<l〇wt%;然后用粉碎機粉碎，過325目篩；
[0023] (5)將步驟⑷的蒙脫石粉末在198~218°C條件下進行活化2~3h，即得羥基鋁 蒙脫石。
[0024] 本發(fā)明提供以下更為優(yōu)選的技術(shù)方案：
[0025] -種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0026]
[0027] 進一步優(yōu)選的：
[0028] -種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0029]
[0030] 更進一步優(yōu)選的：
[0031] -種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0032]
[0033]或者，
[0034] 一種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0035]
[0036]或者，
[0037] -種羥基鋁蒙脫石咀嚼片，由以下原料按質(zhì)量份制成：
[0038]
[0039] 本發(fā)明所述的羥基鋁蒙脫石咀嚼片，其中活性成分為羥基鋁蒙脫石。本發(fā)明所使 用的原料未特別說明的均為常規(guī)市購產(chǎn)品。
[0040] 一種羥基鋁蒙脫石咀嚼片的制備方法，包括如下步驟：
[0041] ⑴將羥基鋁蒙脫石進行粉碎，過90~110目篩，然后用激光粒度測定得到平均粒 徑為在8~27ym;
[0042] (2)將95 % (W/W)的藥用乙醇加入純化水配制成75~80 % (W/W)乙醇/水溶液， 備用；
[0043] (3)取聚乙二醇6000加入步驟⑵制備的75~80% (W/W)乙醇/水溶液中，升 溫至60~65 °C，繼續(xù)攪拌0. 5~lh，備用；
[0044] (4)取步驟⑴的羥基鋁蒙脫石加入步驟⑶中，進行超聲波處理，超聲波頻率為 30~45KHz，繼續(xù)攪拌0. 5~1. 5h，制粒，流化床干燥，溫度在50~60°C;粉碎，過90~110 目篩，備用；
[0045] (5)將蔗糖粉碎，過80~100目篩處理，甘露醇過40~50目篩處理，備用；
[0046] (6)按配方量稱取蔗糖、阿司帕坦充分混合均勻，等質(zhì)量倍份與稱定的甘露醇混合 均勻，再等質(zhì)量倍份與步驟（4)充分混合均勻；以75~80% (W/W)乙醇/水溶液為潤濕劑， 制軟材；
[0047] (7)以20目篩制粒，流化床干燥，溫度控制在50~60 °C，得干顆粒；
[0048] (8)以20目篩整粒，按照配比將硬脂酸鎂、二氧化硅與步驟（7)制得的干顆?；旌?均勻，壓片即得。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，一種羥基鋁蒙脫石咀嚼片的制備方法，包括如下步驟：
[0050] (1)將羥基鋁蒙脫石進行粉碎，過110目篩，然后用激光粒度測定得到平均粒徑為 在8~27ym;
[0051] (2)將95 % (W/W)的藥用乙醇加入純化水配制成80 % (W/W)乙醇/水溶液，備用；
[0052] (3)取聚乙二醇6000加入步驟⑵制備的80% (W/W)乙醇/水溶液中，升溫至 60~65°C，繼續(xù)攪拌0. 5h，備用；
[0053] (4)取羥基鋁蒙脫石加入步驟（3)中，進行超聲波處理，超聲波頻率為45KHz，繼續(xù) 攪拌0. 5h，制粒，流化床干燥，溫度在50~60°C;粉碎，過110目篩，備用；
[0054] (5)將蔗糖粉碎；過80目篩處理，甘露醇過40目篩處理，備用；
[0055] (6)按配方量稱取蔗糖、阿司帕坦充分混合均勻，等質(zhì)量倍份與稱定的甘露醇混合 均勻，再等質(zhì)量倍份與步驟（4)充分混合均勻；以75% (W/W)乙醇/水溶液為潤濕劑，制軟 材；
[0056](7)以20目篩制粒，流化床干燥，溫度控制在50~60°C，得干顆粒；
[0057] (8)以20目篩整粒，按照配比將硬脂酸鎂、二氧化硅與步驟（7)制得的干顆?；旌?均勻，壓片即得。
[0058] 所述的羥基鋁蒙脫石咀嚼片藥物規(guī)格是0. 5g/片、1. 0g/片。
[0059] 本發(fā)明的試驗證明：羥基鋁蒙脫石咀嚼片可以通過口腔咀嚼給藥。
[0060] 因此，本發(fā)明還提供羥基鋁蒙脫石咀嚼片在制備治療消化性潰瘍、消化不良、胃灼 熱、酸消化不良或酸反流的抗酸藥物中的應(yīng)用。
[0061] 下面結(jié)合實驗例對本發(fā)明做進一步的說明，但不限于此。
[0062] 實驗例1 :羥基鋁蒙脫石粒徑和粒徑分布的測定實驗
[0063] 羥基鋁蒙脫石是由蒙脫石改性制