本發(fā)明涉及到吲哚類手性雜環(huán)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及

一種S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)化方法。

背景技術(shù)：

在合成S-吲哚啉-2-甲酸的工藝研究中，國內(nèi)主要是以水解酶制備S-二氫吲哚-2-羧酸的方法，其水解酶選用自由賽維納斯，水解蛋白酶，脂肪酶243，蛋白酶，內(nèi)肽酶；另一種就是以N-乙酰基-吲哚-2-羧酸為起始原料，經(jīng)過氫化，水解，拆分，而制得的總收率為21%的（S）-（-）-二氫吲哚-2-羧酸，這些合成方法存在操作復(fù)雜，原料昂貴，污染環(huán)境，收率低等問題。

經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，專利CN 102060745 A 公開了一種（S）-吲哚啉-2-羧酸的制備方法，以吲哚-2-甲酸為原料，經(jīng)過?；?，氫化和酸水解，再在手性催化劑的條件拆分，制得（S）-吲哚啉-2-甲酸。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、提純方便、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，但其總收率只能達(dá)到25%左右，相對(duì)較低。

經(jīng)檢索還發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)劉金強(qiáng)等人公開了吲哚-2-甲酸和（S）-吲哚啉-2-甲酸的合成和相互轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展（吲哚-2-甲酸和（S）-吲哚啉-2-甲酸的合成和相互轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展，劉金強(qiáng)等，洛陽師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，洛陽，471022）中提到Hudson 等最早在1967年直接將吲哚-2-甲酸還原為吲哚啉-2-甲酸，他們使用碘化磷和濃氫碘酸為還原劑，收率為86%，但其反應(yīng)條件比較難控制，且吲哚-2-甲酸易分解，進(jìn)而產(chǎn)品中會(huì)引入雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的純度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)

化方法，其通過對(duì)吲哚-2-甲酸還原為吲哚啉-2-甲酸的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而大大提高了產(chǎn)品的純度。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)化方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：以中間體吲哚-2-羧酸為原料，在溶劑和催化劑作用下，經(jīng)催化還原得到S-吲哚啉-2-羧酸；所述溶劑為有機(jī)溶劑和二硫化碳，催化劑為碘化磷和濃氫碘酸。

進(jìn)一步地，所述優(yōu)化方法具體步驟如下：在反應(yīng)釜中加入吲哚-2-羧酸和有機(jī)溶劑，再加入催化劑，加入催化劑后采用用二硫化碳分段沖壓，即用二硫化碳充到4～6公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?～11公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?8～22公斤，然后在氫氣壓力28～32公斤，溫度80～100℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間4～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收有機(jī)溶劑后精餾得S-吲哚啉-2-羧酸。

進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑為乙醇或乙醚中的一種。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

（1）本發(fā)明S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)化方法，該優(yōu)化方法采用有機(jī)溶劑和二硫化碳為溶劑，在二硫化碳存在下，催化還原合成S-吲哚啉-2-羧酸減少了副反應(yīng)發(fā)生，即避免了S-吲哚-羧酸的分解，減少了產(chǎn)品中摻雜雜質(zhì)，進(jìn)而大大提高了產(chǎn)品的純度。

（2）本發(fā)明S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)化方法，該優(yōu)化方法中二硫化碳采用分段加壓，即遞進(jìn)式加壓，避免了一次沖壓過度，影響產(chǎn)品的質(zhì)量；同時(shí)，有機(jī)溶劑采用乙醇或乙醚中的一種，此類溶劑成本相對(duì)較低，因而能夠降低該工藝的生產(chǎn)成本，且此類溶劑能夠使S-吲哚-羧酸更好地溶于溶劑中，便于后處理。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。

本發(fā)明S-吲哚啉-2-羧酸合成的優(yōu)化方法，以中間體吲哚-2-羧酸為原料，在溶劑和催化劑作用下，經(jīng)催化還原得到S-吲哚啉-2-羧酸；溶劑為有機(jī)溶劑和二硫化碳，催化劑為碘化磷和濃氫碘酸，該優(yōu)化方法具體步驟如下：在反應(yīng)釜中加入吲哚-2-羧酸和有機(jī)溶劑，再加入催化劑，加入催化劑后采用用二硫化碳分段沖壓，即用二硫化碳充到4～6公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?～11公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?8～22公斤，然后在氫氣壓力28～32公斤，溫度80～100℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間4～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收有機(jī)溶劑后精餾得S-吲哚啉-2-羧酸。

作為實(shí)施例，更具體地實(shí)施方式為有機(jī)溶劑為乙醇或乙醚中的一種。

實(shí)施例1

1000ml高壓釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml，再加入碘化磷和濃氫碘酸催化劑8克后，用二氧化碳充到4公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二氧化碳?jí)毫χ?公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?8公斤，然后在氫氣壓力35公斤，溫度80℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間約8小時(shí)，反應(yīng)完冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收乙醇后精餾得無色液體51克，收率80%，純度為92.8%。

實(shí)施例2

1000ml高壓釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml，再加入碘化磷和濃氫碘酸催化劑8克后，用二氧化碳充到6公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二氧化碳?jí)毫χ?1公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?2公斤，然后在氫氣壓力35公斤，溫度100℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間約4小時(shí)，反應(yīng)完冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收乙醇后精餾得無色液體49克，收率77%，純度為91.4%。

實(shí)施例3

1000ml高壓釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml，再加入碘化磷和濃氫碘酸催化劑8克后，用二氧化碳充到5公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二氧化碳?jí)毫χ?0公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?0公斤，然后在氫氣壓力35公斤，溫度90℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間約5小時(shí)，反應(yīng)完冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收乙醇后精餾得無色液體56克，收率87.5%，純度為93.5%。

實(shí)施例4

1000ml高壓釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醚200ml，再加入碘化磷和濃氫碘酸催化劑8克后，用二氧化碳充到5公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二氧化碳?jí)毫χ?0公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?0公斤，然后在氫氣壓力35公斤，溫度90℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間約5小時(shí)，反應(yīng)完冷卻排氣，放料，抽濾回收催化劑，然后回收乙醇后精餾得無色液體53克，收率83%，純度為92.9%。

下表是實(shí)施例1-4制得的S-吲哚啉-2-羧酸的收率及純度的對(duì)比表：

由上表可以看出，通過本發(fā)明的優(yōu)化方法，S-吲哚啉-2-羧酸的收率可達(dá)75%以上，純度可達(dá)90%以上；且實(shí)施例1-3相互比較，其他反應(yīng)條件不變，只改變各工藝參數(shù)條件，當(dāng)工藝參數(shù)條件為二氧化碳充到5公斤壓力，重排氣三次后，再?zèng)_二氧化碳?jí)毫χ?0公斤，再重排氣三次，排氣后再?zèng)_二硫化碳?jí)毫χ?0公斤，然后在氫氣壓力35公斤，溫度90℃加氫，直至氫氣壓力不降低為止，反應(yīng)時(shí)間約5小時(shí)，S-吲哚啉-2-羧酸的收率和純度為最優(yōu)，因而實(shí)施例3為優(yōu)選實(shí)施例；同時(shí)，實(shí)施例3與實(shí)施例4相互比較，其他反應(yīng)條件不變，只改變有機(jī)溶劑，當(dāng)溶劑為乙醇時(shí)，S-吲哚啉-2-羧酸的收率和純度為最優(yōu)，因而實(shí)施例3為最佳實(shí)施例。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。