一種瑞格列奈二甲雙胍片藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞格列奈二甲雙脈片，主藥成分為瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈。瑞格列奈，化學(xué)名為 8( + )-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-贓晚基)苯基)下基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸， 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004]二甲雙脈，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙脈，化學(xué)名為1,1-二甲基雙脈鹽酸 鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0006] 瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的復(fù)方組合物會(huì)從兩個(gè)不同途徑控制血糖含量。鹽酸二 甲雙脈是雙脈類降糖藥物，它通過抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，同時(shí)抑制腸壁細(xì)胞 攝取葡萄糖，能明顯改善患者的耐糖量和高膜島素血癥，改善人體對(duì)膜島素的自然反應(yīng);與 膜島素作用不同，它無促使脂肪合成的作用，對(duì)正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引 起低血糖。瑞格列奈是非橫酷脈類促膜島素分泌藥，其與膜島D細(xì)胞膜外依賴ATP的鐘離子 通道上的3服DA蛋白特異性結(jié)合，使鐘通道關(guān)閉，D細(xì)胞去極化，觀圍道開放，巧離子內(nèi)流，促 進(jìn)餐后膜島素分泌，從而較快降低餐后2小時(shí)血糖(PPG)。二者合用具有良好的協(xié)同效應(yīng)，比 單獨(dú)用藥更能有效地控制血糖，因此，開發(fā)復(fù)方瑞格列奈鹽酸二甲雙脈片會(huì)帶來良好的經(jīng) 濟(jì)效益及社會(huì)效益。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于開發(fā)瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的復(fù)方制劑。但由于瑞格列 奈溶解度小，在水中的溶解度為0. 〇〇5mg/mL，而鹽酸二甲雙脈為水溶性藥物，采用常規(guī)的工 藝制備會(huì)導(dǎo)致如果鹽酸二甲雙脈釋藥速率合適，瑞格列奈就會(huì)釋放不出來。而瑞格列奈釋 藥速率合適的話，就會(huì)控制不住鹽酸二甲雙脈的釋放，而導(dǎo)致鹽酸二甲雙脈的突釋。采用常 規(guī)的工藝很難滿足其在體內(nèi)外的同步釋放要求。另外，根據(jù)上市產(chǎn)品可知，復(fù)方制劑中瑞格 列奈與鹽酸二甲雙脈的劑量差異巨大，在制備過程中小劑量的瑞格列奈面臨混合不均勻的 難題。
[000引為解決上述問題，原研公司專利CN 101516347A公開了一種包含二甲雙脈和瑞格 列奈的藥物制劑，通過在混合之前將瑞格列奈制成預(yù)制劑且該預(yù)制劑具有與pH值無關(guān)的溶 出特性和特定的相對(duì)濕度，W獲得低劑量低溶解度瑞格列奈均勻分散在高劑量高水溶性鹽 酸二甲雙脈中，且運(yùn)兩種活性物質(zhì)都能夠W所需速率釋放的效果。然而，該專利公開的技術(shù) 方案需要嚴(yán)格控制瑞格列奈預(yù)制劑的相對(duì)濕度，該專利所采用干燥劑包干燥的步驟難W應(yīng) 用于生產(chǎn)放大中。另外，其說明書中并未公開所制得的組合物中兩種藥效成分的釋放效果， W及其在體內(nèi)的生物利用度等信息。本領(lǐng)域技術(shù)人員無法獲知，采用該專利公開的技術(shù)方 案是否能夠達(dá)到其宣稱的改善釋放的技術(shù)效果。
[0009] 中國(guó)專利CN103251593A公開了一種包含瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的藥物組合物。 該專利采用預(yù)先制備含瑞格列奈的顆粒I，將瑞格列奈與堿性劑、增溶劑、適量粘合劑溶解 于適量水中制成溶液，將該溶液噴灑到適量的填充劑如膠體二氧化娃中，充分混合均勻，干 燥至水分低于2%的顆粒，再將該干燥顆粒研磨成粒度小于80目的細(xì)粉，得顆粒I。該專利制 得的瑞格列奈二甲雙脈片含量均勻度A+1.8S = 8.3。由于該方法需要嚴(yán)格控制顆粒水分，并 且需要研磨來控制粒徑，生產(chǎn)操作要求較高，且研磨過程中損耗較大。
[0010]中國(guó)專利CN103070864A提供了一種制備瑞格列奈二甲雙脈藥物制劑方法。將瑞格 列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚維酬溶解于50%乙醇中，將鹽酸二甲雙脈與一定的輔料置于流 化床中進(jìn)行熱烙制粒;然后將瑞格列奈溶液噴入流化床中，進(jìn)行一步制粒。該操作將熱烙制 粒與一步制粒技術(shù)相結(jié)合，操作較簡(jiǎn)便，然后研究發(fā)現(xiàn)瑞格列奈與二甲雙脈存在相互作用， 采用該操作方法，瑞格列奈溶液直接噴霧在二甲雙脈顆粒上，增大了兩者的接觸面，加速了 其發(fā)生相互反應(yīng)，不利于產(chǎn)品穩(wěn)定。
[0011] 中國(guó)專利CN 101843617A公開了一種瑞格列奈鹽酸二甲雙脈的復(fù)方緩釋制劑。通 過分別在瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈中加入一定量的骨架材料，將其制備成緩釋制劑，從而 解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸二甲雙脈同步緩釋的問題。然而制備復(fù)方緩釋 制劑所需的緩釋材料價(jià)格較昂貴，對(duì)制劑設(shè)備的要求也比較高，從而增加了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物，在確保產(chǎn)品穩(wěn)定的前 提下，實(shí)現(xiàn)難溶性藥物瑞格列奈與水溶性藥物鹽酸二甲雙脈均按要求同步釋放；同時(shí)解決 低劑量藥物瑞格列奈混合不均勻的問題。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物，每單位制劑 的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0015]進(jìn)一步的，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0017]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：

[0020]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0022]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0025]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0027]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0029]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質(zhì)量為：
[0031] 本發(fā)明還提供了一種上述瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物的制備方法，包括W下 步驟：
[0032] (1)制備瑞格列奈溶液:將處方量的泊洛沙姆、葡甲胺和聚維酬K30加入適量水中， 攬拌使物料完全溶解，再緩慢加入處方量的瑞格列奈，持續(xù)攬拌使溶解，制得瑞格列奈溶 液；
[0033] (2)制備瑞格列奈顆粒:取處方量的微晶纖維素顆粒置于流化床頂噴鍋中，設(shè)定進(jìn) 風(fēng)溫度為40~60°C，進(jìn)風(fēng)流量為60~150m3/h，霧化壓力為1.0~2.0?曰，啟動(dòng)供液累，將步驟 (1)制得的瑞格列奈溶液噴入流化床中進(jìn)行制粒，噴液完成后，干燥，得到瑞格列奈顆粒；
[0034] (3)制備二甲雙脈顆粒:取處方量的鹽酸二甲雙脈，加入處方量的聚維酬K30、山梨 醇、聚乙二醇6000，置于制粒鍋中，混合IOmin，攬拌同時(shí)緩緩加入適量水進(jìn)行制粒，用篩板 孔徑為1. Omm篩網(wǎng)整粒，干燥，得到二甲雙脈顆粒；
[0035] (4)混合步驟(2)制得的瑞格列奈顆粒與步驟(3)制得的二甲雙脈顆粒，在混合顆 粒中加入處方量的波拉克林鐘、微晶纖維素，混合20min，再加入處方量的硬脂酸儀，混合得 到總混顆粒；
[0036] (5)壓片。
[0037] 其中，本發(fā)明通過W下方法制備微晶纖維素顆粒:將微晶纖維素和聚維酬K30依次 加入制粒鍋內(nèi)，混合IOmin;在攬拌同時(shí)緩緩加水，制軟材;將制備的軟材用擠出機(jī)進(jìn)行擠 出，篩板孔徑為0.8mm，將擠出的物料轉(zhuǎn)入滾圓機(jī)進(jìn)行滾圓，轉(zhuǎn)速160~30化pm;將滾圓的物 料轉(zhuǎn)入干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)為50~70°C，當(dāng)水分為2%~8%時(shí)，停止干燥;將干燥好的顆粒 用40~60目的篩網(wǎng)進(jìn)行篩分，即得微晶纖維素顆粒。
[0038] 本發(fā)明制備的瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0039] (1)本發(fā)明處方中波拉克林鐘的用量較現(xiàn)有技術(shù)大大減少，所制得的瑞格列奈二 甲雙脈片中難溶性的瑞格列奈與水溶性的鹽酸二甲雙脈均能按照各自要求同步釋放，溶出 行為良好，有利于藥物在體內(nèi)吸收；
[0040] (2)預(yù)先制備微晶纖維素顆粒，再將瑞格列奈配制成溶液，采用流化床噴霧在微晶 纖維素顆粒上制備瑞格列奈顆粒，改善了低劑量瑞格列奈混合不均勻的問題，同時(shí)有利于 瑞格列奈快速溶出，大大促進(jìn)了藥效的發(fā)揮；
[0041] (3)本發(fā)明瑞格列奈顆粒制備過程中，不需對(duì)其水分和顆粒粒度進(jìn)行特別控制，操 作簡(jiǎn)便，有利于社會(huì)化大生產(chǎn)；
[0042] (4)分別制備瑞格列奈顆粒與二甲雙脈顆粒，再混合，最大限度減少了兩活性成分 的接觸，避免其發(fā)生相互作用，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0043] W下結(jié)合試驗(yàn)例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并非對(duì)本發(fā)明的限 審IJ，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0044] 微晶纖維素顆粒制備例：
[0045] 將51g微晶纖維素和9g聚維酬K30依次加入制粒鍋內(nèi)混合IOmin;在攬拌同時(shí)緩緩 加水，制軟材;將制備的軟材用擠出機(jī)進(jìn)行擠出，篩板孔徑為0.8mm，將擠出的物料轉(zhuǎn)入滾圓 機(jī)進(jìn)行滾圓，轉(zhuǎn)速160~3(K)巧m;將滾圓的物料轉(zhuǎn)入干燥機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)為50~70°C，當(dāng)水分 為2%~8%時(shí)，停止干燥;將干燥好的顆粒用40~60目的篩網(wǎng)進(jìn)行篩分，即得微晶纖維素顆 粒，收率為90%，供W下實(shí)施例使用。
[0046] 實(shí)施例1:瑞格列奈二甲雙脈片處方（WlOOO片計(jì)，單位:g):
[0049] 制備工藝：
[0050] 將0.2g泊洛沙姆、0.5g葡甲胺和0.6g聚維酬K30加入適量水中，攬拌使物料完全溶 解，再緩慢加入Ig瑞格列奈，持續(xù)攬拌使溶解，制得瑞格列奈溶液;取15g微晶纖維素顆粒置 于流化床頂噴鍋中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度為40~60°C，進(jìn)風(fēng)流量為60~150mVh，霧化壓力為 1. OPa，啟動(dòng)供液累，