一種制備鄰間對位取代羥基、巰基苯硼酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備鄰間對位取代羥基、巰基苯硼酸的方法，屬于藥物中間體合 成領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] Suzuki反應(yīng)是合成化學(xué)中用來構(gòu)建各種類型的Sp2型的C-C單鍵的重要方法之 一，該反應(yīng)的主要原料有機(jī)硼酸一直保持著比較旺盛的市場需求，羥/巰基硼酸因可以方 便地在分子中通過Suzuki偶合來引入苯酷/疏基結(jié)構(gòu)單元，所以在日用化工及藥物合成方 面也被廣泛使用。同時(shí)含硼巰基的生物分子也開始應(yīng)用于硼中子俘獲治療（BNCT)領(lǐng)域。
[0003] 目前，羥基/巰基苯硼酸的合成方法主要有：1)從羥基溴苯采用THP保護(hù)，然后再 制備成格氏試劑，隨后與硼試劑反應(yīng)得到THP保護(hù)的羥基苯硼酸（參考：Org.Process.Res. Dev. 2000,4,153) ;2)從羥基/巰基溴苯出發(fā)，采用硅試劑保護(hù)后，再制備成格氏試劑或是 丁基鋰低溫下發(fā)生交換后，再與硼試劑反應(yīng)，最后在強(qiáng)酸條件下水解得到羥基或巰基苯硼 酸（參考：Chin.J.Org.Chem. 2006, 26,1004 和J.Organomet.Chem. 1999, 581，82) ;3)從鄰 溴苯酚出發(fā)，加入2. 2當(dāng)量的丁基鋰同時(shí)完成去質(zhì)子和溴鋰交換，隨后與硼試劑反應(yīng)得到 鄰羥基苯硼酸（參考：TetrahedronLett. 2010, 51，2335)。
[0004] 以上合成方法中，有部分文獻(xiàn)只得到保護(hù)的苯硼酸，或是在保護(hù)基脫除過程中發(fā) 生硼酸氧化成羥基的副產(chǎn)物，無法得到純品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在放大合成上述的羥基或巰基苯硼酸時(shí)，發(fā)現(xiàn)脫硼產(chǎn)物非常嚴(yán)重，例如鄰羥基苯 硼酸過程中，收率從小試時(shí)的83%降低到公斤級(jí)規(guī)模時(shí)的42%;在巰基苯硼酸過程中，由于 嚴(yán)重的脫硼產(chǎn)物，加之巰基本身的易氧化性，使得公斤級(jí)放大時(shí)不能產(chǎn)品無法提純。
[0006] 為了解決以上問題，我們經(jīng)過多次嘗試，找到了一條新的合成方法，即采用相應(yīng)的 溴代物出發(fā)，采用格氏和硼化后容易合成的甲/叔丁氧或甲/叔丁巰基苯硼酸出發(fā)，經(jīng)過與 催化量的無水AlCl3反應(yīng)，得到的中間體即刻被乙酰氯捕獲，該中間體穩(wěn)定性極強(qiáng)，脫掉的 甲基或叔丁基也在AlCl3存在下聯(lián)接到溶劑分子上。保護(hù)脫除結(jié)束后，加入堿可以將產(chǎn)物 水解后進(jìn)入水層，水層再經(jīng)過酸化常規(guī)處理后可以得到純度98%以上的產(chǎn)品，公斤級(jí)規(guī)模 驗(yàn)證收率在63-78%。
[0007] 一種制備鄰間對位取代羥基、巰基苯硼酸的方法，包括以下步驟：
[0008] 將式I溶于有機(jī)溶劑中，加1. 2~2.Oeq的乙酰氯，將溶液溫度降到-10~(TC，加 無水氯化鋁〇. 1~〇. 3eq，隨后升溫到20~120°C攪拌2~10h，得式II。TLC檢測反應(yīng)完 后，加堿調(diào)節(jié)pH到11~12,分層后，取水層加鹽酸調(diào)節(jié)pH到2~3,乙酸乙醋萃取，分層后 有機(jī)層旋干，用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打漿，得到式III固體產(chǎn)品；
[0009] 其中式I中R為甲基或叔丁基，式I、式II和式III中M為同時(shí)為氧或同時(shí)為硫。
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備鄰間對位取代哲基、琉基苯棚酸的方法，其特征在于包括w下步驟： 將式I溶于有機(jī)溶劑中，加1. 2~2.Oeq的己酷氯，將溶液溫度降到-10~0°C，加無水 氯化侶0. 1~0. 3eq，隨后升溫到20~120°C攬拌2~lOh，得式II。TLC檢測反應(yīng)完后，加 堿調(diào)節(jié)抑到11~12,分層后，取水層加鹽酸調(diào)節(jié)抑到2~3,己酸己醋萃取，分層后有機(jī) 層旋干，所得粗品用丙酬或二氯甲燒混合正庚燒打漿，得到式III固體產(chǎn)品； 其中式I中R為甲基或叔了基，式I、式II和式III中M為同時(shí)為氧或同時(shí)為硫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備鄰間對位取代哲基、琉基苯棚酸的方法，其特征在于： 所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、苯甲離、二苯離中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備鄰間對位取代哲基、琉基苯棚酸的方法，其特征在于： 所述堿選自氨氧化鋼或氨氧化鐘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備鄰間對位取代哲基、琉基苯棚酸的方法，其特征在于： 所述有機(jī)溶劑的用量為取代苯棚酸重量的8~20倍。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備鄰間對位取代羥基、巰基苯硼酸的方法，將式I溶于有機(jī)溶劑中，加1.2～2.0eq的乙酰氯，將溶液溫度降到-10～0℃，加入無水氯化鋁0.1～0.3eq，隨后升溫到20～120℃攪拌2～10h，得式II。TLC檢測反應(yīng)完后，加堿調(diào)節(jié)pH到11～12，分層后，棄去有機(jī)層。水層加鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層旋干，所得粗品用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打漿，得到式III固體產(chǎn)品；其中式I中R為甲基或叔丁基，式I、式II和式III中M為同時(shí)為氧或同時(shí)為硫。本發(fā)明方法生產(chǎn)的產(chǎn)品純度高，收率高。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號(hào)】CN104788483
【申請?zhí)枴緾N201510032761
【發(fā)明人】冷延國, 桂遷, 張進(jìn), 余錦華
【申請人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年1月23日