一種沙格列汀中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 沙格列?。⊿axagliptin)是一種新型降糖藥，屬于高效二肽基肽酶-4 (DipeptidylPeptidase4,DPP-4)抑制劑，其通過(guò)選擇性抑制DPP-4,可以升高內(nèi)源性胰 高血糖素樣肽-1 (Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽 (Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖。臨床研究顯不， 該藥降血糖療效顯著，生物利用度良好，不良反應(yīng)少且不易產(chǎn)生耐藥性。
[0003] (13,35,55)-3-(氨基羰基）-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(式麗)是 用于合成糖尿病藥沙格列汀的重要中間體，現(xiàn)有的制備方法主要是化學(xué)合成法，其中較多 的是采用L-焦谷氨酸為原料，如PCT專(zhuān)利W0 2013111158采用合成路線(xiàn)如下：
該方法使用L-焦谷氨酸為原料，通過(guò)酯化，上Boc保護(hù)，還原，脫水，水解，氨解，最后環(huán) 丙化生成（lS，3S，5S)-3-(氨基羰基）-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。該方法 缺點(diǎn)在于收率比較低，使用溶劑量大，成本高，手性選擇性差，后處理繁瑣，工藝操作復(fù)雜， 不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種沙格列汀中間體的制備方法，能夠制得式III 化合物，所用還原劑簡(jiǎn)便，活性穩(wěn)定，且操作條件易于控制，還原性能好，收率高，成本低，無(wú) 污染，對(duì)應(yīng)異構(gòu)體選擇性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種沙格列汀中間體的制備 方法，包括如下步驟： 56、 將式V化合物上甲磺?；玫绞絍I化合物； 57、 將式VI化合物上氰基得到式W化合物； S8、將式VE化合物水解得到式VID化合物； 反應(yīng)式如下：
其中，Boc為叔丁氧羰基，Ms為甲磺酰基，式V化合物既可以自行制備，也可從市場(chǎng)購(gòu) 得。
[0006] 進(jìn)一步地，所述步驟S6,將化合物V、二氮甲烷、三乙胺混合，攪拌均勻，降溫至0~ 10°C，加入甲基磺酰氯，攪拌反應(yīng)，得到化合物V]。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：向反應(yīng)產(chǎn)物 中加入水，攪拌后靜置分液，水相用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，分液，將所得有 機(jī)相蒸干，再加入甲基叔丁基醚，升溫至40~45°C，滴加正庚烷，攪拌后，降溫至5~10°C， 再次攪拌一段時(shí)間，過(guò)濾，濾液為化合物擔(dān)。
[0007] 進(jìn)一步地，所述步驟S7，將化合物涵、N，N-二甲基甲酰胺、氰化鈉、碘化鈉、四丁基 溴化銨混合均勻，升溫至80~90°C，保溫反應(yīng)，得到化合物VII。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選 為：將反應(yīng)產(chǎn)物降溫至60~70°C，加水終止反應(yīng)，再向體系中加入二氯甲烷，將所得體系抽 濾，濾液分液，有機(jī)相用水洗滌，分液，將所得有機(jī)相蒸干，得到固體化合物_1。
[0008] 進(jìn)一步地，所述步驟S7，NaCN用量為化合物VI的1. 1~1. 5摩爾當(dāng)量，碘化鈉用量 為化合物_的0. 1~0. 5摩爾當(dāng)量，四丁基溴化銨用量為化合物YI的0. 004~0. 01摩爾 當(dāng)量，N，N-二甲基甲酰胺與化合物的體積質(zhì)量比為2. 5~5:1 (ml/g)。
[0009] 進(jìn)一步地，所述步驟S8,將化合物_1加入到氫氧化鈉的水溶液中，降溫至10T：，向 體系中分批加入丙酮，攪拌均勻，控溫10~2〇r反應(yīng)，得到化合物_1。其產(chǎn)物后處理過(guò)程， 優(yōu)選為：用氯化氫乙醇溶液調(diào)反應(yīng)產(chǎn)物PH至8. 5~9. 5,控溫40~45°C，將反應(yīng)體系在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至無(wú)餾分，加入二氯甲烷萃取，分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有 機(jī)相；將所得有機(jī)相洗滌，蒸干，再加入乙酸乙酯、甲醇，升溫至50~60°C，滴加石油醚，攪 拌，降溫至0~5T：，保溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，過(guò)濾，將所得固體烘干得到化合物分議。
[0010] 進(jìn)一步地，所述步驟S8,氫氧化鈉用量為化合物_1:的0. 05~0. 2摩爾當(dāng)量。
[0011] 上述沙格列汀中間體的制備方法，還包括如下步驟： 51、 將（R)-5-羥基吡咯-2-酮的羥基上芐基保護(hù)，得到5-芐基羥基吡咯-2-酮(式I); 52、 將式I化合物的亞氨基上Boc保護(hù)，得到式II化合物； 53、 將式II化合物含氮雜環(huán)上的羰基還原得到式III化合物； 54、 將式III化合物環(huán)丙化生成式IV化合物； 55、 將式IV化合物脫芐基得到式V化合物； 反應(yīng)式如下：
其中，Bn為芐基，Boc為叔丁氧羰基。
[0012] 進(jìn)一步地，所述步驟S1，將苯甲醇、鹽酸與（R)-5-羥基吡咯-2-酮混合，控溫50~ ioor反應(yīng)，得到化合物i。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：將反應(yīng)產(chǎn)物降溫至15~2〇r，過(guò)濾， 濾液縮干得到固體化合物I。
[0013] 進(jìn)一步地，所述步驟S2,將化合物I、甲醇、二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶混 合，控溫25~30°C反應(yīng)，得到化合物II。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：反應(yīng)產(chǎn)物加入水淬滅； 再加入二氯甲烷，攪拌至混合均勻，靜置分液，將有機(jī)相洗滌、干燥，再蒸干溶劑，得到粗品； 向粗品中加入石油醚，升溫至35~40°C，攪拌一段時(shí)間，再降溫至0~5°C，再次攪拌一段 時(shí)間，最后抽濾得到固體化合物II。
[0014] 進(jìn)一步地，所述步驟S3,將化合物II溶于甲醇中，降溫至-20~5°C，緩慢加入硼氫 化鈉，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)，得到化合物III。
[0015]進(jìn)一步地，所述步驟S3,其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：向反應(yīng)產(chǎn)物中加入碳酸氫鈉 水溶液和二氯甲烷，回溫至20~25°C，攪拌，分液，所得水相再次用二氯甲烷萃取，合并有 機(jī)相；將有機(jī)相洗滌、縮干，再加入四氫呋喃，攪拌均勻，降溫至-70~-80°C，再滴加二異丙 基乙胺，攪拌均勻，升溫至-65~-70°C，再滴加三氟乙酸酐，攪拌均勻，升溫至20~25°C， 攪拌至反應(yīng)完畢，向體系中加入水終止；將所得反應(yīng)產(chǎn)物萃取、分液，所得有機(jī)相再次洗滌、 分液，最后所得有機(jī)相蒸干得到固體化合物III。優(yōu)選的，硼氫化鈉用量為化合物III的1. 1~ 5. 0摩爾當(dāng)量；三氟乙酸酐用量為化合物III的0. 5~5. 0摩爾當(dāng)量。
[0016]進(jìn)一步地，所述步驟S4,將化合物議、甲苯、乙二醇二甲醚混合，氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下， 降溫至-10~〇°C，向該混合體系滴加二碘甲烷和二乙基鋅的甲苯溶液，攪拌均勻后，加熱 至40~45T：，反應(yīng)得到化合物窗。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：將反應(yīng)產(chǎn)物降溫至0~5T：， 加入碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)；再升溫至20~25°C，攪拌，過(guò)濾，將所得濾液分液，水相用 有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得到粗品；粗品加入石油醚溶解，升溫至 40~50°C重結(jié)晶，降溫至0~5°C，抽濾，得到固體化合物IV。
[0017] 優(yōu)選的，二碘甲烷用量為化合物編的1~5摩爾當(dāng)量；所述二乙基鋅的甲苯溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為20%，用量為化合物III的1. 0~5. 0摩爾當(dāng)量。
[0018]進(jìn)一步地，所述步驟S5,將化合物if、甲醇、乙酸混合，向混合溶液中加入活性炭， 攪拌后抽濾，濾液轉(zhuǎn)入高壓爸中，加入5%鈀炭，氫氣氛圍，升溫至50~55°C，壓力4~7kg/ cm2,反應(yīng)得到化合物￥。其產(chǎn)物后處理過(guò)程，優(yōu)選為：反應(yīng)產(chǎn)物降溫至25~30T：，過(guò)濾，濾 液蒸干得到固體化合物f。
[0019] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于： 1)本發(fā)明方法所用原料制備簡(jiǎn)便，活性穩(wěn)定； 2 )本發(fā)明方法操作條件易于控制，收率高，成本低，無(wú)污染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明公開(kāi)了 一種沙格列汀中間體的制備方法，涉及以1個(gè)雜環(huán)、3個(gè)手型中心、 酰胺基直接連在環(huán)碳原子上的雜環(huán)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，能夠制得式W化合物。包括 下列步驟：以（R) -5-羥基吡咯-2-酮為原料，并用苯甲醇為溶劑，70~80°C下，脫水得到 5-芐基羥基吡咯-2-酮；再通過(guò)上Boc保護(hù)，還原，脫水，環(huán)丙化，生成式IV化合物，接著 通過(guò)脫芐，上甲磺?；?，上氰基，最后水解得到（lS，3S，5S)-3-(氨基羰基）-2_氮雜雙環(huán) [3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
[0021] 反應(yīng)式如下：
本發(fā)明方法所用原料制備簡(jiǎn)便，操作條件易于控制，反應(yīng)收率高，無(wú)污染，對(duì)應(yīng)異構(gòu)體 選擇性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 下面舉例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0023] 式I化合物的制備：
實(shí)施例1 將30g(R)-5-羥基吡咯-2-酮、312g苯甲醇、2ml鹽酸放入反應(yīng)瓶，加熱至70~80°C， 保溫?cái)嚢?h，檢測(cè)原料反應(yīng)完畢，降溫至15~20°C，過(guò)濾，濾餅使用10ml乙酸乙酯淋洗，縮 干得到化合物I49. 9g，收率88%，熔點(diǎn)80~82°C。
[0024] 實(shí)施例2 將10g(R)-5-羥基吡咯-2-酮、134g苯甲醇、0.8ml鹽酸放入反應(yīng)瓶，加熱至50~ 60°C，保溫?cái)嚢?0h，檢測(cè)原料反應(yīng)完畢，降溫至15~20°C，過(guò)濾，濾餅使用5ml乙酸乙酯淋 洗，縮干得到化合物I19. 5g，收率86%，熔點(diǎn)80~82°C。
[0025] 實(shí)施例3 將10g(R)-5-羥基吡咯-2-酮、80g苯甲醇、1.5ml鹽酸放入反應(yīng)瓶，加熱至90~100°C，保溫?cái)嚢?h，檢測(cè)原料反應(yīng)完畢，降溫至1