一種催醒寧藥物中間體1,3,3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種催醒寧藥物中間體1,3,3?三甲基?5?羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，該方法相比于傳統(tǒng)的合成方法，縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)的收率大大提高，同時(shí)一種新的合成方法為進(jìn)一步提高產(chǎn)率提供了新的思路。
【專利說明】
一種催醒寧藥物中間體1 ,3,3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽 的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種催醒 寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 催醒寧藥物作用與毒扁豆堿相似，可用于中藥麻醉后的催醒藥。具有中樞作用顯 著，催醒成功率高，外周作用比較輕微、對生理機(jī)能干擾較小等優(yōu)點(diǎn)。緩慢靜注每次0.2-0.4mg/kg，一次極量為20mg。心率低于80次的患者，應(yīng)先給予阿托品0.5-lmg，使用肌松藥的 病人，均須待自主呼吸恢復(fù)后再給藥。1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽作為催醒寧藥物 中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
[0003] 紀(jì)慶娥（紀(jì)慶娥，韋耀良.應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)合成催醒寧[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志，1983(8).)采用應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)合成1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽，在制備 過程中先將苯環(huán)上的羥基甲基化，然后再通過還原的方法去除羰基，在通過脫甲基的方式 恢復(fù)苯環(huán)的羥基。整個(gè)合成方法過于復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間過長，一般要超過12小時(shí)，反應(yīng)收率較 低，實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證時(shí)，不超過60 %。因此，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決【背景技術(shù)】中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種催醒寧藥物中間體1，3， 3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法。
[0005] -種催醒寧藥物中間體1,3,3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0006] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷溶 液160-190ml，四氯鋁酸鋰0 · 25-0 · 4mol，控制攪拌速度130-160rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2(2)0.25-0.4mol，環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4-5h，回流反應(yīng)2-3h,
[0007] B、降低溶液溫度至8-12°C，加入乙腈溶液110-150ml，緩慢加入碳酸鉀溶液200-300ml，過濾，濾餅用三乙胺溶液洗滌，
[0008] C、降低溶液溫度至3-6°C，加入三氯乙烯溶液400-700ml，析出固體，抽濾，脫水劑 脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽（1);
[0009] 優(yōu)選的，所述的環(huán)己烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-73% ;
[0010] 優(yōu)選的，所述的乙腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-79% ;
[0011]優(yōu)選的，所述的碳酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-55%，
[0012]優(yōu)選的，所述的三乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90% ;
[0013]優(yōu)選的，所述的三氯乙烯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53-59% ;
[0014]優(yōu)選的，所述的脫水劑為硫酸鎂、活性氧化鋁中的任意一種。
[0015] 整個(gè)過程可以用如下反應(yīng)式表示：
[0016]
[0017]本發(fā)明提供了一種催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，該方法相比于【背景技術(shù)】中提出的合成方法，縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)的收率大大提高， 同時(shí)一種新的合成方法為進(jìn)一步提高產(chǎn)率提供了新的思路。
【具體實(shí)施方式】：
[0018] 實(shí)施例1:
[0019] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0020] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%的環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回 流反應(yīng)2h，
[0021] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0022] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽54.47g，收率82%。
[0023] 實(shí)施例2:
[0024] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0025] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為68%環(huán)己烷溶液1701111，四氯鋁酸鋰0.35111〇1，控制攪拌速度150印111，加入1，3,3-三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)3h，
[0026] B、降低溶液溫度至irC，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為77 %乙腈溶液140ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為48 %碳酸鉀溶液270ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %三乙胺溶液洗滌，
[0027] C、降低溶液溫度至5°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57%三氯乙烯溶液400ml，析出固體，抽 濾，活性氧化鋁脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽51.82g，收率78%。 [0028] 實(shí)施例3:
[0029] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0030] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為73 %環(huán)己烷溶液190ml，四氯鋁酸鋰0.28mol，控制攪拌速度160rpm，加入1，3，3-三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在5h，回流 反應(yīng)3h，
[0031] B、降低溶液溫度至12°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為79%乙腈溶液120ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為55 %碳酸鉀溶液210ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %三乙胺溶液洗滌，
[0032] C、降低溶液溫度至6°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為59%三氯乙烯溶液600ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽53.74g，收率81 %。
[0033]實(shí)施例1-3中，實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)率均在75%以上，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間在6.5-9之間，比【背景技術(shù)】 中的制備方法，反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)的產(chǎn)率均有較大提高。
[0034]下面對反應(yīng)中主要的幾種成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行具體分析：
[0035] 實(shí)施例4:
[0036] -種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0037] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為50%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0038] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0039] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽47.78g，收率72%。
[0040] 實(shí)施例5:
[0041 ] -種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0042] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為80%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0043] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0044] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽47.20g，收率71 %。
[0045]由實(shí)施例4-5可知，環(huán)己烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或者過低均會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)率。 [0046] 實(shí)施例6:
[0047] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0048] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0049] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0050] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽46.4g，收率70%。
[0051 ] 實(shí)施例7:
[0052] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0053] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0054] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0055] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽45. Ig，收率68%。
[0056 ]由實(shí)施例6-7可知，乙腈溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或者過低均會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)率。
[0057] 實(shí)施例8:
[0058] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0059] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0060] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為35 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[00611 C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽47.65g，收率72%。
[0062] 實(shí)施例9:
[0063] -種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0064] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0065] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為55 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0066] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽44.98g，收率68%。
[0067]由實(shí)施例8-9可知，碳酸鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或者過低均會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)率。
[0068] 實(shí)施例10:
[0069] -種催醒寧藥物中間體I，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0070] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0071] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %三乙胺溶液洗滌，
[0072] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽43.82g，收率66%。
[0073] 實(shí)施例11:
[0074] 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0075] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0076] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %三乙胺溶液洗滌，
[0077] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽47.92g，收率72%。
[0078] 由實(shí)施例10-11可知，三乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或者過低均會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)率。
[0079] 實(shí)施例12:
[0080] -種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0081] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0082] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0083] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽46.32g，收率70%。
[0084] 實(shí)施例13:
[0085] -種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，包括如 下步驟：
[0086] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3,3_三甲基- 5-羥基吲哚滿酮-2 0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流 反應(yīng)2h，
[0087] B、降低溶液溫度至8°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌，
[0088] C、降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽 濾，硫酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽48.53g，收率73%。
[0089]由實(shí)施例12-13可知，三氯乙烯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或者過低均會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn) 率。
[0090]以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其 發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種催醒寧藥物中間體1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，包括以下步驟： A、 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷溶液 160-190ml，四氯鋁酸鋰0 · 25-0 · 4mol，控制攪拌速度130-160rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.25-0.4mol，環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4-5h，回流反應(yīng)2-3h; B、 降低溶液溫度至8-12°C，加入乙腈溶液110_150ml，緩慢加入碳酸鉀溶液200-300ml， 過濾，濾餅用三乙胺溶液洗滌； C、 降低溶液溫度至3-6°C，加入三氯乙烯溶液400-700ml，析出固體，抽濾，脫水劑脫水， 得1，3,3_二甲基_5_羥基Π 引噪滿鹽酸鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的環(huán)己烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-73%。3. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的乙腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-79%。4. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的碳酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-55%。5. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。6. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的三氯乙烯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53-59%。7. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，所述的脫水劑為硫酸鎂、活性氧化鋁中的任意一種。8. 如權(quán)利要求1所述的催醒寧藥物中間體1，3,3_三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 65 %環(huán)己烷溶液160ml，四氯鋁酸鋰0.31mol，控制攪拌速度130rpm，加入1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿酮-2 0.3lmo 1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %環(huán)己烷溶液300ml，滴加時(shí)間控制在4h，回流反 應(yīng)2h; B、 降低溶液溫度至8 °C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈溶液130ml，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 45 %碳酸鉀溶液230ml，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %三乙胺溶液洗滌； C、 降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%三氯乙烯溶液500ml，析出固體，抽濾，硫 酸鎂脫水劑脫水，得1，3，3-三甲基-5-羥基吲哚滿鹽酸鹽。
【文檔編號】C07D209/08GK105859605SQ201610255543
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月22日
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司