6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性 疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)退行性疾病是指人體的神經(jīng)元發(fā)生退行性變化而引起的一系列病癥，多發(fā)于 老年人群，大大影響了人們的生活質(zhì)量。其中帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)和老 年性癡呆癥（Alzheimer'sdisease,AD)是最為常見的兩種神經(jīng)退行性疾病。因神經(jīng)兀 凋亡導(dǎo)致神經(jīng)元丟失是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征，但長期以來，由于找不到明確的 藥物作用靶點，人們只能采用"治標"的方法來治療這類疾病，通過服用或靜脈注射特定的 化學(xué)藥物來補充病人大腦神經(jīng)元匱乏的物質(zhì)。例如ro的癥狀和體征能夠被提高多巴胺功 能的藥物緩解，其中最有效的藥物是左旋多巴。但是，左旋多巴不能有效地控制ro的自然 病變進程，而且還有不良的副作用，例如開關(guān)現(xiàn)象和運動障礙。更令人失望的是，左旋多巴 的治療作用只能維持兩年左右。如果長期使用，左旋多巴還可損害神經(jīng)元，加速神經(jīng)元的凋 亡；又如，針對AD腦內(nèi)乙酰膽堿不足，用膽堿酯酶抑制劑提高其濃度。但是，同樣地，由于不 能阻止神經(jīng)元的丟失，所以也無法控制疾病的發(fā)展。因此，在防治神經(jīng)退行性疾病方面，找 到一種作用靶點明確、能有效阻止神經(jīng)元丟失、有效控制疾病發(fā)展的藥物是人們長期以來 所追求的目標。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的 藥物中的應(yīng)用。
[0004] 6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0005] 進一步的地，如上所述的應(yīng)用，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治帕金森病的藥物中 的應(yīng)用
[0006] 進一步的地，如上所述的應(yīng)用，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治老年性癡呆癥的藥 物中的應(yīng)用。
[0007] 進一步的地，如上所述的應(yīng)用，所述藥物包含6-羥基-1-氫-吲唑和醫(yī)學(xué)上可以 接受的制劑輔料。
[0008] 本發(fā)明所述的防治神經(jīng)退行性疾病藥物藥物的作用機理為：6_羥基-1-氫-吲唑 抑制Tau蛋白的磷酸化過程，緩解Tau蛋白的過磷酸化狀態(tài)，阻止神經(jīng)元凋亡，達到防治神 經(jīng)退行性疾病的目的。本發(fā)明所涉及的6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病 藥物中的應(yīng)用，不僅能有效地抑制Tau蛋白的磷酸化水平，阻止神經(jīng)元凋亡，而且作用靶點 明確，因此療效確切且顯著。
【附圖說明】
[0009] 圖la為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞丟失的抵抗作用效果 圖中的溶劑對照圖；
[0010] 圖lb為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞丟失的抵抗作用效果 圖中的200iiMMPP+處理組圖；
[0011] 圖1C為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞丟失的抵抗作用效果 圖中的0. 1yM6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細胞圖；
[0012] 圖Id為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞丟失的抵抗作用效果 圖中的1. 0yM6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細胞圖；
[0013] 圖le為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞丟失的抵抗作用效果 圖中的10yM6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細胞圖；
[0014] 圖2a為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)H-陽性細胞保護作用的量效柱形圖；在MTT檢 測細胞活性的實驗中，提前2h加入0.001，0.01，0. 1，1，10和100iiM6-羥基-1-氫-吲 唑，然后再用200iiMMPP+孵育48h，細胞的存活率于空白組相比分別為70. 36±0. 36%， 67. 86±3. 77 %，67. 57±3. 11 %，63. 84±1. 43 %，61. 22±0. 54 % 和 59. 86±1. 34 %(P < 0. 01)；
[0015] 圖2b為6-羥基-1-氫-吲唑在無MPP+情況下單獨作用于細胞的效應(yīng)圖；當0. 1， 1和10iiM6-羥基-1-氫-吲唑在不加MPP+的情況下單獨作用于細胞，與溶劑空白組相比 細胞存活率的改變沒有統(tǒng)計學(xué)意義；
[0016] 圖3a為溶劑對照組SH-SY5Y細胞內(nèi)Tau蛋白的磷酸化水平圖；DMS0處理SH-SY5Y 細胞8h后采用免疫細胞化學(xué)方法檢測TH陽性細胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白的水平；特異性TH抗 體檢測多巴胺能神經(jīng)元；細胞顯示較低的Tau(Ser396)的磷酸化水平；
[0017] 圖3b為MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細胞內(nèi)Tau蛋白過磷酸化圖。MPP+處理SH-SY5Y細胞 8h后采用免疫細胞化學(xué)方法檢測TH陽性細胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白的水平；特異性TH抗體檢 測多巴胺能神經(jīng)元；MPP+處理的細胞內(nèi)磷酸化Tau(Ser396)水平明顯升高，導(dǎo)致雙染細胞 呈現(xiàn)橙紅色（白色箭頭所示）；
[0018] 圖3c為6-羥基-1-氫-吲唑降低了MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞內(nèi)Tau蛋白的過 磷酸化圖；MPP+與0. 1yM6-羥基-1-氫-吲唑共處理SH-SY5Y細胞8h后采用免疫細胞 化學(xué)方法檢測TH陽性細胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白的水平；特異性TH抗體檢測多巴胺能神經(jīng)元； TH陽性細胞內(nèi)被MPP+升高的磷酸化Tau(ser396)可被0.liiM6-羥基-1-氫-吲唑顯著 降低；
[0019] 圖4a為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的抵抗作 用效果圖中的溶劑對照組圖；
[0020] 圖4b為MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失效果圖；
[0021] 圖4c為0.3mg/kg6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失 的抵抗作用效果圖；
[0022] 圖4d為lmg/kg6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的 抵抗作用效果圖；
[0023] 圖4e為3mg/kg6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的 抵抗作用效果圖；
[0024] 圖5為6-羥基-1-氫-吲唑在帕金森模型鼠實驗中對中腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng) 元的保護作用效果圖；
[0025] 圖6為MPTP末次注射后第十天進行實驗鼠的爬桿測試結(jié)果圖；
[0026] 圖7為MPTP末次注射后第十天進行實驗鼠的懸掛測試結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0027] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面本發(fā)明中的技術(shù)方案進行清 楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；?本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0028] 6-羥基-1-氫-吲唑是一種氨基衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式^
【主權(quán)項】
1. 6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治帕金森 病的藥物中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治老年性 癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包含6-羥基-1-氫-吲 唑和醫(yī)學(xué)上可以接受的制劑輔料。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的防治神經(jīng)退行性疾病藥物的作用機理為：6-羥基-1-氫-吲唑抑制Tau蛋白的磷酸化過程，緩解Tau蛋白的過磷酸化狀態(tài)，阻止神經(jīng)元凋亡，達到防治神經(jīng)退行性疾病的目的。本發(fā)明所涉及的6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，不僅能有效地抑制Tau蛋白的磷酸化水平，阻止神經(jīng)元凋亡，而且作用靶點明確，因此療效確切且顯著。
【IPC分類】A61P25-28, A61P25-16, A61K31-416
【公開號】CN104523682
【申請?zhí)枴緾N201410724557
【發(fā)明人】王文雅, 梁小鳳, 朱雯婷
【申請人】王文雅
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月4日