本發(fā)明涉及一種多取代異吲哚啉酮的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

在有機(jī)合成中，多取代異吲哚啉酮可以作為重要的中間體，通過(guò)對(duì)其衍生化得到多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的異吲哚衍生物。因此，多取代異吲哚啉酮是一類在工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值的化合物。目前在有機(jī)合成中制備多取代異吲哚啉酮的方法存在合成原料不易得、步驟繁瑣等缺點(diǎn)，因此，需要提供一種成本低廉且簡(jiǎn)便的多取代異吲哚啉酮的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種多取代異吲哚啉酮的制備方法。

本發(fā)明所提供的式i所示多取代異吲哚啉酮的制備方法，包括如下步驟：

在催化劑和堿性條件下，式ii所示酰胺與式iii所示炔烴經(jīng)[4+1]環(huán)化反應(yīng)，即得式i所示多取代異吲哚啉酮；

式i、式ii和式iii中，r¹表示苯環(huán)上的單取代基或多取代基，為h、取代或未取代的碳原子數(shù)為1～10的烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、芳基、鹵素或與苯環(huán)稠合得到的芳環(huán)；式ii中，當(dāng)r¹表示苯環(huán)上的多取代基時(shí)，酰胺基的兩個(gè)鄰位中至少一個(gè)鄰位上的h未被取代；

r²表示碳原子數(shù)為1～10的烷基；

r³表示碳原子數(shù)為1～10的烷基；

式i和式iii中，ar表示芳基或雜芳基。

上述的制備方法中，r¹為h、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、苯基或與苯環(huán)稠合得到的苯環(huán)；

r²為甲基、乙基或芐基；

r³表示甲基、乙基、正丙基或正丁基；

ar苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)甲氧基苯基、2-噻吩基或3-噻吩基。

上述的制備方法中，所述催化劑可為五羰基氯化錸、五羰基溴化錸和十羰基二錸中至少一種。

上述的制備方法中，所述堿性條件由叔丁醇鋰或甲醇鈉調(diào)制得到，無(wú)需調(diào)節(jié)具體ph值，其用料可為式ii所示酰胺的摩爾量的30％。

上述的制備方法中，式ii所示酰胺與式iii所示炔烴的摩爾比可為1：0.2～5，具體可為1：1；

所述催化劑與式ii所示酰胺的摩爾比可為1：10～50，具體可為1：40。

上述的制備方法中，所述[4+1]環(huán)化反應(yīng)的溶劑可為苯甲醚、異丙基醚或甲基叔丁基醚。

上述的制備方法中，所述[4+1]環(huán)化反應(yīng)的體系中，式ii所示酰胺的摩爾濃度可為0.05～2mol/l，具體可為0.25～0.5mol/l、0.25mol/l或0.5mol/l。

上述的制備方法中，所述[4+1]環(huán)化反應(yīng)的溫度可為140～150℃，時(shí)間為時(shí)間可為36～72h，具體可在140℃的條件下反應(yīng)36h或在150℃的條件下反應(yīng)72h。

本發(fā)明利用酰胺、炔烴在溶劑中在堿和錸催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多取代異吲哚啉酮的合成。異吲哚啉酮在天然產(chǎn)物和藥物中有非常重要的應(yīng)用，現(xiàn)有的合成方法步驟繁瑣，效率較低。本發(fā)明通過(guò)一步法將骨架合成，底物范圍較廣，異吲哚啉酮產(chǎn)率高，具有較大的藥物合成應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

實(shí)施例1、3-乙基-3-芐基-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-a)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-a)(1mmol，135.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在140℃反應(yīng)，36h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙 酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-a)237mg，產(chǎn)率89％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):7.63(d,j＝7.5hz,1h),7.51-7.53(m,1h),7.33(t,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),7.07-6.93(m,3h),6.71-6.68(m,2h),3.19(d,j＝13.8hz,1h),3.10-3.05(m,4h),2.18-2.01(m,j＝2h),0.38(t,j＝7.5hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):168.8,147.0,135.2,133.2,131.1,129.9,128.1,128.0,126.9,123.4,121.8,69.6,43.6,29.3,24.9,7.4；hrms(ei):caculatedforc18h20no⁺([m+h]⁺):266.1539,found:266.1538，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例2、3-乙基-3-芐基-5-氟-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-b)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入5-氟-n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-b)(1mmol，153.1mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在140℃反應(yīng)，36h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-a)261mg，產(chǎn)率92％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3):7.60(m,1h)7.06-7.00(m,4h),6.96(m,1h),6.74-6.71(m,2h),δ3.14(d,j＝14hz,1h),3.08(d,j＝14hz,1h),3.05(s,3h),δ2.11-2.04(m,2h),0.40(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δδ167.5,164.8(d,¹jc-f＝249.2hz),149.4(d,³jc-f＝9.1hz),134.6,129.6,129.1(d,⁴jc-f＝1.9hz),128.0,126.9,125.1(d,³jc-f＝9.7hz),115.6(d,²jc-f＝23.2hz),109.0(d,²jc-f＝23.8hz),69.2(d,⁴jc-f＝2.4hz),43.3,29.0,24.8,7.2；hrms(ei):caculatedforc18h18fno⁺([m+h]⁺):284.1445,found:284.1444，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例3、3-乙基-3-芐基-5-苯基-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-c)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入5-苯基-n-甲基苯甲酰胺(式 ⅱ-b)(1mmol，211.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-c)292mg，產(chǎn)率85％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.60-7.55(m,3h),7.47(m2h),7.40-7.36(m,2h),7.07-7.02(m,3h),6.78-6.75(m,2h),3.24(d,j＝13.8hz,1h),3.08(s,3h),δ3.07(d,j＝13.8hz,1h),2.22-2.03(m,2h),0.42(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):168.4,147.4,144.0,140.6,135.1,131.9,129.8,129.0,128.0,127.9,127.4,127.2,126.8,123.5,120.4,69.4,43.7,28.9,24.7,7.3；hrms(ei):caculatedforc24h23no⁺([m+h]⁺):342.1852,found:342.1850，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例4、3-乙基-3-芐基-4,6-二氯-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-d)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入3，5-二氯-n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-b)(1mmol，204.1mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-d)205mg，產(chǎn)率61％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):7.44(m,2h),7.04-7.00(m,3h),峰不對(duì)稱6.76-6.73(m,2h),3.59(d,j＝14.1hz,1h),3.13-3.09(m,4h),2.70-2.58(m,1h),2.05-1.93(m,1h),0.41(t,j＝7.5hz,3h)；¹³cnmr(75mhzcdcl3):165.9,140.7,136.9,135.0,134.6,131.9,129.2,128.8,128.1,126.9,122.1,71.1,39.2,26.0,24.7,7.3；hrms(ei):caculatedforc18h17cl2no⁺([m+h]⁺:334.0760,found:334.0757，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例5、3-乙基-3-芐基-4,6-二氯-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-e)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入n-甲基-1-萘甲酰胺(式ⅱ-e)(1mmol，185.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-e)300.6mg，產(chǎn)率95％。

主要非對(duì)映體的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):9.14(d,j＝8.1hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.57-7.51(m,1h),7.48-7.43(m,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),6.95-6.90(m,3h),6.71-6.68(m,2h),3.25(d,j＝13.8hz,1h),3.09(d,j＝13.8hz,1h),3.09(s,3h),2.20-2.01(m,2h),0.30(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(75mhzcdcl3):169.5,147.1,134.9,132.9,131.8,129.5,128.0,127.9,127.7,127.6,126.9,126.6,126.2,124.0,118.9,68.6,43.1,28.7,24.6,7.1；hrms(ei):caculatedforc22h21no⁺([m+h]⁺:316.1696,found:316.1695，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例6、3-乙基-3-芐基-4,6-二氯-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-f)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入n-芐基苯甲酰甲胺(式ⅱ-f)(1mmol，211.3mg)、1-苯基-1-丁炔(式ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(2ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-f)223mg，產(chǎn)率65％。

主要非對(duì)映體的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3)：7.74(d,j＝7.2hz,1h),7.55-7.52(m,2h),7.44(td,j1＝7.5hz,j2＝1.2hz,1h),7.36(td,j1＝7.5hz,j2＝1.2hz,1h),7.32-7.23(m,3h),7.10-7.00(m,4h),6.65(dd,j1＝7.5hz,j2＝1.5hz,2h),4.89(d, j＝15hz,1h)4.58(d,j＝15hz,1h),3.18(d,j＝13.8hz,1h),3.24(d,j＝14.1hz,1h),2.10-1.96(m,2h),0.10(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(75mhzcdcl3):169.2,147.1,138.4,135.2,132.6,131.1,130.1,128.9,128.5,128.0,127.8,127.4,126.8,123.5,122.1,70.8,44.7,43.7,29.4,7.1；hrms(ei):caculatedforc24h23no⁺([m+h]⁺::342.1852,found:342.1850,結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例7、3-丁基-3-芐基-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-g)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-a)(1mmol，135.1mg)、1-苯基-1-己炔(式ⅲ-b)(1mmol,158.2mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(4ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-g)232mg，產(chǎn)率79％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):7.62(d,j＝7.5hz,1h),7.48(m,1h),7.35-7.28(m,2h),7.06-6.97(m,3h),6.69-6.66(m,2h),3.18(d,j＝13.5hz,1h),3.08(d,j＝13.5hz,1h),3.05(s,3h),2.12-1.97(m,2h),1.27-1.10(m,2h),0.85-0.70(m,4h),0.56-0.41(m,1h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):168.5,147.2,134.9,132.8,130.9,129.6,127.9,127.8,126.6,123.1,121.6,68.9,43.5,36.0,24.9,24.8,22.5,13.9；hrms(ei):caculatedforc20h23no⁺([m+h]⁺:294.1852,found:294.1851，結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例8、3-正丁基-3-(2-噻吩甲基)-n-甲基異吲哚啉酮(式ⅰ-h)

向50ml燒瓶中依次加入n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-a)(1mmol，135.2mg)、1-(2-噻吩)-1-己炔(式ⅲ-c)(1mmol，164.2mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿叔丁醇鋰(0.3mmol，24mg)和溶劑苯甲醚(2ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú) 水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-d)220mg，產(chǎn)率74％。

目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3):7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.52(m,1h),7.40-7.35(m,2h),6.89(dd,j1＝5.1hz,j2＝0.9hz,1h),6.65(dd,j1＝5.1hz,j2＝3.6hz,1h),6.37(d,j＝3.0hz,1h),3.45-3.35(m,2h),3.03(s,3h),2.11-1.95(m,2h),1.28-1.11(m,2h),0.87-0.73(m,4h),0.60-0.45(m,1h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ168.6,146.9,136.3,133.2,131.3,128.2,126.6,126.1,124.4,123.2,121.2,68.5,37.5,36.0,25.0,24.4,22.5,13.9；hrms(ei):caculatedforc18h21f3nos:300.1417,found:300.1414.結(jié)構(gòu)正確。

實(shí)施例9、5-苯基-4-(4-苯基苯基)-5-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-1-戊醇(式ⅰ-i)

向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入n-甲基苯甲酰胺(式ⅱ-a)(1mmol，135.1mg)、二苯基乙炔(式ⅲ-d)(1mmol,178.2mg)、催化劑五羰基溴化錸(0.025mmol，10.2mg)、堿甲醇鈉(0.1mmol，5.5mg)和溶劑甲基叔丁基醚(1ml)，在150℃反應(yīng)，72h后用飽和nahco3溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式ⅰ-i)250mg，產(chǎn)率79％。

主要非對(duì)映體的表征如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3)：7.59(d,j＝7.5hz,1h),7.44(td,j1＝7.5hz,j2＝0.9hz,1h),7.39-7.24(m,7h),7.03-6.95(m,3h),6.64(m,2h),3.82(d,j＝13.5hz),3.65(d,j＝13.5hz),2.93(s,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)：168.7,149.5,140.0,134.4,131.8,131.5,129.6,129.1,128.2,128.1,127.9,126.9,126.6,123.3,122.6,71.09,39.8,25.9；hrms(ei):caculatedforc22h19no:314.1539,found:314.1537.結(jié)構(gòu)正確。