專利名稱：制備利奈唑胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備喁唑烷酮抗菌劑的新方法。尤其，本發(fā)明涉 及一種制備利奈唑胺的新方法。
背景技術(shù)：
抗菌耐性是全球臨床及公眾健康問(wèn)題，近年來(lái)其以驚人的速度出 現(xiàn)并且無(wú)疑在不久的將來(lái)還將增加。在細(xì)菌傳播大幅增長(zhǎng)的情況下， 耐藥性成為社會(huì)及醫(yī)護(hù)環(huán)境中的問(wèn)題。多重耐藥性是一個(gè)不斷增長(zhǎng)的 問(wèn)題，因此目前醫(yī)師要面臨沒(méi)有有效療法的感染病癥。因此，具有新
的作用模式的結(jié)構(gòu)新穎的抗菌劑在細(xì)菌感染的治療中日益重要。
在更加新穎的抗菌劑中，利奈唑胺是一種最近合成的對(duì)大量的病
原微生物具有活性的抗菌劑種類。美國(guó)專利No.5，688，792中公開(kāi)了利 奈唑胺[(8)-^[-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基1-2-氧代-5-嗜唑烷基甲基乙 酰胺。在美國(guó)其以注射液、錠劑及口服懸浮液的形式由Pfizer, Inc. 以ZYVOX 的名稱銷售。利奈唑胺的制備方法在美國(guó)專利 No.5，688，792、美國(guó)專利No.5，837，870、 PCT 乂>開(kāi)WO 99/24393、 PCT 公開(kāi)WO 2006/004922、 J. Med. Chem,， 39(3)， 673-679, 1996和 Tetrahedron Lett.， 40 (26)， 4855， 1999中進(jìn)行了公開(kāi)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并研發(fā)了一種制備利奈唑胺的新方法。該方法具有 顯著降低利奈唑胺的商業(yè)生產(chǎn)成本的潛力。其為高度集中的三步法， 具有更短的循環(huán)時(shí)間。其使目前已知的方法中所使用的大溶劑體積得 以減少，因此其是一種環(huán)保的方法。還發(fā)現(xiàn)了用于本發(fā)明的方法的快 速結(jié)晶的重要中間體。
公開(kāi)的信息
US 4,150,029、 4,250,318、 4，476，136、 4,340,606和4，461，773中公
開(kāi)了由胺來(lái)合成5-羥基甲基噍唑烷酮。J. Med. Chem.， 32， 1673 (1989), Tetrahedron 45， 1323 (1989)和美 國(guó)專利4,948,801中公開(kāi)了制備喁唑烷酮的方法。
PCT申請(qǐng)公開(kāi)WO 93/09103、 WO 93/09103、 WO 95/07271和 WO 93/23384; PCT申請(qǐng)PCT/US95/12751和PCT/US95/10992中公 開(kāi)了氨基甲酸酯與正丁基鋰、二異丙胺基鋰或六甲基二硅基胺基鋰的 反應(yīng)。
國(guó)際公開(kāi)WO 95/07271中公開(kāi)了 5R-甲基磺酰氧基甲基取代的-惡 唑烷酮的氨解作用。
美國(guó)專利4,476,136中公開(kāi)了一種將5-羥基曱基取代的喁唑烷酮 轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5(S)-氨基曱基取代的噁唑烷酮的方法。
美國(guó)專利5,332,754中指出通過(guò)氨基甲酸酯與外消旋的縮水甘油 基乙酰胺之間的縮合反應(yīng)可以 一 步合成外消旋的嚙唑烷酮 -CH2NHAc。
美國(guó)專利3，654，298中公開(kāi)了通過(guò)乙醇鈉引發(fā)氯代氨基甲酸酯的 環(huán)化反應(yīng)從而合成5-烷氧基甲基-3-芳基-取代的p惡唑烷酮。 發(fā)明概述
本發(fā)明提供一種制備利奈唑胺的方法，
<formula>formula see original document page 8</formula>利奈喳胺
所述方法包4舌
a)在室溫至約65。C的溫度下
使結(jié)構(gòu)(l)的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； 與結(jié)構(gòu)(2)的化合物反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 9</formula> (2)
其中R為千基或C^烷基，以提供結(jié)構(gòu)(3)的化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula> (3)
其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； b) 水解結(jié)構(gòu)(3)的化合物，之后進(jìn)行?；蕴峁├芜虬?。 本發(fā)明的其它方面為如上所示的結(jié)構(gòu)(1)和(3)的化合物、其晶體結(jié) 構(gòu)及其結(jié)晶方法。 發(fā)明詳述
除非另外說(shuō)明，否則說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下 列含義
各種含經(jīng)結(jié)構(gòu)部分的碳原子含量由指示該結(jié)構(gòu)部分的最小和最大 碳原子數(shù)的前綴來(lái)表示，即前綴Q-j指示整數(shù)"i"至整數(shù)"j"個(gè)碳原子的 結(jié)構(gòu)部分，包括端值。因此，例如d-8烷基指l-8個(gè)碳原子的烷基， 包括端值。
術(shù)語(yǔ)烷基指直鏈和支鏈基團(tuán)，但是所提及的諸如"丙基"的單個(gè)基 團(tuán)僅包括直鏈基團(tuán)，而諸如"異丙基"的支鏈異構(gòu)體則要個(gè)別指出。特
別地，烷基為d—4烷基。更特別地，烷基為叔丁基。
術(shù)語(yǔ)"室溫"指約20°C -30卩的溫度范圍。如方案I所示(其中X和R如上所述)，合成過(guò)程起始于取代的亞 胺結(jié)構(gòu)部分(l)(優(yōu)選l-3當(dāng)量，最優(yōu)選1.5-2當(dāng)量)與氨基曱酸酯(2) 之間的偶合，以提供相應(yīng)的(S)-p惡唑烷酮亞胺(3)。反應(yīng)優(yōu)選在室溫至 約65'C的溫度下，在pKa大于12的堿、優(yōu)選叔烷醇化物堿、最優(yōu)選 叔丁醇鋰以及非質(zhì)子的非親核溶劑(優(yōu)選DMF， DMAc， THF，乙腈， d—6直鏈、支鏈和環(huán)狀醚和/或氯化溶劑和/或這些溶劑的混合物，最優(yōu) 選MTBE或二氯甲烷)的存在下進(jìn)行。最優(yōu)選，溫度為約30- 60。C， 反應(yīng)時(shí)間為2-24小時(shí)。優(yōu)選在經(jīng)水溶液萃取處理之后，使用弱極性 有機(jī)溶劑，例如醇(包括Cw支鏈和直鏈醇，以及多元醇)或醚(包括 MTBE， THF,和其它C^直鏈、支鏈或環(huán)狀醚)，最優(yōu)選異丙醇使(S)-鳴唑烷酮亞胺(2)結(jié)晶并且過(guò)濾分離。用酸性水溶液水解化合物(3)，隨 后進(jìn)行?；蕴峁┐掷芜虬?。最好的是用水和強(qiáng)酸，例如鹽酸 的混合物水解化合物(3)，并且用與水不混溶的有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯、 MTBE、 二氯曱烷和乙酸乙酯)，最優(yōu)選乙酸乙酯通過(guò)萃取除去取代的 苯甲醛副產(chǎn)物。優(yōu)選在水和與水不混溶的有機(jī)溶劑(最優(yōu)選二氯甲烷) 存在下，優(yōu)選用乙酸酐對(duì)所得的胺鹽酸鹽(4)水溶液進(jìn)行酰基化。文獻(xiàn) 中公知將胺鹽酸鹽(4)轉(zhuǎn)化為利奈唑胺(Brickner， S.J.等人，J. Med. Chem. 1996 39 (3) 673-679，美國(guó)專利5，837，870， US 5，688，792)。<formula>formula see original document page 11</formula>
如方案II中所示(其中x如上迷定義)，可以通過(guò)使(s)-表氯醇與
適當(dāng)取代的苯曱醛衍生物(優(yōu)選0.5-2當(dāng)量，最優(yōu)選l當(dāng)量)和氨水(優(yōu) 選0.5-3當(dāng)量，最優(yōu)選1.5當(dāng)量)的混合物反應(yīng)而制得重要的起始物質(zhì) (1)。反應(yīng)最好在質(zhì)子性和非質(zhì)子性非親核和非親電溶劑，例如醇(包括 Q-6支鏈和直鏈醇和多元醇)、醚(包括MTBE、 THF和其它Cw直鏈、 支鏈和環(huán)狀醚)以及氯化溶劑，例如二氯甲烷中進(jìn)行。MTBE是優(yōu)選的 溶劑。溫度優(yōu)選可以在約15-約60。C的范圍內(nèi)，最優(yōu)選為30-50°C。 在萃取分離和濃縮之后得到亞胺結(jié)構(gòu)部分(l)。然后在非極性非質(zhì)子烴 溶劑，例如但不限于烷烴、烷烴混合物(己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和 可商購(gòu)獲得的烷烴混合物)的存在下，任選在非質(zhì)子極性溶劑，優(yōu)選醚 溶劑，例如MTBE或芳香族溶劑，例如曱苯，或者氯化溶劑，例如二 氯甲烷或其混合物的存在下，使其從第二個(gè)液相中重結(jié)晶。優(yōu)選的溶 劑為MTBE和庚烷的混合物或者甲苯與庚烷的混合物。結(jié)晶過(guò)程可以 在室溫(約18-25。C)至約55°C、優(yōu)選30-50°C、更優(yōu)選38-45'C的 溫度下進(jìn)行。在過(guò)濾分離之后，該結(jié)晶作用令人驚訝地提供了高產(chǎn)率 并且顯著改善了對(duì)映異構(gòu)體的純度。 實(shí)施例
在上述討論和下述實(shí)施例中，下列縮寫具有下列含義。如果未對(duì) 縮寫進(jìn)行定義，則其具有一般接受的含義。 bm = 寬的多重峰
BOC= 叔丁氧基羰基 bd = 寬的雙重峰
bs = 寬的單峰
CDI = l，lO-碳化二咪唑
d = 雙重峰dd= 兩個(gè)雙重峰
dq= 兩個(gè)四重峰
dt= 兩個(gè)三重峰
DMF= 二曱基甲酰胺
DMAP= 二曱基氨基吡啶
DMSO= 二曱亞砜eq.= 當(dāng)量
g= 克
h= 小時(shí)
HPLC= 高壓液相色謙
HATU= 六氟磷酸N-(二甲基氨基)-lH-l，2，3-三唑并
-b]吡咬-l--基-亞曱基]-N-甲基曱銨N-氧化物
LG= 離去基團(tuán)
m= 多重峰
M= 摩爾/升
M%= 摩爾百分比
nmx= 最大值
meq= 毫當(dāng)量
mg= 毫克
mL= 毫升
mm= 毫米
mmol= 亳摩爾
MTBE= 甲基叔丁基醚
q= 四重峰
s= 單峰
t或tr= 三重峰
TBS= 三丁基甲硅烷基
TFA= 三氟乙酸
THF= 四氫吹喃TLC=薄層色譜
p-TLC=制備性薄層色譜
juX=微升
N當(dāng)量濃度
MeOH=甲醇
DCM二氯甲烷
HC1鹽酸
ACN乙腈
MS質(zhì)譜
rt室溫
EtOAc乙酸乙酯
EtO乙氧基
Ac乙酸根
醒Pl-曱基-2-吡咯烷酮
I^L=微升
=偶合常數(shù)
醒R核磁共振
MHz兆赫茲
Hz赫茲
m/z質(zhì)核比
min分鐘
Boc叔丁氧基羰基
CBZ千氧基羰基
DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺
PyBop苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷基錛六氟磷酸
鹽
實(shí)施例1 (S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亞千基)-氨基]-丙-2-醇的制備<formula>formula see original document page 14</formula>o
方法A
向裝配有機(jī)械攪拌、熱電偶、回流冷凝器和加熱套的5L三頸圓 底燒瓶中加入4-氯苯曱醛(351.g， 2.5mol， 1.0當(dāng)量)。然后將MTBE (1.5L)加入到圓底燒瓶中以產(chǎn)生均勻的溶液。 一次性加入氨水(28wt。/。， 252.98mL， 3.75mol， 1.5當(dāng)量)，產(chǎn)生白色沉淀，在15分鐘的攪拌期間 內(nèi)該白色沉淀變?yōu)橄{料。然后向反應(yīng)器中緩慢加入(S)-(+)-表氯醇^ 99%ee，196.0mL，2.5mol，1.0當(dāng)量)。40分鐘后，將內(nèi)容物緩'(t加熱至 43°C。在40。C的溫度下攪拌反應(yīng)18小時(shí)，此時(shí)GC顯示殘留8.4面積 %的表氯醇。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并分離 各層。棄去下部水層。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至3L的圓底燒瓶中，真空濃縮 至約一半體積(800 - 900mL)，在此期間從進(jìn)料管緩慢加入異辛烷(~ 750mL),直至觀察到混濁。用約 4mg標(biāo)題化合物作為晶種結(jié)晶該兩 相混合物。攪拌下用水浴冷卻反應(yīng)45分鐘。收集沉淀物并用冷的異辛 烷(500mL)沖洗。在50。C的溫度下減壓干燥固體18小時(shí)，得到為白色 結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。GC分析手性SFC顯示100%， 99.7%ee)。 GC(條件柱-30米HP-1， 0.25mmlD和0.25微米薄膜，以及15psi 的排出壓力(head pressure), l.Opl注射容量；Tini = 70°C ,溫度以 20。C/min上升)。Tr(表氣醇)=2.4min, TR(4-氯苯曱醛)- 4.8min和 TR(標(biāo)題化合物)=9.7min; HPLC條件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/ 30%MeOH以3.0mL/min的速度洗脫，在 255nm處進(jìn)行檢測(cè)。TR[標(biāo)題化合物=3.9min; Tn(標(biāo)題化合物的對(duì)映 異構(gòu)體)=2.8min;力NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J - 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J - 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H》13C匪R (CDC13) S 47.05， 63.09， 70.82, 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30; IR (KBr壓片)1630cm";
X-射線晶體結(jié)構(gòu)結(jié)晶體系-單斜，空間群-P2(1)，單位晶格大小a = 8.791(2)A， b = 4'6556(11)A， c = 14.372(3)A ， a = 90°， p = 106.819(4)°， y = 90°，體積=563.0(2)A3; Z = 2; F(OOO) = 240; Ortep
圖<formula>formula see original document page 15</formula>
方法B
向裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和加熱套的5L三頸 圓底燒瓶中加入4-氯苯甲醛(375g， 2.67mol， 1.0當(dāng)量)。加入甲醇或THF 并將混合物保溫至10-23°C。 一次性加入氨水(28.4wt。/。， 264mL， 3.95mol， 1.5當(dāng)量)，在23 - 26°C的溫度下攪拌15分鐘后形成兩相溶液。 然后一次性加入(S)-(+)-表氯醇(99.3。/oee， 207mL， 2.64mol， 1.0當(dāng)量)。 在23 - 24。C的溫度下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，之后保溫至40- 45。C 并攪拌2.5小時(shí)，期間GC分析顯示剩余0.26面積％的S-表氯醇(GC 條件，0.050mL反應(yīng)混合物溶于lmL乙腈中，注射1微升；15M DB-1 柱，0.25mm ID和0.25微米薄膜，以及15psi的排出壓力，l.Opl注射 容量；Tini = 38。C，溫度以10。C/min的速度上升)TR(表氯醇)-l.lmin， TR(4-氯苯甲醛)-6.9min和TR(標(biāo)題化合物)=16.0min)。將混合物真 空濃縮至總體積1250mL。加入甲苯(250mL)，并將混合物真空濃縮至 總體積1250mL。加入甲苯(250mL)并將混合物真空濃縮至總體積 1145mL。加入甲苯(355mL)并將混合物真空濃縮至總體積900mL。加 入曱苯(600mL)并將混合物真空濃縮至總體積1120mL。保持溫度為 45 - 50。C，同時(shí)加入庚烷(1500mL)。將所得的兩相溶液冷卻至45。C并 加入晶種。然后經(jīng)1/2h將混合物進(jìn)一步冷卻至38°C，同時(shí)在每冷卻1度后添加晶種。之后經(jīng)16h使混合物緩慢地進(jìn)一步冷卻至23°C。然后 通過(guò)真空過(guò)濾收集白色晶體，并用室溫下的庚烷(180mL)洗滌。在氮 氣流下干燥產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。HPLC 95面積。/o[Kromasil 150mm X 4.6mm柱，254nm,流速1.5mL/min; A = 1000mL水+ 0.52mL三 氟乙酸+ 1.20mL三乙胺；B =乙腈；等濃度的47:53的A:B，歷時(shí)5min， 之后經(jīng)5min逐步達(dá)到100%B， TR[標(biāo)題化合物]- 2.1min; Tr(4-氣笨 曱醛)=2.3min；手性SFC顯示99.72%ee。手性HPLC條件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/30%MeOH以3.0mL/min的速 率洗脫，在255nm處進(jìn)行檢測(cè)。TR[標(biāo)題化合物=3.9min; Tr(杯題化 合物的對(duì)映異構(gòu)體)=2.8min;力NMR (400 MHz， CDC13) S 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 47.05， 63.09， 70.82， 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30。 方法C
向裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和加熱套的5L三頸 圓底燒瓶中加入4-氯苯曱醛(375g， 2.67mol， 1.0當(dāng)量)。之后加入MTBE (1.50L)，保溫至9 - 24。C之后得到均勻的溶液。 一次性加入氨水 (28.4wt%， 265mL， 3.97mol, 1.5當(dāng)量)，在23 - 26。C的溫度下攪拌15 分鐘后形成兩相溶液。然后 一 次性加入(S)-(+)-表氯醇(99.3%ee， 209mL， 2.67mol， 1.0當(dāng)量)。在23 - 24。C的溫度下攪拌反應(yīng)混合物3天。 分離各相并在大氣壓下將上層相的總體積由2000mL濃縮至 1000mL(沸點(diǎn)58 - 67。C)。保持溫度為45 - 50°C ，同時(shí)加入庚烷 (1700mL)。將所得的兩相溶液冷卻至45。C并加入晶種。之后經(jīng)l/2h 將混合物進(jìn)一步冷卻至38°C,同時(shí)在每冷卻l度后添加晶種。然后經(jīng) lh使混合物緩慢地進(jìn)一步冷卻至23。C。之后通過(guò)真空過(guò)濾收集白色晶 體并用室溫的庚烷(180mL)洗滌。在氮?dú)饬飨虑г锂a(chǎn)物，得到標(biāo)題化 合物。HPLC 94面積。/o[Kromasil 150扁X 4.6nm柱，254nm，流速 1.5mL/min; A = 1000mL水+ 0.52mL三氟乙酸+ 1.20mL三乙胺；B =乙腈；等濃度的47:53的A:B,歷時(shí)5min，之后經(jīng)5min逐漸達(dá)到100%B。 tr[標(biāo)題化合物I-2.1min; Tr(4-氣笨曱醛)=2.3minl;手性 SFC顯示99.92%ee。手性HPLC條件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/30%MeOH以3.0mL/min的速率洗脫，在255nm 處檢測(cè)。tr標(biāo)題化合物=3.9min; 1V標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體)= 2.8min; NMR (400 MHz, CDC13) d 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J= 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C
NMR (CDC13) d 47.05， 63.09， 70.82， 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30。
實(shí)施例2 (S)-5-U(4-氯-亞千基)-氨基-甲基卜3-(3-氟-4-嗎啉-4-基 -苯基)-噁唑烷-2-酮的制備
方法A
向(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸爺酯(20g， 60.05mmoles， 1當(dāng) 量)中加入叔丁醇鋰(12.11g， 151.4mmoles， 2.5當(dāng)量)，之后加入二氯甲 烷(80mL)，在室溫下攪拌混合物。向所得的懸浮液中一次性加入溶于 二氯甲烷(40mL)中的(S)-l-氯-3-[(4-氯-亞芐基)-氨基l-丙-2-醇(21.07g， 90.81毫摩爾，1.5當(dāng)量)。將所得的稀懸浮液加熱至回流(4rC)保持5h。 冷卻至室溫后，用水(l x 100mL， 1 x 50mL)洗滌有機(jī)層，然后棄去這 些水性洗滌物。將有機(jī)相真空濃縮至約^體積，期間加入異丙醇 (200mL),并且繼續(xù)濃縮至體積小于200mL。將所得懸浮液冷卻至 -10°(:至-20°(:并過(guò)濾分離固體，用冷的異丙醇(小于100mL)洗滌，然后 在55t:的溫度下真空干燥，得到為固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物。SFC非手 性分析顯示純度為99.4面積％, SFC手性分析確定有0.11。A的(R)對(duì) 映異構(gòu)體。HPLC條件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8min 內(nèi)以0.5mL/min的速率用CH3CN〃jC + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脫至80%CH3CN，在254nm處進(jìn)行檢測(cè)。TR[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基曱酸節(jié)酯l = 8.5rnin; Tr(杯題化合物)=7.9min; HPLC條件 Chiralcel OJ-H 250nm X 4.6nm柱，用75%C02/25%MeOH以 3.0mL/min的速率洗脫，在255nm處進(jìn)行檢測(cè)。TR[標(biāo)題化合物= 3.8min; TV標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體)- 4.4min; ifi[ NMR (400 MHz， CDC13) S 3.05 (d， J = 4Hz， 4H)， 3.87 (d， J = 4Hz， 4H)， 3.90 (m， 2H)， 4.12 (m， 2H)， 4.95 (m， 1H)， 6.92 (t， J - 8Hz， 1H)， 7.12 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.36 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.44 (dd， J = 16， 4Hz， 1H); 7.63 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.34 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 48.23， 51.00， 63.19， 66.94， 71.69， 107.42 (d， J = 27Hz)， 113.88， 118.74， 128.93， 129.50， 133.36 (d， J = 11Hz)，133.94， 136.30,137.22， 154.46， 155.48 (d， J - 244Hz), 163.46。 方法B
向(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基曱酸節(jié)酯(372g， 1.13mol， 1當(dāng)量) 中加入叔丁醇鋰(225g，2.81mo1，2.5當(dāng)量)，之后加入二氯甲烷(2.2L)， 并在室溫下攪拌混合物。向所得的懸浮液中一次性加入(S)-l-氯-3-[(4-氯-亞卡基)-氨基-丙-2-醇(400g, 1.72mol， 1.5當(dāng)量)。將所得的稀懸浮液 加熱至回流(41。C)保持10h。將所得的漿料加入到乙酸(85.2g， 1.42mol， 1.26當(dāng)量)的甲醇(800mL)溶液中，同時(shí)保持回流并用曱醇(40mL)沖洗。 經(jīng)常壓蒸餾將所得漿料濃縮至總體積為3200mL。加入曱醇(2500mL)， 同時(shí)通過(guò)常壓蒸餾濃縮而使總體積保持3200- 3800mL。將所得漿料 冷卻至3。C并通過(guò)真空過(guò)濾收集沉淀物，用甲醇洗滌并在氮?dú)饬飨赂?燥，得到為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。(HPLC條件Kromasil C18 3.5 micron 250mm X 4.6mm柱，流動(dòng)相A = 0.52mL TFA， 1.20mL三乙 胺，lOOOmL水；流動(dòng)相B=乙腈，等濃度的53:47的A:B，歷時(shí)5min， 之后以1.5mL/min的速率經(jīng)5min逐步達(dá)到100%B，在254nm處進(jìn) 行檢測(cè)；TR[標(biāo)題化合物]=6.66min。
實(shí)施例3 (S)-N-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代,惡唑烷-5-基 曱基卜乙酰胺(利奈唑胺)的制備<formula>formula see original document page 19</formula> O
方法A
向(S)-5-U(4-氯-亞芐基)-氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)畫 喁唑烷-2-酮(129.5g, 31mmo1， 1.0當(dāng)量)中加入乙酸乙酯(935mL)和水 (935mL)。向非均相混合物中加入12M的HC1水溶液(51.58mL， 620mmo1，2.0當(dāng)量)。幾分鐘內(nèi)，固體進(jìn)入溶液，反應(yīng)混合物成為兩相。 在室溫下攪拌乳液2小時(shí)之后，HPLC分析顯示水解反應(yīng)進(jìn)行完全 (HPLC條件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8min內(nèi)以 0.5mL/min的速率用CH3CN〃K + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脫至 80%CH3CN，在254nm處進(jìn)行檢測(cè)。(S)漏N畫[3-(3曙氟-4-嗎啉畫4-基曙苯 基)-2-氧代-喁唑烷-5-基甲基I-胺的保留時(shí)間為3.2min)。分離各相，棄 去有機(jī)層，用乙酸乙酯(500mL)洗滌水層。加入CH2Ch (900mL),用~ 25mL的50%NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至6.7。在持續(xù)攪拌下一次性加 入Ac20 (58.49mL， 620mmol， 2.0當(dāng)量)，pH降至2。然后使用50%的 NaOH水溶液將pH重新調(diào)節(jié)至6。用50%的NaOH水溶液將pH調(diào) 節(jié)至7.1并分離各相。用CH2C12 (800mL)萃取水相，合并有機(jī)物并濃 縮至 1L體積。加入乙酸乙酯(1L)并在減壓下使體積減少至1.5L。加 入另一個(gè)1L的乙酸乙酯，在減壓下使體積再次減少至1L。將所得漿 料冷卻至O'C并真空過(guò)濾收集沉淀物。用乙酸乙酯(250mL)洗滌所得固 體。在5(TC的溫度下真空干燥粗產(chǎn)物2小時(shí)，得到形式I的標(biāo)題化合 物，即利奈唑胺結(jié)晶。
方法B
o <formula>formula see original document page 19</formula>根據(jù)方法A的一般步驟并進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，但是用(S)-5-{[2，4-二氯-亞芐基)-氨基-曱基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮(實(shí) 施例11)代替(S)-5-U(4-氯-亞芐基)-氨基-曱基^3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯 基)-喁唑烷-2-酮，得到標(biāo)題化合物。
方法C
<formula>formula see original document page 20</formula>
根據(jù)方法B的一般步驟并進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，但是用(S)-5-U4-溴 -亞千基)-氨基卜曱基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮(實(shí)施例9) 代替(S)-5-U(4-氯-亞芐基)-氨基l-甲基卜3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-喁 唑烷-2-酮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4 研制(將利奈唑胺結(jié)晶形式I轉(zhuǎn)化為利奈唑胺結(jié)晶形式
II)
將實(shí)施例的產(chǎn)物(89.18g)轉(zhuǎn)移至裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶和加熱 套的3L圓底燒瓶中。加入乙酸乙酯(2.23L，15mL/g)并用利奈唑胺結(jié)晶 形式II作為晶種，將漿料加熱至約50。C。觀察到3。C的輕微放熱。加 熱30分鐘后可觀察到形式的改變，固體變?yōu)殚L(zhǎng)針狀。在5(TC的溫度 下連續(xù)攪拌2小時(shí)，期間內(nèi)容物冷卻至室溫，再攪拌30分鐘。之后將 內(nèi)容物冷卻至3。C保持1.5小時(shí)，過(guò)濾并用冷的乙酸乙酯(總300mL) 洗滌。在50。C的溫度下真空干燥所得固體18小時(shí)，XRD顯示得到利 奈唑胺形式II (78.12g)， 99.8wt%， 99.9%ee。 HPLC條件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8分鐘內(nèi)以0.5mL/min的速率用 CH3CN〃K + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脫至80%CH3CN，在254nm 處進(jìn)行檢測(cè)。TR(利奈唑胺)-4.4min; HPLC條件Chiralcel OJ-H 250nm X 4.6nm柱，用90%CO2/10%MeOH以3.0mL/min的速率洗 脫，在255nm處進(jìn)行檢測(cè)。TR[標(biāo)題化合物=3.6min; Tr(杯題化合物 的對(duì)映異構(gòu)體)-4.1min。
實(shí)施例5 (S)-l-氯-3-[(4-溴-亞節(jié)基)-氨基-丙-2-醇的制備室溫下向4-溴苯甲醛(20.8g， 112mmol)的MTBE (48g)溶液中加入 氨(28wt。/。， 10.9mL， 167mmo1， 1.54當(dāng)量)。攪拌兩相混合物15分鐘并 加入(S)-(+)-表氯醇(〉97。/oee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0當(dāng)量)。在室溫下攪 拌混合物3天并分離各相。在MgS04 (2g)上干燥有機(jī)層，用MTBE (10mL)沖洗至澄清，并向?yàn)V液中加入異鏈烷烴溶劑C (100mL)。將溶 液真空濃縮至總體積75mL，在室溫下真空過(guò)濾收集所得的沉淀物并 用異辛烷洗滌。在氮?dú)饬飨赂稍铮玫綖楣腆w結(jié)晶的標(biāo)題化合物。 匪R (400 MHz， CDC13) 8 3.69 (m， 2H)， 3.77 (dd， J = 6, 13Hz， 1H)， 3.84 (dd， J = 13， 5Hz， 1H)， 4.15 (m， 1H)， 7.57 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.62 (d， J=8Hz， 2H)， 8.31 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 8 47.05， 63.11， 70.80， 129.60， 131.89， 134.49， 137.36， 162.41。
實(shí)施例6 (S)-l-氯-3-[(4-硝基-亞節(jié)基)-氨基-丙-2-醇的制備
在18。C的溫度下向4-硝基苯曱醛(2.69g， 17.8mmo1)、 THF (10mL) 和氨水(28%, 1.80mL， 26.7mmo1, 1.5當(dāng)量)的混合物中加入(S)-(+)-表 氯醇(> 99%ee， 1.39mL， 17.8mmo1， 1.0當(dāng)量)。在40。C的溫度下攪拌混 合物18小時(shí)，之后真空濃縮以產(chǎn)生呈油狀的標(biāo)題化合物。GC(柱-30 米HP-l，0.25mmlD和0.25微米薄膜，15psi的排出壓力，l.Ojd注射 容量；Tini = 70°C，溫度以20°C/min的速率上升)。Tr(杯題化合物)= 11.16min， 64面積％。
實(shí)施例7 (S)-l-氯-3-[(2，4-二曱氧基-亞芐基)-氨基-丙-2-醇的制
備室溫下向2，4-二甲氧基苯甲醛(18.0g， 112mmol)的MTBE (48g)溶 液中加入氨(28wt。/。， 10.9mL， 167mmo1， 1.54當(dāng)量)。攪拌兩相混合物 15分鐘并加入(S)-(+)-表氯醇(>97%ee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0當(dāng)量)。 室溫下攪拌混合物3天并分離各相。在MgS04(2g)上干燥有機(jī)層，用 MTBE (lOmL)沖洗至澄清，并向?yàn)V液中加入異鏈烷烴溶劑C (100mL)。 將溶液真空濃縮至總體積75mL。使所得的兩相混合物在室溫下放置 24小時(shí)。在室溫下經(jīng)真空過(guò)濾收集所得的蠟狀固體并用異辛烷洗滌。 在氮?dú)饬飨赂稍?，得到?biāo)題化合物。
力NMR (400 MHz， CDC13) S 3.74 (m， 4H)， 3.85 (s， 6H)， 4,11 (m， 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.53 (q， J = 12Hz， 1H)， 7.89 (d， J - 8Hz， 1H)， 8.68 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) S 47.11， 55.44， 55.46， 63.39; 13C匪R (CDC13) 6 71.07, 97.94， 105.32， 117.40, 128.45， 159.13， 160.20， 163.35。
實(shí)施例8 (S)-l-氯-3-[(2，6-二氯-亞芐基)-氨基-丙-2-醇的制備
室溫下向2，6-二氯苯曱醛(18.9g， 112mmol)的MTBE (48g)溶液中 加入氨(28wt0/0， 10.9mL， 167mmo1， 1.54當(dāng)量)。攪拌兩相混合物15分 鐘并加入(S)-(+)-表氯醇(>97%ee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0當(dāng)量)。在室溫 下攪拌混合物3天并分離各相。在MgS04(2g)上干燥有機(jī)層，用MTBE (10mL)沖洗至澄清，并向?yàn)V液中加入異鏈烷烴溶劑C (100mL)。真空 濃縮溶液，得到呈油狀的標(biāo)題化合物。
力匪R (400 MHz, CDC13) 6 3.74 (m， 4H)， 3.85 (s， 6H)， 4.11 (m， 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.53 (q， J = 12Hz， 1H)， 7.89 (d， J = 8Hz， 1H)， 8.68 (s，1H); "C匪R (CDC13) 8 47.11， 55.44， 55.46， 63.39; "C醒R (CDC13) 3 71.07， 97.94， 105.32， 117.40， 128.45， 159.13， 160.20， 163.35。
實(shí)施例9 (8)-5-{[4-溴-亞芐基)-氨基卜甲基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮的制備
向(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸千酯(7.51g,22.7mmo1， 1當(dāng)量) 中加入叔丁醇鋰(4.64g, 57.9mmo1， 2.55當(dāng)量)，之后加入二氯甲烷 (45mL)并在室溫下攪拌混合物。向所得的懸浮液中一次性加入(S)-l-氯-3-(4-溴-亞千基)-氨基-丙-2-醇(8.55g， 30.9mmo1， 1.36當(dāng)量)。將所 得的稀懸浮液加熱至回流(41。C)保持21h。將所得漿料加入到乙酸 (1.76g，29.3mmol，1.29eq)的曱醇(46g)溶液中并用曱醇(24g)沖洗。經(jīng)常 壓蒸餾將所得漿料濃縮至總體積100mL。將所得漿料冷卻至3。C并通 過(guò)真空過(guò)濾收集沉淀物，用曱醇洗滌，在氮?dú)饬飨赂稍铮玫綖楣腆w 結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
&匪R (CDC13) 6 3.05 (t， J = 5Hz， 4H)， 3.87 (t， J = 5Hz， 4H)， 3.90 (dd， J = 5， 14Hz， 1H)， 3.96 (dd， J = 5, 13Hz， 1H), 4.04 (dd， J = 6, 9Hz， 1H)， 4.12 (" J - 9Hz， 1H)， 4.95 (p， J = 5Hz， 1H)， 6.92 (t， J = 9Hz， 1H), 7.13 (dd， J = 10， 2Hz， H)， 7.43 (dd， J = 14， 3Hz， 1H), 7.52 (d， J = 9Hz， 2H)， 7.56 (d， J = 9Hz, 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 48.05， 50.84 (JCF = 4Hz)， 63.03， 66.77， 71.49， 107.25 (JC_F = 26Hz), 113.70 (JC_F = 4Hz)， 118.60， 125.56， 129.54， 131.72， 133.18 (JCF = lOHz)， 134.20， 136.09 (JC_F = 6Hz)， 154.30， 155.32 (JC.F - 245Hz)， 163.41。
實(shí)施例10 (S)-l-氯-3-[(2，4-二氯-亞芐基)-氨基卜丙-2-醇的制備<formula>formula see original document page 24</formula>
室溫下向2，4-二氯苯甲醛(112g， 639mmol)的MTBE (267g)溶液中 加入氨(28wt。/。， 63.0mL， 943mmo1， 1.48當(dāng)量)。攪拌兩相混合物15分 鐘并加入(S)-(+)-表氯醇(〉97。/oee， 50.0mL， 639mmo1， 1.0當(dāng)量)。在室溫 下攪拌混合物3天并分離各相。在MgS04 (2g)上干燥有機(jī)層，用MTBE (50mL)沖洗至澄清，并將溶液濃縮至200mL。加入庚烷(300mL)，在 室溫下通過(guò)真空過(guò)濾收集所得沉淀物并用庚烷洗滌。在氮?dú)饬飨赂稍铮?得到為固體結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
NMR (CDC13) S 3.66 (dd， J = 6， 11Hz， 1H)， 3.70 (dd， J = 5， 11Hz, 1H)， 3.80 (ddd， J = 1, 6， 13Hz， 1H)， 3.86 (ddd， J = 2， 5， 13Hz， 1H) 4.14 (p, J = 6Hz， 1H)， 7.28 (dd， J = 2， 8Hz， 1H)， 7.40 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.96 (d， J= 8Hz， 1H)， 8.71 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) S 46.98, 63.21， 70.66， 127.37， 128.95， 129.49， 131.06， 135.64， 137.22， 159.13。
實(shí)施例11 (S)-5-U2，4-二氯-亞芐基)-氨基-曱基卜3-(3-氟-4-嗎啉 -4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮的制備<formula>formula see original document page 24</formula>
向(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸芐酯(7.59g，:23.0mmo1， 1當(dāng)量) 中加入叔丁醇鋰(4.69g， 58.5mmo1， 2.55當(dāng)量)，之后加入二氯甲烷 (45mL)并在室溫下攪拌混合物。向所得的懸浮液中一次性加入(S)-l-氯_3_[(2，4-二氯-亞節(jié)基)-氨基-丙-2-醇(8.24g， 30.9mmo1, 1.35當(dāng)量)。 將所得的稀懸浮液加熱至回流(41。C)保持21h。將所得漿料加入到乙酸 (1.76g， 29.3mmo1， 1.27當(dāng)量)的甲醇(46g)溶液中并用甲醇(24g)沖洗。經(jīng)常壓蒸餾將所得混合物濃縮至51g凈重。將所得漿料冷卻至0。C并通 過(guò)真空過(guò)濾收集沉淀物，用曱醇洗滌并在氮?dú)饬飨赂稍铮玫綖楣腆w 結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
力NMR (CDC13) 6 3.05 (t， J = 4Hz， 4H)， 3.87 (t， J = 4Hz， 4H)， 3.98 (t, J = 4Hz， 1H)， 4.04 (dd， J = 6， 9Hz， 1H)， 4.13 (t， J = 9Hz， 1H)， 4.97 (p， J = 5Hz， 1H), 6.92 (t, J = 9Hz， 1H), 7.14 (dd, J = 2, 9Hz， 1H), 7.22 (dd， J = 2， 9Hz， 1H), 7.39 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.44 (dd, J = 3， 14Hz, 1H)， 7.87 (d， J = 2Hz， 1H)， 8.75 (s， 1H); 13C NMR (CDC13) 6 48.03， 50.83， 63.16， 66.78， 71.44， 107.20 (JC_F = 26Hz)， 113.62， 118.59， 127.37， 129.05， 129.46， 130.93,133.16 (JoF - llHz)， 135.71， 136.09 (JC_F = 9Hz) 137.38， 154.26， 155.32 (JCF = 245Hz)， 160.24。
權(quán)利要求
1. 一種制備利奈唑胺的方法利奈唑胺其包括a)在室溫至約65℃的溫度下，使結(jié)構(gòu)(1)的化合物其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基；與結(jié)構(gòu)(2)的化合物反應(yīng)，其中R為芐基或C1-8烷基，以提供結(jié)構(gòu)(3)的化合物；其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基；b)水解結(jié)構(gòu)(3)的化合物，之后進(jìn)行酰基化，以提供利奈唑胺。
2. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(l)的化合物，其為(S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亞 節(jié)基)-氨基]-丙-2-醇。
3. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(l)的化合物，其為(S)-l-氯-3-[(4-溴-E-亞 芐基)-氨基-丙-2-醇。
4. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(l)的化合物，其為(8)-1-氯-3-[(2,4-二氯-亞芐基)-氨基-丙-2-醇。
5. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(3)的化合物，其為(8)-5-{[(4-氯-亞芐基)-氨基卜甲基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-p惡唑烷-2-酮。
6. 結(jié)構(gòu)(3)的化合物(8)-5-{[4-溴-亞芐基)-氨基]-曱基}-3-(3-氟-4-嗎啉_4-基-苯基)-喝唑烷-2-酮。
7. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(3)的化合物，其為(S)-5-([2，4-二氯-亞芐 基)-氨基]-曱基}-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-P惡唑烷-2-酮。
8. 權(quán)利要求l中的溫度，其為約30- 65。C。
9. 權(quán)利要求l中的結(jié)構(gòu)(2)的化合物，其中R為千基。
10. 權(quán)利要求1中的結(jié)構(gòu)(2)的化合物，其中R為叔丁基。
11. 一種制備結(jié)構(gòu)(3)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>(3)其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； 所述方法包括a)在室溫至約65。C的溫度下，使結(jié)構(gòu)(l)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(1)其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基; 與結(jié)構(gòu)(2)的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula> (2)其中R為芐基Q—8烷基。
12. 權(quán)利要求8的溫度，其為約30-65。C。
13. 結(jié)構(gòu)(l)的化合物其中X為氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基。
14. 權(quán)利要求12的化合物，其為(S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亞芐基)-氨基-丙-2-醇。
15. 權(quán)利要求12的化合物，其為(S)-l-氯-3-[(4-溴-E-亞節(jié)基)-氨基卜 丙-2-醇。
16 權(quán)利要求12的化合物，其為(S)-l-氯-3-[(2，4-二氯-亞芐基)-氨 基]-丙-2-醇。
17. (S)-5-U(4-氯-亞千基)-氨基-甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-噍峻烷畫2-酮。
18. —種使結(jié)構(gòu)(l)的化合物結(jié)晶的方法，所述方法包4舌a) 在非極性非質(zhì)子烴溶劑存在下，在室溫至約55。C的溫度下，任 選在非質(zhì)子極性溶劑存在下，液化結(jié)構(gòu)(l)的化合物；和b) 緩慢冷卻溫度至室溫或更低溫度。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中該烴溶劑為烷烴或烷烴的混合物。
20. 權(quán)利要求18的方法，其中該烴溶劑為己烷、庚烷、辛烷、異 辛垸或其混合物。
21. 權(quán)利要求18的方法，其中該非質(zhì)子極性溶劑為醚溶劑、氯化溶劑、芳香族溶劑或其混合物。
22. 權(quán)利要求18的方法，其中該非質(zhì)子極性溶劑為MTBE。
23. 權(quán)利要求18的方法，其中該非質(zhì)子極性溶劑為甲苯。
24. 權(quán)利要求18的方法，其中該非質(zhì)子極性溶劑為二氯曱烷。
25. 權(quán)利要求18的方法，其中溫度為約30- 50°C。
26. 權(quán)利要求18的方法，其中溫度為約38-45°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備噁唑烷酮抗菌劑利奈唑胺的新方法，所述方法包括使(S)-1-氯-3-(亞芐基氨基)-丙-2-醇與嗎啉基氟苯基氨基甲酸酯反應(yīng)，以提供被保護(hù)的亞胺中間體，該中間體經(jīng)水解和?；愿弋a(chǎn)率生成利奈唑胺。
文檔編號(hào)C07D263/00GK101415694SQ200780012580
公開(kāi)日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2007年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者M·R·瑞德, R·J·英博狄諾, W·R·佩洛特 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司