一種米格列奈鈣的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種降糖藥物的制備方法，具體來說是一種以（S)-2-芐基丁二酸酐 為原料制備米格列奈鈣的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米格列奈f丐（MitiglinideCalcium)，化學(xué)名為雙（2S)-2-芐基-3-(cis-六氫異 吲哚啉-2-羰基）-丙酸一鈣二水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 米格列奈鈣為苯丙氨酸的衍生物，是由日本橘生制藥公司開發(fā)的一種II型糖尿病 治療藥物，其作用機(jī)制類似磺酰脲，具有起效更快，半衰期短，療效更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，既有利于降 低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，有"體外胰腺"之美稱。
[0005] 專利CN1680321A、CN102101838A、CN102898348A報(bào)道了以（S)-2-芐基丁二酸脫 水生成的（S)-2-芐基丁二酸酐為原料合成米格列奈鈣的方法。這些方法以（S)-2-芐基丁 二酸酐為原料，與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成米格列奈；米格列奈與堿反應(yīng)成鹽 后，與氯化鈣反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣。這些方法步驟多，異構(gòu)體副產(chǎn)物含量高，產(chǎn)品純化困 難，較難得到質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服上述米格列奈鈣制備方法的不足，提供一種簡(jiǎn)單易操作， 且異構(gòu)體副產(chǎn)物可控的米格列奈鈣的制備方法。
[0007] 本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)，主要是以（S)-2_芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣， 包括如下步驟：以（S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈣為原料，經(jīng)"一鍋法"法直 接反應(yīng)生成廣品米格列奈媽；廣品可進(jìn)一步精制。
[0008] 所述的反應(yīng)溫度為-20~50°C，順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比 為0. 9~1. 50,氫化鈣與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為0. 50~0. 75,反應(yīng)時(shí)間為7~ 20h〇
[0009] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述的反應(yīng)溫度為-10~25°C，順式全氫異吲哚與 (S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~1. 20,氫化鈣與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為 0? 52~0? 60,反應(yīng)時(shí)間為9~16h。
[0010] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己 烷、正己烷、正庚烷等非質(zhì)子溶劑的一種或幾種溶劑的混合物。
[0011] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述的進(jìn)一步精制主要是指重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選 95%乙醇溶液。
[0012] 有益效果：本發(fā)明的方法適合用于由（S)-2_芐基丁二酸酐為起始原料制備米格 列奈鈣，技術(shù)方案具有工藝簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)單，異構(gòu)體可控的特點(diǎn)。易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)進(jìn)行示例性說明和進(jìn)一步理解，但實(shí)施例僅作為例 子給出，不視為本發(fā)明的全部技術(shù)方案，不是對(duì)本發(fā)明總的技術(shù)方案的限定。凡具有相同或 相似技術(shù)特征，簡(jiǎn)單改變或替換的，均屬本發(fā)明保護(hù)范圍。
[0014] 實(shí)施例1
[0015]將（S)-2-芐基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氫化鈣（1. 15g，26mmol)，120mL二氯甲 烷加入反應(yīng)瓶中，冰鹽浴冷卻至-10~_5°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（6. 75g，54mmol)的 二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)。滴加完畢，保持內(nèi)溫〇°C以下繼續(xù)攪拌3~4h，后自然升至常溫， 攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)液過濾，濾液旋蒸脫溶劑，得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶得成品 12. 91g〇
[0016] 實(shí)施例2
[0017]將（S)-2-芐基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氫化鈣（1. 19g，27mmol)，120mL甲苯加 入反應(yīng)瓶中，冰鹽浴冷卻至-8~-4°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（7. 00g，56mol)的甲苯溶 液，攪拌反應(yīng)。滴加完畢，保持內(nèi)溫〇°C以下繼續(xù)攪拌3~4h，后自然升至常溫，攪拌反應(yīng)過 夜。反應(yīng)液過濾，濾液旋蒸脫溶劑，得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶得成品13. 55g。
[0018] 實(shí)施例3
[0019]將（S)-2-芐基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氫化鈣（1. 27g，29mmol), 120mL二甲苯 加入反應(yīng)瓶中，冰鹽浴冷卻至-9~-6°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（7. 25g，58mmol)的 二甲苯溶液，攪拌反應(yīng)。滴加完畢，保持內(nèi)溫〇°C以下繼續(xù)攪拌3~4h，后自然升至常溫， 攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)液過濾，濾液旋蒸脫溶劑，得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶得成品 13. 39g〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種米格列奈鈣的制備方法，其特征是：該方法步驟如下：（S)-2-芐基丁二酸酐、順 式全氫異吲哚、氫化鈣為原料，經(jīng)"一鍋法"法反應(yīng)直接生成米格列奈鈣。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米格列奈鈣的制備方法，其特征是：所述方法中的反應(yīng) 溫度為-20~50°C，順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為0. 9~1. 50,氫化 鈣與（S) -2-芐基丁二酸酐的摩爾量比為0. 5~0. 75,反應(yīng)時(shí)間為7~20h。3. 根據(jù)權(quán)利要求1，2所述的一種米格列奈鈣的制備方法，其特征是：所述方法中的反 應(yīng)溫度為-10~25°C ;順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~1. 20， 氫化鈣與（S)-2-芐基丁二酸酐的摩爾量比為0. 52~0. 60,反應(yīng)時(shí)間為9~16h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種米格列奈鈣制備新方法，即以(S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈣為原料，經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)直接得到產(chǎn)品米格列奈鈣。米格列奈鈣產(chǎn)品可進(jìn)一步精制。該方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，異構(gòu)體可控的特點(diǎn)，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D209/44
【公開號(hào)】CN105037244
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510429186
【發(fā)明人】林富榮, 秦亮
【申請(qǐng)人】常州大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年7月20日