一種瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀1? (Rosuvastatin Calcium)是由日本大阪Shionogi公司研發(fā)的他 汀類血脂調(diào)節(jié)藥，1998年4月轉(zhuǎn)讓給英國(guó)的Zeneca公司（即現(xiàn)在的Astra Zeneca阿斯利 康），并于2001年就其一日一次給藥治療高血膽固醇癥、混合型血脂紊亂和單純性高血脂 甘油三脂癥在歐、美同時(shí)提出新藥申請(qǐng)，并于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市。2003年8 月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前已在60余個(gè)國(guó)家上市，在我國(guó)已完成臨床試驗(yàn)，商品名Crestor。 瑞舒伐他汀鈣具有強(qiáng)有力的HMG-CoA還原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，優(yōu) 于已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。
[0003] 瑞舒伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將制備得到的中間體H3油狀物加入酯溶劑、烷烴溶劑和醚溶劑組成的混合溶劑 中，進(jìn)行一次打漿，去除部分混合溶劑； (2) 加入醚溶劑，進(jìn)行二次打漿； (3) 加入烷烴溶劑； (4) 加入中間體H3的晶種； (5) 加入醚溶劑，進(jìn)行三次打衆(zhòng)，固體析出，得到中間體H3的固體產(chǎn)品； 所述中間體H3的結(jié)構(gòu)如下式IV所示： 一、'
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2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，所述酯類溶 劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，所述烷烴溶 劑包括環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，所述醚溶劑 包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在 于，步驟（1)中，所述混合溶液中，所述酯溶劑、烷烴溶劑和醚溶劑的體積比為1:2-5:3-10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，加入的混合 溶劑與中間體H3油狀物的體積質(zhì)量比為1-2: lml/g。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在 于，步驟（2)-步驟（5)中，體系的攪拌速度為400-800rpm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟（2)中， 加入的醚溶劑與中間體H3油狀物的體積質(zhì)量比為0. 3-0. 8ml/g。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟（3)中， 加入的烷烴溶劑與中間體H3油狀物的體積質(zhì)量比為0. 05-0. 2ml/g，烷烴溶劑采用滴加的 方式加入。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟（5)中， 加入醚溶劑與中間體H3油狀物的體積質(zhì)量比為0. 5-3ml/g，醚溶劑采用滴加的方式加入。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞舒伐他汀鈣中間體的結(jié)晶方法，包括：(1)將制備得到的中間體H3油狀物加入酯溶劑、烷烴溶劑和醚溶劑組成的混合溶劑中，進(jìn)行一次打漿，減壓蒸出部分混合溶劑；(2)加入醚溶劑，進(jìn)行二次打漿；(3)加入烷烴溶劑；(4)加入中間體H3晶種；(5)加入醚溶劑，進(jìn)行三次打漿，固體析出，得到中間體H3的固體產(chǎn)品。本發(fā)明的瑞舒伐他汀鈣中間體H3的結(jié)晶方法，采用混合溶劑逐步進(jìn)行，保證瑞舒伐他汀鈣中間體H3以固體形式順利析出，純度較高；同時(shí)操作方法簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-42
【公開(kāi)號(hào)】CN104529909
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410824848
【發(fā)明人】周忠波, 富利祥, 謝永居, 龔杰, 余翔, 徐軍輝
【申請(qǐng)人】江西富祥藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月26日