專利名稱：一種改進(jìn)的制備米格列奈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(ffl)的制備方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種制備米格 列奈的方法。
式(邁)化合物及其加成鹽具有尤為有價(jià)值的藥理學(xué)特性，它是一種促進(jìn)胰島素分泌的
有效物質(zhì)，可用于治療非胰島素依賴型糖尿病。式(ni)化合物，其制備方法和治療用途描
述于歐洲專利EP0507534中，但化合物如式(ffl)的工業(yè)制備方法需要對(duì)所有反應(yīng)歩驟、原 料、試劑溶劑進(jìn)行深入地研究才能得到經(jīng)濟(jì)實(shí)用的生產(chǎn)工藝；上述歐洲專利所描述的合成方 法不能以最佳收率獲得該化合物。事實(shí)上，通過該合成方法在制備米格列奈的同時(shí)，也制備 出了米格列奈的異構(gòu)體，整個(gè)工藝不具備區(qū)域選擇性合成，而且為獲得純度更高的米格列奈, 還需要進(jìn)行多次純化操作。中國(guó)專利ZL98806779則通過以琥珀二甲酯與苯甲醛為起始原料， 經(jīng)過縮合、取代、不對(duì)稱氫化、成鹽等反應(yīng)制備得到最終產(chǎn)物，反應(yīng)類型比較經(jīng)典，但在酸 酐與全氫化異吲哚反應(yīng)中，容易產(chǎn)生異構(gòu)體，使反應(yīng)可控性大大下降。
由于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，還由于缺乏一種能以良好的收率獲得純度令人滿意的化合物 的方法，從市售的廉價(jià)原料開始，我們進(jìn)行了更深入的研究，開發(fā)出了一種新的特別有價(jià)值 的合成方法。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種制備式(in)化合物的方法，其特征在于以(2s)-節(jié)基琥珀 酸與順-全氫化異吲哚鹽^在酰氯的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)得到米格列奈產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備米格列奈的方法。
該方法能獲得高收率、高純度、低成本且符合藥用質(zhì)量要求的米格列奈鈣。這將可節(jié)省 設(shè)備、人力等，縮短反應(yīng)周期，降低成本，這在工業(yè)化生產(chǎn)中很重要。
一種合成米格列奈的方法，該方法包括將化合物(i )、化合物(ii) 一起反應(yīng)制備米格 列奈，
其中，化合物(i)為
眾漢不
CO化合物(II)為:<formula>formula see original document page 4</formula>
這里，x代表藥學(xué)上可接受的酸或者不存在。其中所述的藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸及甲磺酸。
所述的反應(yīng)進(jìn)一歩包括反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行、反應(yīng)溫度在度零下151C^601C攪拌反 應(yīng)1~20小時(shí)，反應(yīng)液稀酸溶液酸化分液，有機(jī)相水洗，再用堿性溶液堿化分液，水相用有機(jī) 溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機(jī)溶劑提取，干燥，減壓濃縮。
所述在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)是指在丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲 苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或一種以上的混合溶劑。優(yōu)選反應(yīng)溶劑丙酮、四氫呋喃、 二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶劑。其中更優(yōu)選反應(yīng)溶劑丙酮、二 氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶劑。特別優(yōu)選反應(yīng)溶劑丙酮、二氯甲烷。所 述反應(yīng)溫度是零下15°C~60'C。優(yōu)選反應(yīng)溫度是在零下10°C~30t:。最優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間是8~16 小時(shí)。
所述反應(yīng)中所使用的縮合劑是指氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、氯化亞砜、 三氯氧磷、草酰氯、乙酰氯的一中或一種以上的混合溶劑。其中優(yōu)選氯甲酸乙酯、氯化亞砜、 草酰氯中的一種或一種以上的混合溶劑。
所述的堿性溶劑是指三乙胺、咪唑、吡啶、二異丙基乙胺的一中或一種以上的混合溶劑。 其中優(yōu)選溶劑三乙胺。
所述的水洗用水的pH值為(K14的酸性、中性或堿性水溶液。所用酸性水溶液為無(wú)機(jī)酸 或有機(jī)酸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。優(yōu)選用鹽 酸配制的稀酸溶液。所用堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、碳酸氯鉀配制成的7jC溶液。優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。
所述反應(yīng)液經(jīng)水處理后，用于提取的有機(jī)溶劑是可以對(duì)米格列奈具有良好的溶解性的溶
劑，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸異丙酯及乙(甲)酸特丁酯的有機(jī)酯
類，以及選自氯仿及二氣甲烷的氯代烴中的一種或者一種以上混合溶劑。優(yōu)選提取溶劑是乙 酸乙酯。
本發(fā)明的方法可以是將化合物(II)懸浮于丙酮中，低溫下滴加氯甲酸乙酯攪拌反應(yīng)數(shù) 小時(shí)，然后加入化合物(I )低溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)，反應(yīng)液稀酸溶液酸化分液，有機(jī)相水洗，再 用堿性溶液堿化分液，水相用有機(jī)溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機(jī)溶劑提取，干燥，減 壓濃縮得到藥學(xué)上需要米格列奈粗品。
使用本發(fā)明方法制備米格列奈，操作簡(jiǎn)單、收率髙、成品純度高、成本低廉。本發(fā)明方 法相較于文獻(xiàn)提供的方法具有如下特點(diǎn)通過文獻(xiàn)中的方法在制備米格列奈的同時(shí)，也制備 出了米格列奈的異構(gòu)體，整個(gè)工藝不具備區(qū)域選擇性合成，而且為獲得純度更高的米格列奈, 還需要進(jìn)行多次純化操作。而我方的方法中通過嚴(yán)格的條件控制可以大大降低米格列奈的異 構(gòu)體的產(chǎn)生，并且通過酸堿的后處理可以顯著提高米格列奈的純度，而且簡(jiǎn)化了操作，提高 了收率。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一歩的詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)于 本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例l
將24.0g三乙胺(0.24mol), (2S)-節(jié)基琥珀酸12.0g (0.056nol)，咪唑8.0g (0.12mol), 120ml 二氯甲烷加入到500ml三口瓶中，冰鹽浴降溫至-10C,緩慢滴加二氯亞砜13.0g (0.12inol),控溫T小于-101C。滴畢，控溫(TC以下反應(yīng)4小時(shí)，(TC以下加入順-全氫化異 嘲哚鹽酸鹽9.2g (0.072mol),控溫0'C以下反應(yīng)8小時(shí)，向反應(yīng)液中加入IN鹽酸120ml, 分液，120ml水洗有機(jī)相一次，加入120fflllN氫煞化鈉溶液攪拌l小時(shí)，分液，2X60ml乙酸 乙酯洗水相二次，lN緣酸中和水相至pH值為3左右，2 X 300mi乙酸《6酯萃取，分液，無(wú)水 硫酸鈉干燥有機(jī)相3小時(shí)，過濾，減壓濃縮得油狀液體18.6g。 1MX(面積歸--化銜含量 95.鄉(xiāng)。
將上述液體lS.eg (O.Oanol)溶于120ml乙醇中，加入到2L的三口瓶中，再加入2N氫 氧化鈉溶液30iBl，滴加氯化鈣溶液(6.8g氯化鈣溶于240nd水)，大量國(guó)體析出，滴畢，加 入180ml乙醇攪拌l小時(shí)，過濾，5010常壓干燥12{1,得類白色固體18.5&產(chǎn)率94%,
實(shí)施例2
將24. Og三乙胺(0.24fflo1), (2S)-節(jié)基琥珀酸i2.0g (0.056啦1), 12tol丙兩加入到 500ml三口瓶中，冰鹽浴降溫至-5",緩慢滴加氯甲酸乙酯6.78 (Q.062mo1),控溫T小于-5 T。滴畢，控溫(TC以下反應(yīng)4小時(shí)，(m以下加入順-全氣化異吲哚鹽酸鹽9.28(0.072 )1), 控溫0TC以下反應(yīng)8小時(shí)，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸120ml，分液，120ml水洗有機(jī)相一次， 加入i20mllN氫氧化鈉溶液攪拌l小時(shí)，分液，2X60ml乙酸乙酯洗水相二次，1N鹽酸中和 水相至pH值為3左右，2X300ml乙酸乙酯萃取，分液，無(wú)水硫酸鈉T燥有機(jī)相3小時(shí)，過 濾，減壓濃縮得油狀液體19.6g。 HPLC(面積歸一化法)含量94.48%。
實(shí)施例3
將24. Og =乙胺(0.24鵬1), (2S)-節(jié)基琥珀酸12. Og (0.056mo1), 120ml 二氯甲烷加入 到500mi三口瓶中，冰鹽浴降溫至-l(TC,緩慢滴加草酰氯7,8g (0.062nol),控溫T小^"10 ■C。滴畢，控溫0"C以下反應(yīng)5小時(shí)，(m以下加入順-全氫化異噴哚鹽酸鹽9.28(0.072鵬1〉， 控溫O'C以下反應(yīng)8小時(shí)，向反應(yīng)液中加入謂鹽酸i20ffll，分液，120ml水洗有機(jī)相一次， 加入120rallN氫氧化鈉溶液攪拌l小時(shí)，分液，2X6(M乙酸乙酯洗水相二次，W鹽酸中和 水相至pH值為3左右，2 X 300ml乙酸乙酯萃取，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相3小時(shí)，過 濾，減壓濃縮得油狀液體16.68, HPLC(面積歸-'化法)含量96,76紫。
權(quán)利要求
1.一種合成米格列奈的方法，其特征在于該方法包括將化合物(I)、化合物(II)在堿性溶劑存在下，一起縮合反應(yīng)制備米格列奈，其中化合物(I)為化合物(II)為式中，X代表藥學(xué)上可接受的酸或者不存在。
2. 權(quán)利要求書1所述的方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、 乙酸、甲酸及甲磺酸。
3. 權(quán)利要求i所述的方法，其中所述的反應(yīng)進(jìn)一歩包括反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行、反應(yīng)溫度 零下151C^60TC以及攪拌反應(yīng)1~20小時(shí)。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)進(jìn)一歩包括反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行、反應(yīng)溫度 零下1510~60"€以及攪拌反應(yīng)1~20小時(shí)，反應(yīng)液稀酸溶液酸化分液，有機(jī)相水洗，再用堿性 溶液堿化分液，水相用有機(jī)溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機(jī)溶劑提取，干燥，減壓濃縮。
5. 權(quán)利要求1至4任一權(quán)力要求所述的方法，其中所述的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或一種以上的混合溶劑。
6. 權(quán)利要求1至4任一權(quán)力要求所述的方法，其中所述的縮合劑選自氯甲酸乙酯、氯甲酸甲 酯、氯甲酸異丙酯、氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯、乙酰氯中的一種或一種以上的混合溶劑。
7. 權(quán)利要求1至4任一權(quán)力要求所述的方法，其中所述的堿性溶劑選自三乙胺、咪唑、吡啶、 二異丙基乙胺中的一種或一種以上的棍合溶劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7任一要求所述的方法，其中所述反應(yīng)溫度零下15"~60"。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4至7任一要求所述的方法，其中所述反應(yīng)時(shí)間1~20小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的水洗用水的pH值為(M4。
11. 根據(jù)權(quán)利要求4或10所述的方法，其中所述的稀酸水溶液是指用硫酸、.鹽酸、氫溴酸、 氫氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的稀酸水溶液用鹽酸配制的稀酸水溶液，
13. 根據(jù)權(quán)利要求4或10所述的方法，其中所述的堿性溶液是指用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨 水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀配制成的水溶液。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的堿性溶液是用氨氧化鈉配制成的水溶液。
15. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述提取用有機(jī)溶劑選自乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸 丙亂乙(甲)酸異丙酯及乙(甲〉酸特丁酯的有機(jī)酯類，以及選自氯仿及二氯甲烷的氯代 烴中的一種或者一種以上混合溶劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的提取用有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。<formula>formula see original document page 2</formula>化合物(II)為:
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備米格列奈的方法，該方法包括將化合物(I)、化合物(II)在合適的溶劑里，攪拌反應(yīng)1～20小時(shí)，反應(yīng)液稀酸溶液酸化分液，有機(jī)相水洗，再用堿性溶液堿化分液，水相用有機(jī)溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機(jī)溶劑提取，干燥，減壓濃縮，得到高收率、高純度米格列奈。使用該方法制備米格列奈，操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低廉。
文檔編號(hào)C07D209/44GK101492411SQ20081005655
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者曹志華 申請(qǐng)人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司