機(jī)中，開啟設(shè)備，混合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒；
[0070]3.將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過24目篩整粒，得干顆粒；
[0071]4.將干顆粒及硬脂酸鎂一并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合4分鐘，混合均勻；
[0072]5.壓片；
[0073]6.包衣。
[0074] 實(shí)施例8
[0075] 按處方8稱取原輔料，按實(shí)施例7工藝進(jìn)行制備。
[0076] 實(shí)施例9
[0077] 按處方9稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0078]1.將微晶纖維素、內(nèi)加羧甲基淀粉鈉、內(nèi)加膠態(tài)二氧化硅一并過30目篩，備用；
[0079]2.將微晶纖維素、內(nèi)加羧甲基淀粉鈉、內(nèi)加膠態(tài)二氧化硅、利奈唑胺置于高效濕法 制粒機(jī)中，開啟設(shè)備，混合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒；
[0080] 3.將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過24目篩整粒，得干顆粒；
[0081] 4.將外加羧甲淀粉鈉、外加膠態(tài)二氧化硅合并在一起后過80目篩后與干顆粒一 并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合20分鐘，混合均勻后將硬脂酸鎂加入顆粒中混合4分鐘；
[0082] 5.壓片；
[0083] 6.包衣。
[0084] 實(shí)施例10
[0085] 按處方10稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0086] 1.將微晶纖維素、利奈唑胺置于高效濕法制粒機(jī)中，開啟設(shè)備，混合5分鐘后，加 入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒；
[0087] 2.將濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過24目篩整粒，得干顆粒；
[0088] 3.將外加羧甲基淀粉鈉、外加膠態(tài)二氧化硅合并在一起后過80目篩后與干顆粒 一并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合20分鐘，混合均勻后將硬脂酸鎂加入顆粒中混合4分 鐘；
[0089] 4.壓片；
[0090]5.包衣。
[0091] 實(shí)施例11
[0092] 處方組成：
[0093]
[0094] 按上述處方稱取原輔料，按如下工藝進(jìn)行制備：
[0095]1.將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化娃、利奈唑胺置于高效濕法制粒機(jī)中，開 啟設(shè)備，混合5分鐘后，加入羥丙基纖維素溶液制粒90秒鐘，制得濕顆粒，將濕顆粒粉碎整 粒機(jī)中整粒；
[0096]2.將整粒后的濕顆粒置流化床中干燥，干燥后過24目篩整粒，得干顆粒；
[0097]3.將干顆粒及硬脂酸鎂一并置于多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合4分鐘，混合均勻；
[0098] 4.壓片；
[0099] 5.包衣。
[0100] 實(shí)施例12
[0101] 測(cè)定預(yù)混后物料的混合均勻性，混合均勻性結(jié)果如下：
[0102]
[0103] 由上表結(jié)果可知，在原輔料預(yù)混時(shí)加入膠態(tài)二氧化硅（實(shí)施例2-9)，較原輔料預(yù) 混時(shí)不加入膠態(tài)二氧化硅（實(shí)施例1，10)或加入普通的二氧化硅（實(shí)施例11)時(shí)使原輔料 混合更均勻。
[0104] 實(shí)施例13濕顆粒外觀形狀比較
[0105]
[0106] 由上表結(jié)果可知，在原輔料預(yù)混時(shí)加入膠態(tài)二氧化硅（實(shí)施例2-9)，能使預(yù)混物 所制得濕顆粒大小更均勻，不需經(jīng)粉碎整粒機(jī)或搖擺制粒機(jī)整粒處理；而原輔料預(yù)混時(shí)不 加入膠態(tài)二氧化硅（實(shí)施例1，10)或加入普通的二氧化硅（實(shí)施例11)時(shí)濕顆粒大小不均 勻需整粒。
[0107] 實(shí)施例14利奈唑胺片含量均勻度測(cè)定
[0108] 按照中國藥典利奈唑胺片標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量均勻度測(cè)定方法測(cè)定，結(jié)果見下表。
[0109]
[0110] 上表結(jié)果顯示，在原輔料預(yù)混時(shí)加入膠態(tài)二氧化硅（實(shí)施例2-9)，能使原輔料混 合更均勻，產(chǎn)品的含量均勻度更好。
[0111] 實(shí)施例15利奈唑胺片在pHl. 0溶液中溶出曲線測(cè)定
[0112] 按如下方法測(cè)定利奈唑胺片在pHl.O溶出介質(zhì)中溶出曲線。取本品，照溶出度測(cè) 定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pHl. 0鹽酸溶液（取鹽酸9ml，用水稀 釋至1000ml)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。5、10、15、20、30分鐘時(shí)，取溶液 l〇ml，再補(bǔ)加10ml介質(zhì)于溶出杯中，取出液濾過，加pHl. 0鹽酸溶液稀釋成每lml中約含利 奈唑胺10yg的溶液，作為供試品溶液；另取利奈唑胺對(duì)照品適量，精密稱定，用pHl. 0鹽 酸溶液制成每lml中約含利奈唑胺10yg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照可 見-紫外分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在251nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光 度，按對(duì)照品比較法計(jì)算每片每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。溶出結(jié)果見下表。
[0113]

[0114] 處方2、3、4體外溶出度顯示在處方中加入1~3%的質(zhì)量百分比的膠態(tài)二氧化硅 相比不加入膠態(tài)二氧化硅能明顯提高利奈唑胺片的溶出；在處方中加入膠態(tài)二氧化硅后， 處方中填充劑增加淀粉（處方5、6)體外溶出數(shù)據(jù)與無淀粉的處方3相比無明顯差異，并不 影響利奈唑胺片的溶出；在處方中加入膠態(tài)二氧化硅后，處方中填充劑增加乳糖處方（7， 8)體外溶出數(shù)據(jù)顯示，相比處方3差異不大，并不影響利奈唑胺片的溶出；在處方中加入膠 態(tài)二氧化硅后，處方3、9、10體外溶出數(shù)據(jù)顯示，處方中膠態(tài)二氧化硅和崩解劑的加入方式 (內(nèi)加、內(nèi)外加、外加）并不會(huì)影響利奈唑胺片的體外溶出；處方11中加入普通的二氧化硅 的崩解效果不如膠態(tài)二氧化硅。
[0115] 實(shí)施例16利奈唑胺片在pH6. 8溶液中溶出曲線測(cè)定
[0116] 按如下方法測(cè)定利奈唑胺片在pH6. 8溶出介質(zhì)中溶出曲線。取本品，照溶出度測(cè) 定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pH6. 8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 129. 6g和磷酸氫二鉀147. 6g，加水溶解并稀釋至2000ml，作為貯備液。取貯備液50ml，用 水稀釋至900ml)為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。5、10、15、20、30分鐘時(shí)，取溶液 l〇ml，再補(bǔ)加10ml介質(zhì)于溶出杯中，取出液濾過，加pH6. 8磷酸鹽緩沖液稀釋成每lml中約 含利奈唑胺10yg的溶液，作為供試品溶液；另取利奈唑胺對(duì)照品適量，精密稱定，用PH6. 8 磷酸鹽緩沖液制成每lml中約含利奈唑胺10yg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶 液，照可見-紫外分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在251nm的波長(zhǎng)處分別 測(cè)定吸光度，按對(duì)照品比較法計(jì)算每片每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。溶出結(jié)果見下表。
[0117]

[0118] 處方1、2、3、4體外溶出度顯示在處方中加入膠態(tài)二氧化硅能明顯提高利奈唑胺 片的溶出；處方3、5、6體外溶出數(shù)據(jù)顯示在處方中加入膠態(tài)二氧化硅后，處方中淀粉并不 影響利奈唑胺片的溶出；處方3、7、8體外溶出數(shù)據(jù)顯示在處方中加入膠態(tài)二氧化硅后，處 方中乳糖并不影響利奈唑胺片的溶出；處方3、9、10體外溶出數(shù)據(jù)顯示在處方中加入膠態(tài) 二氧化硅后，處方中膠態(tài)二氧化硅和崩解劑的加入方式（內(nèi)加、外加、內(nèi)外加）并不會(huì)影響 利奈唑胺片的體外溶出；處方11中加入普通的二氧化硅的利奈唑胺片體外溶出較加入膠 態(tài)二氧化硅所制得的利奈唑胺片慢。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種II晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩 解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧 甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮中的一種與膠態(tài)二氧化硅的混合，膠態(tài)二氧化硅的用量占片重的 1~3% ;填充劑為微晶纖維素、乳糖與微晶纖維素的混合或淀粉與微晶纖維素的混合；粘 合劑為羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素或聚維酮中的一種； 潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、氫化植物油和滑石粉中的一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉膠態(tài) 二氧化硅的混合，所述填充劑為微晶纖維素，粘合劑為羥丙基纖維素，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述膠態(tài)二氧化硅的型號(hào)為 AEROSI Lk4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其處方組成如下： II晶型利奈唑胺 600mg 主藥 羧甲基淀粉鈉 20-100 mg 崩解劑 膠態(tài)二氧化硅 IO-IOOmg 崩解劑 微晶纖維素 90-240 mg 填充劑 羥丙基纖維素 10-50 mg 粘合劑 硬脂酸鎂 5-20 _ 潤(rùn)滑劑5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其處方組成如下： II晶型利奈唑胺 600mg 主藥 羧甲基淀粉鈉 20-50 mg 崩解劑 膠態(tài)二氧化硅 10-50 mg 崩解劑 微晶纖維素 120-200mg 填充劑 羥丙基纖維素 10-20 mg 粘合劑 硬脂酸鎂 5-10 mg 潤(rùn)滑劑6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其處方組成如下： Π 晶型利奈唑胺 600mg 主藥 膠態(tài)二氧化硅 16.8mg 崩解劑 微晶纖維素 160.8mg 填充劑 羧甲基淀粉鈉 42mg 崩解劑 羥丙基纖維素 12mg 粘合劑 硬脂酸鎂 8.4mg 潤(rùn)滑劑7. 權(quán)利要求1所述的利奈唑胺片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟： 1)將崩解劑、填充劑合并后過篩，制得混合物； 2) 向步驟1)所得混合物、利奈唑胺置于高效濕法混合制粒機(jī)中，開機(jī)預(yù)混，預(yù)混后加 入粘合劑溶液，旋轉(zhuǎn)剪切一步制粒； 3) 將濕顆粒置于流化床中干燥，干燥后整粒； 4) 將潤(rùn)滑劑加入步驟3)所得顆粒，置于多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合均勻； 5) 將步驟4)所得總混顆粒壓片。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)過篩目數(shù)為30目。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述預(yù)混時(shí)間為4~8分鐘， 所述制粒時(shí)間為60~120秒鐘。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述干燥溫度為40°C~ 50°C，所述整粒過篩目數(shù)為24目篩。11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟4)所述混合時(shí)間為3~5分 鐘。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，采用了膠態(tài)二氧化硅在處方中作為崩解劑使用，采用濕法一步制粒的制備工藝，工序少、操作簡(jiǎn)便，能夠得到溶出度合格，成形性好的Ⅱ晶型利奈唑胺片，因此本發(fā)明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法相比現(xiàn)有技術(shù)更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31/5377, A61K9/20, A61P31/04, A61K47/04
【公開號(hào)】CN105055354
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510567368
【發(fā)明人】楊流寬, 梁勝群, 卓秋琪, 袁慶
【申請(qǐng)人】深圳萬樂藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年9月8日