專(zhuān)利名稱(chēng)：一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀(R) -2- [ (6- (3-氨基哌啶-I-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲基]芐腈苯甲酸的制備工藝。2型糖尿病是以糖代謝自身穩(wěn)定控制功能受損而致高血糖為特征的綜合征，約占所有糖尿病病例的90%。目前臨床上常用的口服降血糖藥主要包括雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、格列奈類(lèi)以及α-糖苷酶抑制藥等。近年來(lái)，隨著對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制的深入研究，新的口服降糖藥物的研究開(kāi)發(fā)為2型糖尿病的治療提供了更多更好的治療選擇。苯甲酸阿格列汀(I )，化學(xué)名為(R)-2-[(6_(3-氨基哌啶-I-基)_3_甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲基]芐腈苯甲酸，英文名為Alogliptinbenzoate,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
苯甲酸阿格列汀是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV( DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽I(GLP-I)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)。臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性良好。文獻(xiàn)“苯甲酸阿格列汀的合成”，〔J〕.《海峽藥學(xué)》，2011，23 (9):214 215，公開(kāi)了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶(II)為原料，與2-氰基溴芐反應(yīng)制得2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶_1_基甲基)_芐腈(III)，繼而在堿性條件下與(R) -3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)，最后與苯甲酸成鹽制得抗2型糖尿病藥苯甲酸阿格列汀(I )。其合成路線(xiàn)如下所示
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應(yīng)制得2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶_1_基甲基)_芐腈，然后與(R) -3-Boc-氨基哌啶發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反應(yīng)中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應(yīng)完成后，過(guò)濾，然后再向?yàn)V液中加入對(duì)甲苯磺酸脫Boc。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的碳酸鉀與所述的2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基甲基)-芐腈的投料摩爾比為I 3 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的對(duì)甲苯磺酸與碳酸鉀的投料摩爾比為I 2 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的取代反應(yīng)，所用的溶劑為無(wú)水乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的脫Boc的反應(yīng)完成后，將所得的阿格列汀的粗產(chǎn)物溶于水中，調(diào)堿，用含異丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的調(diào)堿，調(diào)至pH值為9 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的萃取液中，異丙醇和二氯甲烷的體積比值為I :2 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的調(diào)堿所用的堿為碳酸鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的萃取完成后，先用5%的碳酸鉀溶液攪洗有機(jī)層，再用飽和食鹽水?dāng)囅从袡C(jī)層，最后干燥并濃縮，獲得阿格列汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀的制備工藝。以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應(yīng)制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后與(R)-3-Boc-氨基哌啶發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反應(yīng)中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，然后再向?yàn)V液中加入對(duì)甲苯磺酸脫Boc。本發(fā)明的制備工藝工序簡(jiǎn)單，且得到產(chǎn)物產(chǎn)率更高，產(chǎn)品純度更高。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102942556SQ201210510718
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者崔翼, 羅鄰濤, 周定康, 劉三勇 申請(qǐng)人:成都天翼醫(yī)藥科技有限公司