一種利格列汀及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種利格列汀及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利格列汀（linagliptin)是德國勃林格殷格翰制藥公司開發(fā)的口服降糖藥物，于 2011年5月2日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Trad jenta。本品為片劑，與飲食和鍛煉結(jié)合用 于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。
[0003]利格列汀是一種嘌呤衍生物，其化合物結(jié)構(gòu)中含有取代的喹唑啉基團(tuán)和3-氨基哌 啶基團(tuán)，其中文化學(xué)名稱:8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-卜[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮；分子式:C25H28N8〇2;分子量:472.54; CAS登記號:668270-12-0，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005]目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-鹵代黃嘌呤為基本母核，依次在9位氮 原子上連接丁炔基制得化合物Π的利格列汀中間體，再在1位氮原子連接喹唑啉環(huán)，8位碳 原子連接(R)-3_氨基哌啶而得。
[0006]1、關(guān)于化合物Π的利格列汀中間體的制備
[0007]化合物Π的合成，目前一般采用3-甲基-8-鹵代黃嘌呤與鹵代烷基側(cè)鏈在堿性條 件下進(jìn)行取代反應(yīng)生成N-9位的化合物Π中間體，但問題是在生成N-9位所需產(chǎn)物的同時也 生成與N-7位異構(gòu)體雜質(zhì)，N-7位異構(gòu)體雜質(zhì)含量較高且兩異構(gòu)體間的物理性質(zhì)相近很難通 過重結(jié)晶的方法分離，通常需要通過柱層析的方法分離得到N-9位產(chǎn)物，收率不高，分離操 作困難
[0008]
[0009]通常在堿性條件下N7位和N9位上烷基化是同時發(fā)生的，而且N-9/N-7的比率一般 是小于6:1的，為了得到N9位的產(chǎn)物必須通過柱層析的方法將N7位副產(chǎn)物分離出去。現(xiàn)有技 術(shù)對咪唑環(huán)上N7位和N9位的選擇性的問題差。之所以產(chǎn)生N-9位與N-7位區(qū)域選擇性的問 題，是因為嘌呤堿類原料具有咪唑環(huán)，傳統(tǒng)上與側(cè)鏈的反應(yīng)都是在堿性條件下進(jìn)行的，由于 嘌呤具有咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，在堿性條件下會產(chǎn)生互變異構(gòu)，這樣發(fā)生N-9位與N-7位區(qū)域選擇性 的問題幾乎是不可避免的。
[0010] 2、關(guān)于利格列汀的制備
[0011] 1)基團(tuán)保護(hù)法
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法，通常采用含有鹵代喹唑啉基團(tuán)的化合物與鹵代的嘌呤衍 生物反應(yīng)，分離得到化合物IV，然后將化合物IV與基團(tuán)保護(hù)的哌啶衍生物反應(yīng)，然后脫保護(hù) 基的方法得到終產(chǎn)物利格列汀。
[0013]

[0014]如專利US20130123282、W0200551950 和W02006148427 中提到將（R)-3-N-Boc-氨基 哌啶取代化合物m的8位溴原子生成化合物IV，最后經(jīng)過室溫下三氟乙酸(TFA)脫叔丁氧羰 基(Boc)，生成終產(chǎn)品利格列汀。實際生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，采用該方法生產(chǎn)利格列汀過程中，在 脫保護(hù)基的步驟中，會生成式W所示的二聚體雜質(zhì)，此雜質(zhì)難于通過工藝手段去除，并會隨 著生產(chǎn)規(guī)模的放大而不可控，這主要是由利格列汀的結(jié)構(gòu)及強酸條件的工藝處理方法導(dǎo)致 的；
[0015]
[0016]no太倉少廣半那牧咼，is定κ-3-叔」m規(guī)港勢港卩瓜哫耶'吊茚貫，而且制備也比較 困難，因此該法合成成本較高，另外此種方法產(chǎn)生的雜質(zhì)也非常難除去，尤其是由保護(hù)基團(tuán) 叔丁氧羰基產(chǎn)生的雜質(zhì)。
[0017]專利W02008/048247、US20090192314和CN102127080A對上述制備方法進(jìn)行了持續(xù) 改進(jìn):將鄰苯二甲酰保護(hù)的3-氨基哌啶與化合物IV反應(yīng)生成化合物V(產(chǎn)率90%-94%，溫 度140°C)，化合物V經(jīng)過乙醇胺脫保護(hù)，得到終產(chǎn)品利格列汀(產(chǎn)率83%)。此法雜質(zhì)雖然較 前法容易除去，可有效地控制二聚體雜質(zhì)的生成，但該制備方法中采用的原料(R)-3-鄰苯 二甲酰亞氨基哌啶具有較高的成本，而且國內(nèi)暫無大規(guī)模生產(chǎn)，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)。且 在制備化合物V過程中反應(yīng)溫度偏高，這樣的反應(yīng)條件耗能多，設(shè)備要求高，規(guī)?；I(yè)生 產(chǎn)成本升高，而且容易產(chǎn)生雜質(zhì)，分離提純不便。
[0018]上述的兩種方法均涉及到合成化合物V，但產(chǎn)率只有76-83% ;而且后續(xù)制備利格 列汀的操作復(fù)雜，工藝繁瑣，限制了工業(yè)化放大生產(chǎn)。在該基團(tuán)保護(hù)法中，都存在反應(yīng)過程 復(fù)雜、雜質(zhì)不易除去需要使用柱色譜分離提純或反應(yīng)溫度高等問題。
[0019] 2)重排反應(yīng)法
[0020]現(xiàn)有技術(shù)中有采用化合物IV與R-3-哌啶甲酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)后，再經(jīng)各種重排 反應(yīng)而得到利格列汀。歐洲專利EP2468749A公開:化合物IV與V反應(yīng)得到化合物VI，然后通 過重排反應(yīng)得到一種異氰酸酯中間體W，最后在酸的作用下水解得到利格列汀。 「00211
[0022] 上述重排反應(yīng)法制備利格列汀的方法，反應(yīng)條件比較溫和，操作相對簡單，產(chǎn)物雜 質(zhì)含量小，但反應(yīng)步驟較長，總體收率較低，成本高，反應(yīng)條件苛刻;并且該路線用到化合物 IV不易得到，市場價格貴。由于Schmidt和Curtius重排中需要用到難除去的疊氮磷酸二苯 酯(DPPA)或者危險性較大的疊氮化物，此合成方法的應(yīng)用受到限制。
[0023]綜上所述，考慮到上述已知制備方法存在的不足，本發(fā)明提供了一種改良的利格 列汀的制備方法，以彌補上述制備方法存在的缺陷，從而滿足利格列汀的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作 簡單，雜質(zhì)少，選擇性尚，廣品純度和收率尚的利格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法。
[0025]本發(fā)明所述問題是通過以下技術(shù)方案解決的：
[0026] -種利格列汀中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0027]將8-溴-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物I)與2-丁炔-1-醇，在三烷 基膦、偶氮試劑存在下，有機(jī)溶劑中發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到化合物Π的利格列汀中間體。 [0028]優(yōu)選的，所述三烷基膦為三苯基膦、三丁基膦或三環(huán)己基膦。
[0029]優(yōu)選的，所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二環(huán)戊酯(DCpAD)和偶氮二 甲酸二-4-氰基芐酯(DCyAD)。
[0030] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰 胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯或二氧六環(huán)，更優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。
[0031] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)在0°C-45°C范圍內(nèi)進(jìn)行，化合物I、2-丁炔-1-醇、三烷基膦與偶 氮試劑摩爾比為1:1.1~1.5:1.2~1.6:1.2~1.6。
[0032]本發(fā)明的另一目的是提供了一種工藝簡單，雜質(zhì)少，產(chǎn)品純度和收率高的利格列 汀的制備方法。
[0033]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決的：
[0034]-種采用化合物Π的中間體的制備利格列汀的方法，其特征在于包括以下步驟：[0035] 1)將化合物Π與（R)-3_氨基哌啶，以異丙醇為溶劑，三正丁胺作縛酸劑發(fā)生取代 反應(yīng)，得到化合物m;
[0036]2)化合物m與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲 酰胺(DMF))為溶劑，在K2C03或Na2C03的存在下發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到利格列汀。
[0037]優(yōu)選的，所述(R)-3_氨基哌啶為(R)-3_氨基哌啶或其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，優(yōu)選 (R)_3_氨基哌啶二鹽酸鹽。
[0038]優(yōu)選的，化合物Π與(R)-3_氨基哌啶的摩爾比為1:1 · 1~1.4。
[0039]優(yōu)選的，步驟2)中，化合物ΙΠ與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的摩爾比為1:1.1~1.4。
[0040]本發(fā)明總的反應(yīng)路線如下所示：
[0041]
[0042]Mitsunobu反應(yīng)是以日本青山學(xué)院有機(jī)化學(xué)家光延汪洋(OyoMitsunobu)教授命 名的人名反應(yīng)，該反應(yīng)是指在偶氮試劑與三烷基(芳)基膦存在下，醇與帶有活性氫的各種 前親核試劑進(jìn)行的脫水縮合反應(yīng)。反應(yīng)過程中偶氮二羧酸二酯被還原為肼二羧酸二酯，三 烷基(芳)基膦被氧化為三烷基(芳基)氧化膦，因此Mitsunobu反應(yīng)屬于氧化還原反應(yīng)范疇。 Mitsunobu反應(yīng)條件溫和，操作方便，與很多官能團(tuán)相容，可以構(gòu)建(：-0、(：4、(：-3、^、(：-(：等 鍵，因此迅速發(fā)展成為常用的有機(jī)合成反應(yīng)之一，已在藥物、天然產(chǎn)物和其他生物活性化合 物的合成中廣泛應(yīng)用。
[0043]相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
[0044] 1)本發(fā)明的化合物Π的中間體采用了全新的合成路線，成功的解決了傳統(tǒng)合成方 法中同時生成Ν-9位Ν-7位異構(gòu)體的難題，使該反應(yīng)條件溫和、操作簡單，收率較現(xiàn)有技術(shù)的 收率有較大提高;通過與文獻(xiàn)的iHNMR^tNMR與熔點等數(shù)據(jù)確定了化合物中間體化合物Π 為N-9位中間體，經(jīng)檢驗反應(yīng)中沒有N-7位異構(gòu)體的產(chǎn)生，說明了在