專(zhuān)利名稱(chēng)：一種米格列奈鈣中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米格列奈鈣中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
米格列奈鈣屬于ー種糖尿病用藥，是早期及輕度糖尿病患者的ー線(xiàn)治療藥物，有“體外胰腺”之美稱(chēng)，具有療效強(qiáng)、起效快、持續(xù)作用時(shí)間短、給藥?kù)`活的特點(diǎn)。米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的制備已在現(xiàn)有專(zhuān)利(CN1844096、CN101270074等)中描述。
但是，若產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)米格列奈鈣需要詳細(xì)地研究所有反應(yīng)步驟，比如中間體芐基琥珀酸的制備、S-芐基琥珀酸的制備，以及對(duì)原料、試劑和溶劑的選擇以便獲得最佳的產(chǎn)率。申請(qǐng)人:已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種制備米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的方法，其中已經(jīng)組合了這些條件，使用了一組特別有價(jià)值的方法和エ藝。專(zhuān)利CN1844096、CN101270074等說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)描述了合成米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的具體エ藝方法
第一歩縮合
以丁ニ酸ニ甲酯和苯甲醛在甲醇鈉的作用下，縮合生成亞芐基琥珀酸ニ甲酷，ニ甲酯經(jīng)過(guò)水解、中和后得亞芐基琥珀酸。
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第二步氫化
在O. IMP以下Pd/C為催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)，得消旋的芐基琥珀酸。
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上述專(zhuān)利中米格列奈鈣的中間體芐基琥珀酸的制備方法，包括縮合、氫化、拆分、提純等四步反應(yīng)，原料容易獲得，能夠?qū)崿F(xiàn)エ業(yè)化生產(chǎn)。本申請(qǐng)人在現(xiàn)有米格列奈鈣的中間體芐基琥珀酸的制備方法的基礎(chǔ)上，優(yōu)化反應(yīng)路線(xiàn)，克服現(xiàn)有米格列奈鈣的中間體芐基琥珀酸專(zhuān)利中合成方法路線(xiàn)長(zhǎng)，原材料浪費(fèi)，増加エ業(yè)化的生產(chǎn)成本等問(wèn)題。開(kāi)發(fā)了ー種更有效、更經(jīng)濟(jì)可行的合成芐基琥珀酸的路線(xiàn)，該路線(xiàn)縮短了反應(yīng)步驟，減少生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一條簡(jiǎn)單有效、易于操作、更經(jīng)濟(jì)的一種米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的合成方法。本發(fā)明提供的米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的合成方法如下
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種米格列奈鈣中間體的合成方法。包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求01所述的合成工藝，其特征在于，式I化合物可選自丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一種或者兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求01所述的合成工藝，其特征在于，式II化合物可選自鹵化芐中的一種或者多種，優(yōu)選溴化卞或氯化芐。
4.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，反應(yīng)物NaOR(R=CnH2n+1η彡I)優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，生成的式III化合物反應(yīng)過(guò)程 中，反應(yīng)溫度控制在50°C —150°C之間，優(yōu)選50°C —80°C。
6.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，生成的式III化合物反應(yīng)過(guò)程 中，反應(yīng)時(shí)間控制在2 —24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，步驟b)中式III化合物水解所用化合物選自NaOH、KOH或LiOH中的一種或幾種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，式III化合物水解所用化合物溶液的濃度為1%—40%，優(yōu)選30%。
9.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，式III化合物水解溫度控制在IOO0C —200。。。
10.根據(jù)權(quán)利01所述的合成工藝，其特征在于，式III化合物水解反應(yīng)時(shí) 間為1—10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的一種米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸的合成方法。該方法在現(xiàn)有合成方法的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種制備芐基琥珀酸的優(yōu)化路線(xiàn)丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一種或者兩種和鹵化芐在NaOR(R=CnH2n+1 n≥1)的作用下，生成芐基琥珀酸二乙酯，然后在強(qiáng)堿作用下水解生成米格列奈鈣中間體芐基琥珀酸。本發(fā)明的一種合成米格列奈鈣中間體的方法，是一種節(jié)省原料，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、易行，副反應(yīng)少，產(chǎn)品收率高的制備方法。
文檔編號(hào)C07C27/02GK102659562SQ201210141958
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月9日
發(fā)明者王超, 趙孝杰, 閆興蓬 申請(qǐng)人:山東鉑源藥業(yè)有限公司