專利名稱：一種利奈唑胺的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法及其中間體，具體的涉及一種利奈唑胺的制備方
法及其中間體。
背景技術(shù)：
利奈唑胺，英文名稱為linezolid，化學名稱為(S)_N_{[3_(3_氟_4_(4-嗎啉基苯
基)_2-氧代_5-唑啉基]甲基} _乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
o
^ 、 利奈唑胺是第一個人工合成的噁唑烷酮類抗生素，是由美國Pharmacia&Upjhon
公司研究開發(fā)，2000年4月18日被美國FDA批準上市。該藥可治療院內(nèi)感染性肺炎、皮膚
及軟組織感染、社區(qū)感染性肺炎等疾病，其療效已經(jīng)得到臨床研究證實。另外，利奈唑胺的
臨床療效優(yōu)于或等同于常規(guī)抗菌藥物，且對甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRSA)、糖肽類耐藥腸
球菌、青霉素耐藥肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全簡便。利
奈唑胺為細菌蛋白合成抑制劑，與其他藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，而是選
擇性結(jié)合于50S亞單位核糖體，由于利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此不易與其他抑
制細菌蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導產(chǎn)生耐藥性。 目前，利奈唑胺幾條主要的合成路線如下 1.W0 9507271
<formula>formula see original document page 4</formula> 該路線的環(huán)化反應需要-78°〇低溫反應和惰性氣體保護等苛刻的操作條件，不利 于工業(yè)化生產(chǎn)，并且使用疊氮化鈉、高壓催化加氫，對合成設(shè)備要求較高而且有一定的安全 隱患。 2. W09924393
<formula>formula see original document page 5</formula>
該路線使用劇毒的光氣，并且第二步反應中間體必須采用高真空減壓蒸餾，產(chǎn)品
受熱易分解、收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 3.CN1673224
<formula>formula see original document page 5</formula>
業(yè)生成。
該路線環(huán)化反應收率較低，同樣使用疊氮化鈉、高壓催化加氫引入氨基，不利于工 4. US2007032472
<formula>formula see original document page 5</formula> 該路線第一步反應中環(huán)氧氯丙烷與芳胺反應99 %的收率無法重復，原料無法反應 完全并且其產(chǎn)物/異構(gòu)體的比例約為85 : 15，副產(chǎn)物分離困難。
5. CN1772750
<formula>formula see original document page 6</formula>
該路線使用劇毒的光氣，高真空減壓蒸餾，后續(xù)反應還需疊氮化鈉、高壓催化加 6. W02007116284
<formula>formula see original document page 6</formula> 該路線前三步反應收率偏低，給降低成本帶來很大壓力。 7. Organic Letters, 2003，5，963
<formula>formula see original document page 6</formula>
該路線的偶聯(lián)反應的收率不高，手性原料合成繁瑣，并且也需使用疊氮化鈉、高壓 催化加氫。 對比上述七條合成路線，普遍都是通過疊氮化鈉、高壓催化加氫，或者存在其它的 一些局限性，給利奈唑胺的工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的利奈唑胺的制備方法中操作條件 苛刻、不利于工業(yè)化生產(chǎn)、對設(shè)備要求較高、有一定的安全隱患、收率較低、副產(chǎn)物分離困 難、成本較高、手性原料不易得和工藝繁瑣等缺陷而提供了一種利奈唑胺的制備方法及其 中間體。本發(fā)明的制備方法手性原料易得且價格便宜，工藝簡單，后處理簡單，中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明涉及一種利奈唑胺(化合物1)的制備方法，其包含下列步驟 (1)溶劑中，將化合物4進行脫芐基反應，制得化合物5 ; (2)溶劑中，將步驟(1)制得的化合物5進行氨基的乙酰化反應，即制得化合物1,
4 5 1 其中，步驟(1)中，所述的脫芐基反應的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類反應的常 規(guī)方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選的方法和條件如下有機惰性溶劑中，在催化劑和氫源的作用 下，化合物4進行脫節(jié)基反應，制得化合物5。 其中，所述的催化劑較佳的為鈀碳(Pd-C)和/或鉬碳(Pt-C)，優(yōu)選Pd-C ;催化劑 用量較佳的為化合物4的摩爾量的0. 01 0. 5倍，更佳的為0. 01 0. 2倍；所述的氫源 較佳的為氫氣、水合肼、甲酸銨、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一種或多種，最佳的為氫氣； 氫源的用量較佳的為化合物4的摩爾量的1倍以上，用量越多越好；所述的有機惰性溶劑 較佳的為低級醇、酮溶劑、酯溶劑、芳香烴和醚中的一種或多種，更佳的為酯溶劑；所述的低 級醇較佳的為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種；所述的酯溶劑較佳的為乙 酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮溶劑較佳的丙酮；有機惰性溶劑的用量較佳的為化合 物4的摩爾量的1 100倍，優(yōu)選8 20倍；所述的反應的溫度較佳的為0°C 50°C ，優(yōu)選 15°C 3(TC;所述的反應的壓力較佳的為1 50atm，優(yōu)選1 5atm ;反應的時間較佳的以 檢測反應完全為止，優(yōu)選以TLC檢測反應物消耗完為止； 步驟(2)中，所述的氨基的乙?；磻姆椒ê蜅l件均可為本領(lǐng)域此類反應的常 規(guī)方法和條件，如可以通過化合物5與乙酰氯或者醋酸酐進行反應來制備化合物l，本發(fā)明 可以參照專利WO 9507271的方法和條件制得化合物1。 本發(fā)明中，所述的化合物4可由下列方法制得溶劑中，化合物2和化合物3進行
成環(huán)反應，即可。<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，所述的成環(huán)反應的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類反應的常規(guī)方法和條件， 本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件有機惰性溶劑中，在堿的作用下，化合物2與化合物3進 行成環(huán)反應，即制得化合物4。 其中，所述的化合物2的用量較佳的為化合物3的摩爾量的1 10倍，優(yōu)選1 3 倍；所述的堿較佳的選自正丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鋰和叔丁醇鋰中的一種或多種，優(yōu)選 叔丁醇鋰和/或正丁基鋰；所述的堿的用量較佳的為化合物2的摩爾量的1 10倍，優(yōu)選2 6倍；所述的有機惰性溶劑較佳的選自低級醇、酮、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N， N- 二甲基 甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種；所述的反應的溫度較佳 為-78°C IO(TC ，優(yōu)選-78°C 50°C;反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，如由TLC檢 測反應物消耗完為止。 其中，所述的化合物3可參照申請?zhí)枮閃0 9507271的專利方便的合成制得。
本發(fā)明中，所述的化合物2可由下列方法制得在溶劑中或無溶劑條件下，(S)-環(huán)
氧氯丙烷與二芐基胺進行親核開環(huán)反應，即可。
<formula>formula see original document page 8</formula> 其中，所述的親核開環(huán)反應的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類親核開環(huán)反應的常 規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件在有機惰性溶劑中或無溶劑條件下， (S) _環(huán)氧氯丙烷和二芐基胺在路易斯酸的作用下，進行親核開環(huán)反應，即制得化合物2。
其中，所述的路易斯酸的作用是加快反應并提高反應收率，其較佳的選自氯化鋰、 溴化鋰、氯化f丐、氫氧化鋰、氯化鋅、氯化錫和氯化鐵中的一種或多種，優(yōu)選氯化鋰、溴化鋰 和氯化鈣中的一種或多種，更優(yōu)選溴化鋰和/或氯化鈣；路易斯酸的用量較佳的為二芐基 胺的摩爾量的0. 01 3倍，優(yōu)選0. 1 1倍；所述的(S)-環(huán)氧氯丙烷的用量較佳的為二 芐基胺的摩爾量的l倍以上，越多越好，也可直接選用(s)-環(huán)氧氯丙烷作為反應介質(zhì)，而省 去溶劑；所述的有機惰性溶劑較佳的選自低級醇、酮、酯、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N， N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種，其中所述的低級醇較佳 的選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種，所述的酮較佳的為丙酮，所述的酯 較佳的選自乙酸乙酯和/或乙酸異丙酯，所述的芳香烴較佳的選自甲苯和/或二甲苯，所 述的醚較佳的選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚和異丙醚中的一種或多種，所述的鹵代烷烴較 佳的選自二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一種或多種；所述的有機惰性溶劑的用量較 佳的為二芐基胺的的1 100倍，優(yōu)選8 10倍；反應的溫度較佳的為0°C 12(TC，優(yōu)選 20°C 80°C ;反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，如由TLC檢測反應物消耗完為止。
本發(fā)明的制備方法中，上述各工藝步驟的優(yōu)選條件可任意組合，即得到本發(fā)明的 各較佳實例。 本發(fā)明的制備方法中，在反應完成之后，只需要簡單的后處理如干燥、過濾、濃縮、
結(jié)晶等操作就可以得到較高收率的純產(chǎn)物。 本發(fā)明還涉及一種制備化合物1的中間體化合物4。
<formula>formula see original document page 8</formula> 本發(fā)明還涉及一種制備化合物1的中間體化合物2c
Bn OH 2 本發(fā)明中，所述的"低級醇"是指碳鏈長度為Q C4的醇。
本發(fā)明中，Bn為芐基，Cbz為芐氧羰基。
除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于 本發(fā)明的制備方法手性原料易得且價格便宜，工藝簡單，成本較低，后處理簡單， 中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均易于純化，總收率較高，純度也較高，不僅適合實驗室少量制備，也適 合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。 本發(fā)明中，所述的常溫為2(TC 4(TC，常壓為0. 8atm 1.2atm。下述實施例中如
未特別說明，均為常壓反應。 實施例13-氟-4-嗎啉基硝基苯的制備 嗎啉(60g，0. 69mol)加入300mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(70g， 0. 69mol)，滴加3， 4_ 二氟硝基苯(lOOg，O. 63mol)，控制料液溫度低于50°C， 1小時內(nèi)滴完。維持溫度45 5(TC反應10小時至反應完全。乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，烘 干，得黃色固體138g，收率97X。 力NMR(300MHz， CDC13) S :3. 28 (m， 4H， CH2迅N) ， 3. 88 (m， 4H， CH2￡H20) ， 6. 92 (t， 1H， ArH) ， 7. 91 (dd， 1H， Arfl) ， 7. 99 (dd， 1H， Arfl) HPLC :99. 1 % 。
實施例23-氟-4-嗎啉基苯胺的制備 3-氟-4-嗎啉基石肖基苯(40g， 177,1)、甲酸銨(50g， 793mmo1) 、 10% Pd/C 4. Og
加入200mL乙酸乙酯中，加熱至45 5(TC反應8h，至反應完全。過濾，加水分層，有機層用
飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得固體33g，收率95% 。 丄H NMR(300MHz， CDC13) S :3.01(m，4H， CH級N) ， 3. 56 (br， 2H， Ar,. 86 (m， 4H，
CH2,) ， 6. 41 (m， 2H， Arfl) ， 6. 79 (m， 1H， Arfl) HPLC :99. 0 % 。 實施例3N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的制備(化合物3) 3-氟-4-嗎啉基苯胺(26g， 133,1)加入200mL丙酮中，加入碳酸氫鈉(17g，
202,1)、水150mL。料液降溫至-10 (TC，滴加氯甲酸芐酯(26g， 152,1) ， 1小時滴完。
料液自然升至室溫(25°C )，維持反應2小時。料液傾至500mL冰水中，過濾，烘干，得類白
色固體39g，收率90%。 力畫R(300MHz， CDC13) S :3.01(m，4H， CH2^N) ， Ar戰(zhàn)3. 85 (m， 4H， CH2^0)，
5. 14 (s， 2H， Ar迅)6. 93 (m， 3H， Arfl) ， 7. 35 (m， 6H， Arfl、 CMC) HPLC :98. 2%，乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體37. 6g， HPLC :99. 4%。 實施例4(S)_1-氯_3-( 二卞基氨基)_丙-2-醇的制備(化合物2) 二芐胺(39. 4g，0. 20mol)加入100mL 二氯甲烷中，攪拌30min。加入(S)-環(huán)氧氯
9丙烷(21g，0.23mol)，室溫(25°C)反應20小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得無色油狀物55g，收率93X。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2. 63 (m， 2H，逃N) ， 3. 25 (s， 1H， C,) ， 3. 47 (q， 2H，迅C1) ， 3. 53 (d， 2H， ArCH二N) ， 3. 79 (d， 2H， ArCH。N) ， 3. 90 (m， 1H，辺OH) ， 7. 27-7. 36 (m， IOH，ArH). HPLC:98眉。 實施例5(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制備(化合物2)
二芐胺(39. 4g， 0. 20mol)、氯化鈣(lg， 9mmo1)力B入100mL 二氯甲烷中，攪拌30min。加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(21g， 0. 23mol)，室溫(30°C )反應5小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得無色油狀物56g，收率95X。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2. 63 (m， 2H，逃N) ， 3. 25 (s， 1H， C,) ， 3. 47 (q， 2H，迅C1) ， 3. 53 (d， 2H， ArCH二N) ， 3. 79 (d， 2H， ArCH。N) ， 3. 90 (m， 1H，辺OH) ， 7. 27-7. 36 (m， IOH，ArH). HPLC:97.2%。 實施例6(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制備(化合物2)
二芐胺(39. 4g，0. 20mol)、溴化鋰(1.7g，20翻l)加入100mL乙酸乙酯中，攪拌30min。加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(21g， 0. 23mol)，室溫(32°C )反應2小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得無色油狀物53g，收率90%。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2. 63 (m， 2H，逃N) ， 3. 25 (s， 1H， C,) ， 3. 47 (q， 2H，逃C1) ， 3. 53 (d， 2H， ArCH二N) ， 3. 79 (d， 2H， ArCH。N) ， 3. 90 (m， 1H，辺OH) ， 7. 27-7. 36 (m， IOH，ArH). HPLC:92.0%。 實施例7(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制備(化合物2) 二芐胺(39.4g，0.20mol)、溴化鋰(1.7g，20翻l)加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(185g，
2mo1)，室溫(25°C )反應2小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得無色油狀物53g，收率90% 。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2. 63 (m， 2H，逃N) ， 3. 25 (s， 1H， C,) ， 3. 47 (q， 2H，
逃C1) ， 3. 53 (d， 2H， ArCH二N) ， 3. 79 (d， 2H， ArCH。N) ， 3. 90 (m， 1H，辺OH) ， 7. 27-7. 36 (m， IOH，
ArH). HPLC:90.2%。 實施例8(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制備(化合物2) 二芐胺(39. 4g， 0. 20mol)、氯化鈣(lg， 9mmo1)加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(185g，
2mo1)，室溫(33°C )反應8小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得無色油狀物57g，收率97% 。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2. 63 (m， 2H，逃N) ， 3. 25 (s， 1H， C,) ， 3. 47 (q， 2H，
逃C1) ， 3. 53 (d， 2H， ArCH二N) ， 3. 79 (d， 2H， ArCH。N) ， 3. 90 (m， 1H，辺OH) ， 7. 27-7. 36 (m， IOH，
ArH). HPLC:98.2%。 實施例9 (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備(化合物4)N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入5mL DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)中，氮氣抽排，料液降溫至-10 (TC，滴加2. 5mL叔丁醇鋰(2. 5mmo1)四氫呋喃溶液，
自然升至室溫(25°C)攪拌2小時。加入(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，
1. lmmol)，維持室溫反應20小時，至反應完全。加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有
機層水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體0. 42g，收率88% 。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2.83(m，2H， CHCH2N) ， 3. 06 (t， 4H， CH2CH2N) ， 3. 42 (m，
1H， ￡HaCH0) ， 3. 64 (m， 4H， ArCH。N) ， 3. 69 (m， 1H， ￡^N0) ， 3. 88 (t， 4H， CH2迅N) ， 4. 55 (m， 1H，
CH2￡HO) ， 6. 91 (m， 1H， Arfl) ， 7. 01 (m， 1H， Arfl) ， 7. 23-7. 34 (m， IIH， Arfl).HPLC :95. 6%，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色晶體0. 36g， HPLC :99. 3%。 實施例10 (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑
啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)、叔丁醇鋰(0. 19g，2. 4mmo1)加入10mL四氫呋喃中，氮氣抽排，室溫攪拌2小時。加入(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0. 32g，l. lmmol)，料液升溫至6(TC反應8小時，至反應完全。加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得類白色固體O. 39g，收率82%。 力畫R(300MHz， CDC13) S :2.83(m，2H， CH迅N) ， 3. 06 (t， 4H， CI^^N) ， 3. 42 (m，1H， ￡HaCH0) ， 3. 64 (m， 4H， ArCH。N) ， 3. 69 (m， 1H， ￡^N0) ， 3. 88 (t， 4H， CH2迅N) ， 4. 55 (m， 1H，CH2邁0) ， 6. 91 (m， 1H， Arfl) ， 7. 01 (m， 1H， Arfl) ， 7. 23-7. 34 (m， IIH， Arfl).
HPLC:96.3%。 實施例11 (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)、叔丁醇鋰(0. 19g，2. 4mmo1)加入10mL 二氯甲烷中，氮氣抽排，室溫攪拌0. 5小時。加入(S)-l-氯-3-( 二卞基氨基)-丙-2-醇(0. 32g，l. lmmol)，料液升溫至回流反應5小時，至反應完全。加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得類白色固體0. 33g，收率69%。 力NMR(300MHz， CDC13) S :2.83(m，2H， CH逃N) ， 3. 06 (t， 4H， CH2^N) ， 3. 42 (m，1H，辺aCHO) ， 3. 64 (m， 4H， ArCH。N) ， 3. 69 (m， 1H， O^NO) ， 3. 88 (t， 4H， CH2逃N) ， 4. 55 (m， 1H，CH2邁0) ， 6. 91 (m， 1H， Arfl) ， 7. 01 (m， 1H， Arfl) ， 7. 23-7. 34 (m， IIH， Arfl).
HPLC:97.2%。 實施例12(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， 1,1)、叔丁醇鋰(0. 10g， 1. 3,1)加入10mL四氫呋喃中，氮氣抽排，室溫攪拌2小時(溶液1) 。 (S)-l-氯-3-( 二卞基氨基)-丙-2-醇(0. 32g，l. lmmol)、叔丁醇鋰(0. 09g， 1. lmmol)加入10mL四氫呋喃中，室溫攪拌2小時(溶液2)。溶液2加至溶液1中，料液升溫至5(TC反應5小時，至反應完全。加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得類白色固體O. 40g，收率84%。 力NMR(300MHz， CDC13) S :2.83(m，2H， CHO^N) ， 3. 06 (t， 4H， CH^^N) ， 3. 42 (m，1H， ￡HaCH0) ， 3. 64 (m， 4H， ArCH。N) ， 3. 69 (m， 1H， ￡^N0) ， 3. 88 (t， 4H， CH2迅N) ， 4. 55 (m， 1H，CH2￡H0) ， 6. 91 (m， 1H， Arfl) ， 7. 01 (m， 1H， Arfl) ， 7. 23-7. 34 (m， IIH， Arfl).
HPLC:95. 3%。 實施例13(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入8mL四氫呋喃中，氮氣流保護，降溫至-3(TC，滴加2. 5M丁基鋰四氫呋喃溶液(lmL，2. 5mmo1) ，_30°C -2(TC維持反應2小時。加入(S)-l-氯_3-( 二卞基氨基)-丙-2-醇(0. 32g， 1. lmmol)，料液緩慢升溫至6(TC，維持反應2小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體0. 32g，收率67% 。
力NMR(300MHz， CDC13) S :2.83(m，2H， CH迅N) ， 3. 06 (t， 4H， CH2迅N) ， 3. 42 (m，1H， ￡HaCH0) ， 3. 64 (m， 4H， ArCH。N) ， 3. 69 (m， 1H， ￡^N0) ， 3. 88 (t， 4H， CH2迅N) ， 4. 55 (m， 1H，CH2￡H0) ， 6. 91 (m， 1H， Arfl) ， 7. 01 (m， 1H， Arfl) ， 7. 23-7. 34 (m， IIH， Arfl).
HPLC:96. 2%。 實施例14(S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟-4-嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備(化合物5) (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，
2,1) 、10% (質(zhì)量百分比)Pd/C 0. 5g加入20mL丙酮中，氮氣抽排，5Mpa氫氣反應。室溫
(25°C)反應5小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得白色固體0.55g，收率93X。 力畫R(300MHz， CDC13) S :3.02(m，6H， CH巡,逃NH》，3. 76 (m， 1H，亂CHO)，
3. 84 (t， 4H， CH2￡H2N) ， 3. 98 (m， 1H， ￡HhNO) ， 4. 65 (m， 1H， C&邁0) ， 6. 90 (t， 1H， Arfl) ， 7. 12 (dd，
1H， ArH) ， 7. 46 (dd， 1H， Arfl) HPLC:99.2%。 實施例15 (S) -5-(氨基甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備(化合物5) (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0. 95g，
2mmol)、10% (質(zhì)量百分比)Pt/C 0. 5g加入20mL乙酸乙酯中，氮氣抽排，通入氫氣，升溫至
5(TC反應20小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得白色固體0. 53g，收率90% 。 力畫R(300MHz， CDC13) S :3.02(m，6H， CH2CH2N、 CH皿)，376 (m， 1H，邁，)，
3. 84 (t， 4H， CH2￡H2N) ， 3. 98 (m， 1H， ￡HhNO) ， 4. 65 (m， 1H， C&邁0) ， 6. 90 (t， 1H， Arfl) ， 7. 12 (dd，
1H， ArH) ， 7. 46 (dd， 1H， Arfl) HPLC:99.0%。 實施例16(S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟-4-嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備(化合物5) (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0. 95g，2,1)、10% (質(zhì)量百分比)Pd/C 0. lg、甲酸銨(1. 3g，20mmo1)加入20mL丙酮中，氮氣抽排，加熱回流反應10小時，至反應完全。過濾，加水分層，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得白色固體0. 52g，收率88% 。 力NMR(300MHz， CDC13) S :3.02(m，6H， CHa￡^N、逃NH》，3. 76 (m， 1H， ￡HaCHO)，3. 84 (t， 4H， CH2￡H2N) ， 3. 98 (m， 1H， ￡HhN0) ， 4. 65 (m， 1H， CH2￡H0) ， 6. 90 (t， 1H， Arfl) ， 7. 12 (dd， 1H， ArH) ， 7. 46 (dd， 1H， Arfl)
HPLC:98.9%。 實施例17利奈唑胺(Linezolid)的制備(化合物1) (S) -5-(氨基甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0. 3g， lmmol)、醋 酸酐(0. 12g，l. 2mmol)、三乙胺(0. 5g，5mmo1)加入10mL乙酸乙酯中，室溫反應2小時，至反 應完全。加水，分得有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除大部分溶劑，冷凍 結(jié)晶，過濾得粗品。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得利奈唑胺0. 30g，收率88% 。
力NMR(300MHz， CDC13) S :2. 02 (s， 3H， ￡HaC0) ， 3. 05 (t， 4H， CH^^N) ， 3. 75 (m， 1H， ￡HaCH0) ， 3. 67 (m， 2H，迅NHC0) ， 3. 87 (m， 4H， ArCH二N) ， 4. 02 (m， 1H， ￡HhN0) ， 4. 76 (m， 1H， CH，) ， 6. 12 (t， 1H，腿C0) ， 6. 93 (t， 1H， Arfl) ， 7. 18 (dd， 1H， Arfl) ， 7. 46 (dd， 1H， Arfl)
HPLC:99.8%。 實施例18利奈唑胺(Linezolid)的制備(化合物1) (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0. 95g， 2,1) 、10% (質(zhì)量百分比)Pd/C 0. lg加入20mL丙酮中，氮氣抽排，5Mpa氫氣反應。室溫 反應5小時，至反應完全。過濾，加入醋酸酐(0. 24g， 2. 4,1)、三乙胺(2. 0g， 20,1)，室溫 反應2小時，至反應完全。加水，分得有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除 大部分溶劑，冷凍結(jié)晶，過濾得粗品。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得利奈唑胺0.51g，收率75X。
力NMR(300MHz， CDC13) S :2. 02 (s， 3H， ￡HaC0) ， 3. 05 (t， 4H， CH^^N) ， 3. 75 (m， 1H， ￡HaCH0) ， 3. 67 (m， 2H，逃NHCO) ， 3. 87 (m， 4H， ArCH二N) ， 4. 02 (m， 1H， ￡HhN0) ， 4. 76 (m， 1H， ,H0) ， 6. 12 (t， 1H，腿CO) ， 6. 93 (t， 1H， Arfl) ， 7. 18 (dd， 1H， Arfl) ， 7. 46 (dd， 1H， Arfl)
HPLC:99.7%。 實施例19(S)-l-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制備(化合物2) 二節(jié)胺(39.4g，0.20mol)、氫氧化鋰(48mg，2mmo1)加入lOOmlN，N-二甲基甲酰胺
中，25。C攪拌30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(18. 6g， 0. 2mo1) ， (TC反應8小時，至反應完全。
過濾，蒸除溶劑得無色油狀物52g，收率90%。 HPLC :99. 0%。 實施例20 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇的制備(化合物2) 二節(jié)胺(39. 4g，0. 20mol)、氯化鋅(81. 6g，0. 6mo1)加入200ml 二甲基亞砜中，25°C
攪拌30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(37. 2g，0.4mol)，120。C反應8小時，至反應完全。過
濾，濾液加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，將有機相蒸除溶劑得無色油狀物53g，
收率92%。 HPLC :99. 0%。 實施例21 (S)-l-氯_3-( 二卞基氨基)_丙-2-醇的制備(化合物2)
二芐胺(39. 4g，0. 20mol)、氯化錫(78. 3g，0. 30mol)加入100ml丙酮中，25。C攪拌 30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60。C反應8小時，至反應完全。過濾，蒸除 溶劑得無色油狀物55g，收率94% 。 HPLC :99. 2 % 。 實施例22 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇的制備(化合物2)
二節(jié)胺(39. 4g，0. 20mol)、氯化鋰(12. 6g，0. 30mol)加入100ml甲苯中，25。C攪拌 30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60。C反應8小時，至反應完全。過濾，蒸除 溶劑得無色油狀物52g，收率90%。 HPLC :99. 3%。
實施例23 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙_2-醇的制備(化合物2)
二節(jié)胺(39.4g，0.20mol)、氯化鐵(12. 6g，0. 30mol)加入100ml乙醚中，25。C攪拌 30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60。C反應8小時，至反應完全。過濾，蒸除 溶劑得無色油狀物53g，收率92X。 HPLC:99%。 實施例24 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇的制備(化合物2)
二節(jié)胺(39. 4g，0. 20mol)、氯化鐵(12. 6g，0. 30mol)加入100ml乙腈中，25。C攪拌 30分鐘，加入(S)-環(huán)氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60。C反應8小時，至反應完全。過濾，蒸除 溶劑得無色油狀物55g，收率94X。 HPLC:98%。 實施例25(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑 啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g，lmmo1)加入8mL甲醇中，氮氣流保護， 降溫至-3(TC，加入含lmmol叔丁基鋰的甲醇溶液，_78°C -2(TC維持反應2小時。加入 (S)-l-氯_3-( 二卞基氨基)-丙-2-醇(0. 29g， lmmol)，料液緩慢升溫至IO(TC，維持反應 2小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體0. 31g，收率65% 。 HPLC :99. 2% 。 實施例26(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑 啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入8mL丙酮中，氮氣流 保護，降溫至-30°C，加入含50mmol叔丁醇鋰，_30°C _20°C維持反應2小時。加入 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇(2. 9g， lOmmol)，料液緩慢升溫至60°C ，維持反應2 小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體285mg，收率60% 。 HPLC :99. 2% 。 實施例27(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑 啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入8mL甲苯中，氮氣流 保護，降溫至-30°C，加入含50mmo1叔丁醇鋰，_30°C _20°C維持反應2小時。加入 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇(1. 45g， 5mmo1)，料液緩慢升溫至60°C ，維持反應2 小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體285mg，收率60% 。 HPLC :99. 2% 。 實施例28(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑 啉的制備(化合物4) N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入8mL 二甲基亞砜中，氮 氣流保護，降溫至-3(TC，加入含50mmo1叔丁醇鋰，_30°C -2(TC維持反應2小時。加入 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇(1. 45g， 5mmo1)，料液緩慢升溫至60°C ，維持反應2 小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體280mg，收率59X。 HPLC :99. 2% 。 實施例29(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑 啉的制備(化合物4)N-卞氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(0. 33g， lmmol)加入8mL乙腈中，氮氣流保護，降溫至-30。C，加入含50mmol叔丁醇鋰，_30°C _20°C維持反應2小時。加入 (S) -1-氯-3- ( 二卞基氨基)_丙-2-醇(1. 45g， 5mmo1)，料液緩慢升溫至60°C ，維持反應2 小時，至反應完全。降溫，加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，分層。有機層水洗，無水硫酸 鎂干燥，過濾，蒸干得白色固體285mg，收率60% 。 HPLC :99. 2% 。 實施例30(S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備 (化合物5)化合物4(0. 95g，2mmo1) 、10% Pd/C(0. 02mmo1)加入20mL甲醇中，氮氣抽排，加入 水合肼(4mmo1) ， (TC反應24小時，至反應完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得白色固體O. 52g，收率88X。 HPLC :99%。
實施例31 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備 (化合物5) 化合物4 (0. 95g， 2mmo1) 、 10% Pd/C (0. 02mmo1)加入20mL乙醚中，氮氣抽排，加入 甲酸(94mg，2mmol)，8(TC反應2小時，至反應完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得白色固體O. 46g，收率78%。 HPLC :99. 2%。
實施例32(S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備 (化合物5) 化合物4(0. 95g，2mmo1) 、10% Pd/C(lmmo1)加入20mL甲醇禾P2ml水中，氮氣抽排， 加入三乙胺甲酸共沸物(704mg，4mmol)，8(TC反應12小時，至反應完全。加水并以乙酸乙酯 萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得白色固體0. 49g，收率 84%。 HPLC :99. 3%。 實施例33(S)-5-(氨基甲基)-3-(3_氟_4_嗎啉基苯基)_2_氧代-唑啉的制備 (化合物5)
[015" (S) -5- (( 二卞基氨基)甲基)-3- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0. 95g， 2,1) 、10% (質(zhì)量百分比)Pd/C 0. 5g加入20mL甲苯中，氮氣抽排，25atm氫氣反應。室 溫(25°C )反應5小時，至反應完全。過濾，蒸除溶劑得白色固體O. 55g，收率93X。 HPLC : 99%。
權(quán)利要求
一種如式1所示的利奈唑胺的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)溶劑中，將化合物4進行脫芐基反應，制得化合物5；(2)溶劑中，將步驟(1)制得的化合物5進行氨基的乙?；磻粗频没衔?。F2009100452099C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的化合物5由下列方法制得有機惰性溶劑中，在催化劑和氫源的作用下，化合物4進行脫芐基反應，制得化合物5。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為鈀碳和/或鉑碳；所述的催化劑的用量為化合物4的摩爾量的0. 01 0. 5倍；所述的氫源為氫氣、水合肼、甲酸銨、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一種或多種；所述的氫源的用量為化合物4的摩爾量的1倍以上；所述的有機惰性溶劑為低級醇、酮溶劑、酯溶劑、芳香烴和醚中的一種或多種；所述的反應的溫度為0°C 5(TC;所述的反應的壓力為1 50atm ;所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的化合物4由下列方法制得溶劑中，化合物2和化合物3進行成環(huán)反應，即可。<formula>formula see original document page 2</formula>
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物4由下列方法制得有機惰性溶劑中，在堿的作用下，化合物2與化合物3進行成環(huán)反應，即制得化合物4。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的化合物2的用量為化合物3的摩爾量的1 10倍；所述的堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鋰和叔丁醇鋰中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物2的摩爾量的1 10倍；所述的有機惰性溶劑選自低級醇、酮、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種；所述的反應的溫度為-78t: IO(TC ;所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得在溶劑中或無溶劑條件下，(s)-環(huán)氧氯丙烷與二芐基胺進行親核開環(huán)反應，即可。<formula>formula see original document page 2</formula>
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得在有機惰性溶劑中或無溶劑條件下，(s)-環(huán)氧氯丙烷和二芐基胺在路易斯酸的作用下，進行親核開環(huán)反應，即制得化合物2。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸選自氯化鋰、溴化鋰、 氯化鈣、氫氧化鋰、氯化鋅、氯化錫和氯化鐵中的一種或多種；所述的路易斯酸的用量為二 芐基胺的摩爾量的0. 01 3倍；所述的(S)-環(huán)氧氯丙烷的用量為二芐基胺的摩爾量的1 倍以上；所述的有機惰性溶劑選自低級醇、酮、酯、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種；所述的反應的溫度為ot: 120°C ;所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
10. 如式4或2所示的制備化合物1的中間體化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利奈唑胺(化合物1)的制備方法，其包含下列步驟(1)溶劑中，將化合物4進行脫芐基反應，制得化合物5；(2)溶劑中，將步驟(1)制得的化合物5進行氨基的乙酰化反應，即可制得化合物1。本發(fā)明還公開了制備化合物1的中間體。本發(fā)明的制備方法手性原料易得且價格便宜，工藝簡單，后處理簡單，中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C215/08GK101774978SQ200910045209
公開日2010年7月14日 申請日期2009年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月13日
發(fā)明者李楊州, 潘強彪, 王萍, 鄭道亮 申請人:聯(lián)化科技股份有限公司