一種苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯甲酸阿格列汀多晶型晶體制備方法，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。其步驟是：將甲醇加入反應(yīng)釜中攪拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加熱回流15~30分鐘，壓濾進(jìn)精烘包析晶釜攪拌，再向析晶釜中壓入甲基叔丁基醚，自然冷卻至室溫，攪拌析晶3~4小時(shí)，離心，所得固體用甲醇洗滌，45~55℃鼓風(fēng)干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶體產(chǎn)品。本發(fā)明方法得到的成品雜質(zhì)含量降低，藥物質(zhì)量提高。
【專利說(shuō)明】-種苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。中國(guó) 是糖尿病大國(guó)，在糖尿病人口絕對(duì)數(shù)上一直以來(lái)都是全球之冠。根據(jù)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》 公布的一篇跟蹤2010以來(lái)年中國(guó)糖尿病發(fā)病趨勢(shì)的論文數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)18歲及以上成人 樣本中，糖尿病估測(cè)患病率為11. 6%，約1. 139億。目前醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)二肽基肽酶IV (DPP- IV)抑制劑是一種新型的糖尿病治療藥物，通過(guò)控制胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和 葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，也被稱為腸抑胃肽）的腸促胰島素活性，有效維持血糖體 內(nèi)平衡。臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生 的常見(jiàn)體重增加和低血糖等不良反應(yīng)。
[0003] 2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶_1(2!1)-基}甲基）_苯甲腈單苯甲酸鹽，通用藥名苯甲酸阿格列?。ˋlogliptine Benzoate)，是日本武田制藥研發(fā)的一種高選擇性的DPP- IV活性抑制劑，能維持體內(nèi)胰高 血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，增加胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療 效。臨床研究顯示患者對(duì)該藥的耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，僅包括胃部不適和血糖偏低。
[0004] W02007/035372公開(kāi)了苯甲酸阿格列汀的2種固體形態(tài)，一種為多晶型晶體（晶型 A)，一種為無(wú)定型固體。2種固體形態(tài)具有不同的物理性質(zhì)，包括包裝性能、熱力學(xué)性能、動(dòng) 力學(xué)性能、表面性能、機(jī)械性能及過(guò)濾特性等。而物理性質(zhì)的不同可能導(dǎo)致原料藥在進(jìn)行儲(chǔ) 存、運(yùn)輸、加工、使用的過(guò)程中出現(xiàn)差異，最終導(dǎo)致制劑產(chǎn)品療效的差異。
[0005] 目前國(guó)內(nèi)使用的的阿格列汀片全部依賴進(jìn)口，原料藥方面也缺乏統(tǒng)一的藥典標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行控制，因而產(chǎn)品品質(zhì)良莠不齊，不利于國(guó)內(nèi)苯甲酸阿格列汀制劑的研制。
[0006] 目前苯甲酸阿格列汀的制備方法主要有4種： 方法一：根據(jù)武田基本化合物同族專利W02005095381A1及W02007035629A2,以2-氰 基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，經(jīng)過(guò)如下反應(yīng)得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主 要缺點(diǎn)在于：用到氫化鈉，試劑的無(wú)水要求比較高；用到碘甲烷，劇毒；在第一步會(huì)生成副

【權(quán)利要求】
1. 一種苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于，其步驟是： 將甲醇加入反應(yīng)釜中攪拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加熱回流15~30分 鐘，壓濾進(jìn)精烘包析晶釜攪拌，再向析晶釜中壓入甲基叔丁基醚，自然冷卻至室溫，攪拌析 晶:Γ4小時(shí)；所述的甲醇的用量相當(dāng)于苯甲酸阿格列汀粗品質(zhì)量的4. 5倍到7倍，所述的甲 基叔丁基醚的用量相當(dāng)于苯甲酸阿格列汀粗品質(zhì)量的2. 5倍到7倍； 離心，所得固體用甲醇洗滌，45~55°C鼓風(fēng)干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶體產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (1) 中，所述的甲醇的用量相當(dāng)于苯甲酸阿格列汀粗品質(zhì)量的5倍，所述的甲基叔丁基醚的 用量相當(dāng)于苯甲酸阿格列汀粗品質(zhì)量的4. 5倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于： 所述的苯甲酸阿格列汀粗品采用如下方法制得： (1 )2_氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在條件下攪拌反應(yīng)，冷 卻加水?dāng)嚢栉鼍?，過(guò)濾水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基 甲基）_節(jié)臆； (2 ) 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈與 (R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應(yīng)，經(jīng)過(guò)純化后與苯甲酸成鹽得到 2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基}甲 基）-苯甲腈單苯甲酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (2) 中，所用的（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的的物質(zhì)的量為2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈的物質(zhì)的量的1. (Γ1. 5倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (2)中，所述的堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (1)中攪拌反應(yīng)的時(shí)間為3h ;步驟（2)中攪拌反應(yīng)的時(shí)間為6h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (1) 和（2)中，反應(yīng)溫度為75?80°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步驟 (2) 中，2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈與（R)-3-氨 基哌啶二鹽酸鹽縮合時(shí)所用的純化方法是：將反應(yīng)液過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮成油狀，用 二氯甲烷溶解，再加鹽酸成鹽，分液，二氯甲烷層用水提取一遍，合并水層，再將水層用乙 酸乙酯洗滌，洗完后用氫氧化鈉溶液將2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二 氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基}甲基）-苯甲腈游離出來(lái)，用二氯甲烷提取，最后濃縮至 干再用乙醇溶解。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于，其具 體步驟如下： (1) 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈合成： 將摩爾比為3. 5 :3· 5(Γ4· Ο :5· 0(Γ5· 50的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基芐腈和三 正丁胺，以及適量的甲苯，投入至裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流管的反應(yīng)容器；油浴攪拌加 熱至75~80°C，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2~3h ;停止加熱，撤去油浴，水浴冷卻至室溫加入適量水，換冰 水浴攪拌降溫至(T5°C，保溫?cái)嚢?(T40min，抽濾，適量水洗固體，45~55°C干燥，得黃色粉 末狀固體； (2)苯甲酸阿格列汀合成：將按摩爾比0. 29 :0. 29?0. 44 :0. 58?1. 45取2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈、（R) -3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸 氫鈉或者碳酸鈉，以及無(wú)水乙醇適量，投入反應(yīng)器中；油浴攪拌升溫至內(nèi)溫75~80°C，保 溫?cái)嚢璺磻?yīng)5~7h，停止加熱，開(kāi)始降溫，待溫度降至6(T70°C，抽濾，濾餅用適量無(wú)水乙醇洗 滌，收集濾液；將濾液濃縮至干，得黃色油狀物，用適量二氯甲烷溶清后，用lmol/L鹽酸溶 液調(diào)pH=2?3,靜置，分液，分出水相；有機(jī)相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，靜置分液； 水相中加入適量二氯甲烷，用lmol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH=l(Tll，攪拌，靜置，分出有機(jī) 相，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌， 收集濾液，濾液濃縮至干，得黃色油狀物，加適量無(wú)水乙醇溶清，加入適量苯甲酸，攪拌升溫 至7(T75°C，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2(T40min，然后停加熱，攪拌降溫至(T5°C，攪拌析晶2?3h，抽濾， 濾餅用適量無(wú)水乙醇洗滌，刮出，放入鼓風(fēng)干燥箱中45°C干燥，得苯甲酸阿格列汀。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶體的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中：3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基芐腈和三正丁胺的摩爾比為3. 5 :3. 85 :5. 25 ; 步驟（2)中：2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈、 (R) -3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉或者碳酸鈉的摩爾比為0. 29 :0. 32 :1. 45。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104151291SQ201410388488
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月8日
【發(fā)明者】楊漢躍, 鄭家通, 董超, 陳學(xué)民, 王建濤 申請(qǐng)人:江蘇德源藥業(yè)有限公司