本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非肽類速激肽受體拮抗劑的制備方法。

背景技術(shù)：

P物質(zhì)是屬于速激肽家族肽類的天然十一肽，速激肽的命名來源于它們對(duì)于血管外平滑肌的快速收縮作用。速激肽根據(jù)其保守的羧基末端序列而加以區(qū)分。除了P物質(zhì)以外，已知的哺乳動(dòng)物速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。目前的命名法將P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B的受體分別命名為神經(jīng)激肽-1(NK-1)、神經(jīng)激肽-2(NK-2)和神經(jīng)激肽-3(NK-3)。速激肽，特別是P物質(zhì)的拮抗劑可用于治療以速激肽特別是P物質(zhì)存在過量為特征的臨床病癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷害感受和疼痛、胃腸道病癥、膀胱功能病癥和呼吸道疾病。已嘗試提供P物質(zhì)和其它速激肽受體的拮抗劑以更有效地治療上述各種疾病和病癥。

1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮是一類P物質(zhì)的拮抗劑，世界專利WO 9318023公開了1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的制備方法及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷害感受和疼痛、胃腸道病癥、膀胱功能病癥和呼吸道等疾病中的應(yīng)用，但存在收率低、反應(yīng)路線復(fù)雜、成本高等缺點(diǎn)，因此本發(fā)明提供了一種原料廉價(jià)易得、路線操作簡(jiǎn)單、收率較高的1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮類化合物的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種非肽類速激肽受體拮抗劑的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種非肽類速激肽受體拮抗劑的制備方法，其特征在于合成路線為：

其中R為或

本發(fā)明所述的非肽類速激肽受體拮抗劑的制備方法，其特征在于合成過程的具體步驟為：

(1)將色氨酸溶解在HCl/CH₃OH混合體系中，室溫下攪拌過夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓濃縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽；

(2)將色氨酸甲酯鹽酸鹽溶解在CH₃OH中，再依次加入TEA和Boc₂O，然后在室溫下攪拌過夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物溶于EtOAc中，依次用水洗滌1次，氫氧化鈉溶液洗滌2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾、濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；

(3)將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH₃OH/H₂O混合體系中，然后加入氫氧化鈉，室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮后將其用EtOAc萃取，用HCl調(diào)節(jié)混合體系的pH值為6，乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸；

(4)將N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羥胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)；

(5)將二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷卻至-70℃，在N₂保護(hù)下滴加正丁基鋰，保持反應(yīng)體系溫度低于-55℃，滴加完畢后在-70℃繼續(xù)反應(yīng)1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)，攪拌反應(yīng)0.5h，然后加入NH₄Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮；

(6)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室溫條件下反應(yīng)0.5h后加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛的THF溶液，攪拌反應(yīng)0.5h，反應(yīng)完成后加水并用EtOAc萃取2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

(7)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫，在N₂保護(hù)下回流反應(yīng)過夜，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

(8)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH₃OH混合體系中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽；

(9)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽、取代羧酸類化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺溶于二氯甲烷中，在室溫下攪拌反應(yīng)直至TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全，加水后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相分出后旋干，粗品經(jīng)柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮類化合物。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的取代羧酸類化合物為氨基乙酸、3-吡啶基乙酸、哌嗪基乙酸或N,N-二乙基-3-丙酸。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：操作簡(jiǎn)單易行，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

色氨酸甲酯鹽酸鹽的合成

將色氨酸(15g,73.5mmol)溶解在HCl/CH₃OH(4N)混合體系(200mL)中，室溫下攪拌過夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，減壓濃縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽粗產(chǎn)物18.2g，產(chǎn)率97.6％，粉色固體。MS(ESI)m/z:319.3(M+H⁺)。

實(shí)施例2

N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯的合成

將色氨酸甲酯鹽酸鹽(18.2g,71.5mmol)溶解在CH₃OH(200mL)中，再依次加入TEA(29.8mL,214.5mmol,3eq)和Boc₂O(23.4g,107.3mmol,1.5eq)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物溶于EtOAc(200mL)中，依次用水(100mL)洗滌1次，氫氧化鈉溶液(0.5N,100mL)洗滌2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾、濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯9.7g，產(chǎn)率42.7％。MS(ESI)m/z:319.3(M+H⁺)。

實(shí)施例3

N-叔丁氧羰基色氨酸的合成

將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯(9.7g,30.5mmol)溶于CH₃OH/H₂O(100mL/50mL)混合體系中，然后加入氫氧化鈉(1.8g,45.8mmol)。室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮至100mL，然后將其用EtOAc(50mL)萃取。用HCl(1N)(aq)調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為6，然后用100mL乙酸乙酯萃取5次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸7.3g，產(chǎn)率78.7％。MS(ESI)m/z:305.3(M+H⁺)。

實(shí)施例4

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)的合成

將N-叔丁氧羰基色氨酸(7.3g,24.0mmol)溶解在DMF(100mL)中，再加入HATU(36.0mmol,1.5eq)、TEA(13.3mL,96.0mmol,4eq)和O,N-二甲基羥胺(4.6g,48.0mmol,2eq)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，加入200mL水后用150mL EtOAc萃取3次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(PE：EtOAc＝7:1-5:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)7.2g，產(chǎn)率86.5％。MS(ESI)m/z:348.2(M+H⁺)。

實(shí)施例5

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮的合成

將二甲基甲烷膦酸酯(6.4g,51.9mmol,6eq)溶于THF(32mL)中，冷卻至-70℃，然后在N₂保護(hù)下逐滴滴加正丁基鋰(17.2mL,43.0mmol,5eq)并保持反應(yīng)溫度低于-55℃。將反應(yīng)混合物在-70℃繼續(xù)反應(yīng)1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)(3.0g,8.6mmol)，攪拌反應(yīng)0.5h，然后加入飽和NH₄Cl溶液100mL，用100mL EtOAc萃取2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品用柱層析(PE:EA＝10:1-7:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮2.6g，產(chǎn)率73.7％。MS(ESI)m/z:411.2(M+H⁺)。

實(shí)施例6

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮(2.6g,6.3mmol)和LiCl(0.5g,12.6mmol,2eq)溶解在乙腈中，然后逐滴滴加DIPEA(1.6g,34.5mmol,2eq)，室溫反應(yīng)0.5h后加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛(2.1g,8.8mmol,1.4eq)的THF(23mL)溶液，反應(yīng)完成后加入150mL水，然后用80mL EtOAc萃取2次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮2.2g，產(chǎn)率66.4％。MS(ESI)m/z:527.2(M+H⁺)。

實(shí)施例7

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(2.2g,4.2mmol)溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫(1.4g,5mmol,1.2eq)，在N₂保護(hù)下回流反應(yīng)過夜，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮1.5g，產(chǎn)率62.9％。MS(ESI)m/z:529.2(M+H⁺)。

實(shí)施例8

1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(1.0g,1.8mmol)溶解在HCl/CH₃OH混合體系(15mL)中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽0.8g，產(chǎn)率88.1％。MS(ESI)m/z:429.2(M+H⁺)。

實(shí)施例9

1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成

在反應(yīng)瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、氨基乙酸8.2g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機(jī)相，有機(jī)相蒸出后得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮21g，收率43％。MS(ESI)m/z:486.1(M+H⁺)。

實(shí)施例10

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成

在反應(yīng)瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、3-吡啶基乙酸15g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機(jī)相，有機(jī)相蒸出后得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮26g，收率48％。MS(ESI)m/z:548.2(M+H⁺)。

實(shí)施例11

1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

在反應(yīng)瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、哌嗪基乙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機(jī)相，有機(jī)相蒸出后得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮22g，收率39％。MS(ESI)m/z:555.5(M+H⁺)。

實(shí)施例12

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

在反應(yīng)瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、N,N-二乙基-3-丙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機(jī)相，有機(jī)相蒸出后得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮28g，收率51％。MS(ESI)m/z:556.2(M+H⁺)。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。