一種利奈唑胺片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種抗菌藥利奈唑胺片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素是臨床上用于抗感染治療的主要藥物，但是抗生素的大面積使用也增加了 細(xì)菌的耐藥性。隨著全球范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的加劇，特別是革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌如（MRSA、VRE 等）的出現(xiàn)，給臨床的抗感染治療增加了難度，因此，對(duì)細(xì)菌耐藥性研究以及抗耐藥菌抗生 素的研發(fā)日趨重要。
[0003] 利奈唑胺是第一個(gè)人工合成的噁唑烷類抗菌藥，為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，主要 用于治療需氧性革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染，其全新的作用機(jī)制避免了利奈唑胺與其他抗 菌藥物的交叉耐藥性，已被制備成片劑、注射劑在臨床上廣泛應(yīng)用。利奈唑胺化學(xué)名為 (S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基）2_氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005]片劑作為口服劑型方便患者使用，利奈唑胺片是該藥物臨床使用最多的劑型。但 利奈唑胺臨床用藥劑量大，片劑規(guī)格大，從而影響片劑的溶出，另外，不同晶型的物理性質(zhì) 不同，制備方法的不同會(huì)影響片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而影響臨床療效及毒副作用，因此制 備片劑要達(dá)到良好的質(zhì)量和療效需要進(jìn)行大量的研究。
[0006] CN1208058公開了一種利奈唑胺的片劑處方，該片劑包括利奈唑胺、淀粉、微晶纖 維素、選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑、選自 淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羥丙基纖維素的崩 解劑以及選自硬脂酸鎂、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤(rùn)滑劑。該片劑制備方法繁 瑣復(fù)雜，且按該處方制備的片劑體外溶出較慢與原研制劑體外溶出差異較大。
[0007]CN103099792A公開了一種高載藥量、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 備方法，該制備方法包括預(yù)處理、預(yù)混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、壓片、包衣等步 驟。該制備工藝工序較多，且使用設(shè)備較多。
[0008] CN103099792A公開了一種高載藥量、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 備方法，該制備方法包括預(yù)處理、預(yù)混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、壓片、包衣等步 驟。該制備工藝工序較多，且使用設(shè)備較多。
[0009]CN103505459A公開了一種利奈唑胺藥物組合物，并提供了利奈唑胺藥物組合物 的制備方法。該制備工藝需將二氧化硅及崩解劑內(nèi)外加入，操作工序較多。
[0010]CN103893138A公開了一種含有III晶型利奈唑胺藥片劑，片劑含有利奈唑胺、乳 糖、微晶纖維素及崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等其他可藥用的賦形劑。該片劑制備工序較多，且 片劑溶出較慢。
[0011] CN104666256A公開了一種了利奈唑胺片及其制備工藝，該方法制備利奈唑 胺片原輔料重量百分比計(jì)為：利奈唑胺1-90 %、乳糖20-30 %、淀粉5-15 %、硬脂酸鎂 0. 3-2. 5%。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該方法用于制備含III晶型利奈唑胺片時(shí)，工序較復(fù)雜且所得片劑 體外溶出較慢。
[0012] 利奈唑胺II晶型最早在W02001057035中公開，是目前上市應(yīng)用于臨床的利奈唑 胺片的原料藥晶型。但I(xiàn)I晶型相比于其他晶型，質(zhì)地疏松、靜電大、易積聚成團(tuán)，不易與輔 料混合均勻，可壓性較差，導(dǎo)致制備片劑時(shí)工藝較復(fù)雜，因此需要研究一種適合工業(yè)化生產(chǎn) 的制備方法制備溶出度合格、成型性好的II晶型利奈唑胺片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)制備工藝的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種II晶型利奈唑胺片， 其制備方法采用濕法一步制粒的制備工藝，工序少、操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)，能夠制備 得到溶出度合格，成形性好的利奈唑胺片。
[0014] 本發(fā)明提供了一種II晶型利奈唑胺片及其制備方法，其特征在于，所述利奈唑胺 片包含II晶型的利奈唑胺、崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮中的一種與膠態(tài)二氧化硅的混合， 優(yōu)選羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素與膠態(tài)二氧化硅的混合，最優(yōu)選羧甲基淀粉鈉與 膠態(tài)二氧化硅的混合，膠態(tài)二氧化硅的用量占片重的1~3% ;填充劑為微晶纖維素、乳糖 與微晶纖維素的混合或淀粉與微晶纖維素的混合，優(yōu)選微晶纖維素；粘合劑為羥丙甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素或聚維酮中的一種，優(yōu)選羥丙基纖維素 或羥丙甲基纖維素；潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、氫化植物油和滑石粉中的一種，優(yōu)選 硬脂酸鎂。
[0015] 本發(fā)明中利奈唑胺片規(guī)格為600mg，每片總重約800-880mg，優(yōu)選830-850mg。優(yōu)選 的處方組成如下：
[0016]
[0017] 更優(yōu)選的處方組成如下：
[0018]
[0019] 最優(yōu)選的處方組成為：
[0020]
[0021] 本發(fā)明利奈唑胺片的制備方法包含以下步驟：
[0022] 1)將崩解劑、填充劑合并后過(guò)篩，得混合物；
[0023] 2)向步驟1)所得混合物、利奈唑胺置于高效濕法混合制粒機(jī)中，開機(jī)預(yù)混，預(yù)混 后加入粘合劑溶液，旋轉(zhuǎn)剪切一步制粒；
[0024] 3)將濕顆粒置于流化床中干燥，干燥后整粒；
[0025] 4)將潤(rùn)滑劑加入步驟3)所得顆粒，置于多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合均勻；
[0026] 5)將步驟4)所得總混顆粒壓片。
[0027] 步驟1)過(guò)篩目數(shù)根據(jù)崩解劑和填充劑的種類調(diào)節(jié)，崩解劑中使用膠態(tài)二氧化硅 時(shí)，由于膠態(tài)二氧化硅質(zhì)輕，流動(dòng)性差，過(guò)篩目數(shù)優(yōu)選30目。發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，膠態(tài) 二氧化硅和原料藥利奈唑胺混合后過(guò)篩及其困難，因此選擇在于原料藥混合前進(jìn)行過(guò)篩操 作。
[0028] 步驟2)所述預(yù)混時(shí)間為4~8分鐘，優(yōu)選5分鐘；所述制粒時(shí)間為60~120秒 鐘，優(yōu)選90秒鐘。本發(fā)明采用的高效濕法混合制粒機(jī)是SMG系列的高效濕法制粒機(jī)，能夠 實(shí)現(xiàn)混合、制粒一步完成。
[0029] 步驟3)所述干燥溫度為40°C~50°C，優(yōu)選45°C;所述整粒過(guò)篩目數(shù)為24目篩。
[0030] 步驟4)所述混合時(shí)間為3~5分鐘，優(yōu)選4分鐘。
[0031] 本發(fā)明的利奈唑胺片采用常規(guī)方法包衣，包衣材料為對(duì)溶出無(wú)影響的歐巴代胃溶 型薄膜包衣預(yù)混劑。
[0032] 膠態(tài)二氧化硅為微粉硅膠中的氣相法微粉硅膠，相比于藥物制劑領(lǐng)域更常用的微 粉硅膠（又叫沉淀法微粉硅膠，重質(zhì)微粉硅膠）具有更小的粒徑和更大的比表面積。本發(fā) 明使用的膠態(tài)二氧化硅AEROSIL? 200粒徑大約為15nm，質(zhì)輕疏松，為藍(lán)白色、無(wú)沙爍感的 無(wú)定型粉末。發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，膠態(tài)二氧化硅能被吸附在利奈唑胺表面，消除利奈 唑胺表面的靜電使利奈唑胺不聚集成團(tuán)，從而使原輔料混合更均勻。采用本發(fā)明的處方投 料，經(jīng)高效濕法制粒機(jī)旋轉(zhuǎn)剪切一步制粒后，所得濕顆粒大小均勻，不需要經(jīng)粉碎整粒機(jī)或 搖擺制粒機(jī)對(duì)濕顆粒整粒，簡(jiǎn)化了制備工藝。采用本發(fā)明的制備方法制備利奈唑胺片，通過(guò) 對(duì)處方用量的考察發(fā)現(xiàn)，在處方中加入1%~3%膠態(tài)二氧化硅能明顯改善利奈唑胺片的 溶出，膠態(tài)二氧化硅的用量在3%以上時(shí)對(duì)溶出的影響不明顯，處方中加入上述用量范圍的 膠態(tài)二氧化硅后，崩解劑內(nèi)、外加利奈唑胺片體外溶出曲線無(wú)明顯差異，因此可選擇內(nèi)加的 方式，減少制備工序。處方中填充劑除了使用微晶纖維素外，增加使用淀粉或者乳糖，并不 影響利奈唑胺片的溶出，因此填充劑可只選擇使用微晶纖維素一種即可，節(jié)約成本和稱料 工序。
[0033] 本發(fā)明提供的利奈唑胺片采用II晶型的利奈唑胺制備，采用了膠態(tài)二氧化硅在 處方中作為崩解劑使用，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究得到的處方可以通過(guò)工序少、簡(jiǎn)便的制備 方法制備得到溶出度合格，成形性好的II晶型利奈唑胺片，因此本發(fā)明提供的II晶型利奈 唑胺片及其制備方法相比現(xiàn)有技術(shù)更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0034] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施例做進(jìn)一步說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 實(shí)施例1-10處方見下表：
[0036]
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 按處方1稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0039] 1.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、利奈唑胺置于高效濕法制粒機(jī)中，開啟設(shè)備，混 合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒，濕顆粒經(jīng)粉碎整粒機(jī)過(guò)篩處 理；
[0040] 2.將濕顆粒置流化床中干燥。干燥后過(guò)24目篩整粒，得干顆粒；
[0041] 3.將干顆粒及硬脂酸鎂一并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合4分鐘，混合均勻；
[0042] 4.壓片；
[0043] 5.包衣。
[0044] 實(shí)施例2
[0045] 按處方2稱取原輔料，按如下工藝制備：
[0046] 1.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅混合，過(guò)30目篩，備用；
[0047] 2.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、利奈唑胺置于高效濕法制粒機(jī) 中，開啟設(shè)備，混合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒；
[0048] 3.將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過(guò)24目篩整粒，得干顆粒；
[0049] 4.將干顆粒及硬脂酸鎂置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合4分鐘，混合均勻；
[0050] 5.壓片；
[0051] 6.包衣。
[0052] 實(shí)施例3
[0053] 按處方3稱取原輔料，按實(shí)施例2工藝進(jìn)行制備。
[0054] 實(shí)施例4
[0055] 按處方4稱取原輔料，按實(shí)施例2工藝進(jìn)行制備。
[0056] 實(shí)施例5
[0057] 按處方5稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0058] 1.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉、膠態(tài)二氧化硅一并過(guò)30目篩，備用；
[0059] 2.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、利奈唑胺置于高效濕法制 粒機(jī)中，開啟設(shè)備，混合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒；
[0060] 3.將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過(guò)24目篩整粒，得干顆粒；
[0061] 4.將干顆粒及硬脂酸鎂一并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合4分鐘，混合均勻；
[0062]5.壓片；
[0063] 6.包衣。
[0064] 實(shí)施例6
[0065] 按處方6稱取原輔料，按實(shí)施例5工藝進(jìn)行制備。
[0066] 實(shí)施例7
[0067] 按處方7稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0068]1.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖、膠態(tài)二氧化硅一并過(guò)30目篩，備用；
[0069]2.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖、膠態(tài)二氧化娃、利奈唑胺置于高效濕法制 粒