含有哌嗪基的吲哚類衍生物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及含有哌嗪基的吲哚類衍生物及其醫(yī)藥應用。苯基吲哚類衍生物包括該類化合物的立體異構體和藥學上適用的鹽，其結構通式如下：含有哌嗪基的吲哚類衍生物以及該類化合物藥學上適用的酸加成的鹽可以與現有藥物合并或單獨使用作為雌激素受體調節(jié)劑，用于治療或預防與雌激素功能相關的各種疾病，如：骨丟失，骨折，骨質疏松，潮熱，LDL膽固醇水平升高，心血管疾病，認知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑郁，性功能障礙，高血壓，視網膜變性和癌癥，尤其是骨質疏松癥。
【專利說明】
含有哌嗪基的吲哚類衍生物及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及含有哌嗪基的吲哚類衍生物及其制備方法，和其在制備雌激素受體調 節(jié)劑的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 模擬雌激素樣作用的化合物具有廣泛的治療及預防作用，其中包括:治療骨質疏 松，緩解絕經期癥狀，治療痤瘡，治療痛經和功能障礙性子宮出血，前列腺癌和預防心血管 疾病。
[0003] 研究發(fā)現雌激素受體(ER)有兩種類型:ERa和ER0。配體與這兩個亞型結合后，以不 同的組織特異性發(fā)揮生理作用。
[0004] 本領域需要的是與雌激素替代療法一樣可產生陽性反應但無不良副作用或副作 用減小的化合物，且對機體發(fā)揮組織特異性的雌激素樣作用。苯基吲哚類衍生物因其具有 與雌激素類似的空間結構，可模擬雌激素，在生物體內與雌激素受體結合，發(fā)揮生理作用。
[0005] 雌激素是人體中一類重要的激素化合物，當婦女進入絕經期后，體內雌激素水平 下降，由此引發(fā)骨質疏松癥、更年期綜合征、老年癡呆癥和心血管系統等疾病。針對絕經后 雌激素水平下降，米取雌激素替代療法(est rogen replacement therapy，ERT)，能夠顯著 降低絕經后骨質疏松性骨折和冠心病的發(fā)生率（Turner RT，Riggs BL, Spelsberg TC.Endocr Rev,1994,15(3):275-300；Mora S1Kershner Dff1Vigilance CP,et al.Curr Treat Options Cardiovasc Med,2001,3( I) :67-79)。但是,ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內 膜癌（Persson I ,ffeiderpass E1Bergkvist L,et al .Cancer Causes Control, 1999,10 (4) :253-260)。為克服雌激素致癌變的不良反應，人們又發(fā)展了雌、孕激素聯合使用的性激 素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)，但長期的HRT治療仍可能增加乳腺癌的 發(fā)生率，即使使用孕激素，并非在所有的情況下均能克服由雌激素所導致的子宮內膜癌的 發(fā)生，這些不良反應限制了 HRT的長期應用。選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs)對骨骼和心血管系統具有雌激素樣作用，而對子 宮和乳腺表現出抗雌激素作用的藥物。但是臨床上使用的他莫西芬和雷洛昔芬能導致子宮 內膜癌和熱潮紅等不良反應(Fisher B，Costantino JP，Wickerham DL,et al.J Nati Cancer Inst,1998,90:1371-1388；Walsh Bff1Kuller LH1Wild RA,et al.J Am Med Assoc,1998,279:1445-1451)。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活 性代謝物，以及上述化合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽，并提供了其在制備預防 和治療雌激素相關的疾病的藥物中的應用。
[0007]
[0008] 其中：R獨立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代 基選自Cl -C6烷基，鹵素 ，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。
[0009] 優(yōu)選地，R獨立的選自氫、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取 代基選自C1-C4烷基，鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基。
[0010] 更優(yōu)選地，R獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲 基，苯基或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氣苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。
[0011] 本發(fā)明的化合物可以單獨給予或優(yōu)選與藥學上可接受的載體或稀釋劑，任選根據 常規(guī)的制藥習慣與已知輔劑聯合，在藥物組合物中給予?；衔锝浛诜o予或經非胃腸道 包括靜脈內，肌肉內，腹膜內，皮下，直腸和局部途徑給予。
[0012] 在用于口服的片劑中，通常加入一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，以及潤滑 劑如硬脂酸鎂。對膠囊形式的口服藥來說，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對根 據本發(fā)明的治療化合物的口服途徑使用來說，被選化合物可以以例如片劑或膠囊的形式， 或作為水溶液或混懸液而被給予。對片劑或膠囊形式的口服給藥來說，活性藥物成分能與 可口服，無毒，藥學上可接受的惰性載體組合，載體例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖 維素，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨醇等;對液體形式的口服給藥來說，口服藥 物成分可與任意的可口服，無毒，藥學上可接受的惰性載體例如乙醇，甘油，水等組合。此 外，還可在混合物中加入適宜的粘合劑，潤滑劑，崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉， 明膠，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味劑，天然和合成的樹膠如阿拉伯膠，西黃蓍膠或海 藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。適宜的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯 甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。當水性混懸液口服使用時，可將活性成分與乳化劑和混懸劑組 合。也可加入某些甜味劑或矯味劑。對肌內，腹膜內，皮下和靜脈內使用來說，通常制備成活 性成分的無菌溶液，溶液的PH應該適當的調節(jié)和緩沖。對靜脈內使用來說，應當控制溶質的 總濃度以使制劑維持等滲。
[0013] 本發(fā)明的化合物還能以脂質體給藥系統的形式例如小型單層囊泡，單層大囊泡和 多層囊泡的形式給予。脂質體可由各種磷脂例如膽固醇，硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
[0014] 本發(fā)明的化合物還可以通過使用單克隆抗體作為單獨載體而給予，其中化合物分 子是被偶聯的。本發(fā)明的化合物還可以與作為目標藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚 合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羥基-乙基天冬 酰胺-苯酚或被棕櫚酰基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類 可生物降解的用于實現藥物控釋的聚合物偶聯，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳 酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己內酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯類，聚縮醛類，聚二氫吡喃，聚氰 基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。
[0015] 本發(fā)明的化合物還可與已知的可用于治療或預防以下疾病的藥劑組合使用：骨丟 失、骨質疏松、轉移性骨病、牙周病、軟骨退化，子宮內膜異位，子宮纖維瘤疾病，潮熱，LDL膽 固醇水平升高，心血管疾病，認知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑 郁，炎癥，炎性腸疾病，性功能障礙，高血壓，視網膜變性和癌癥，尤其是骨質疏松。目前公開 的化合物與可用于治療或預防在此公開疾病的藥劑的聯合也在本發(fā)明的范圍內。這樣的藥 劑包括以下物質:有機雙膦酸鹽;組織蛋白酶K抑制劑;雌激素或雌激素受體調節(jié)劑;雄激素 受體調節(jié)劑;破骨細胞質子ATP酶抑制劑;HMG-CoA還原酶抑制劑;整聯蛋白受體拮抗劑;成 骨細胞合成代謝劑例如PTH;降鈣素;維生素 D或合成的維生素 D類似物;選擇性5-羥色胺再 攝取抑制劑(SSRIS);芳香酶抑制劑;及其藥學上可接受的鹽和混合物。優(yōu)選的組合是本發(fā) 明化合物和有機膦酸鹽。另一個優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和組織蛋白K抑制劑。另一個優(yōu) 選的組合是本發(fā)明化合物和雌激素。另一個優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雄激素受體調節(jié) 劑。另一個優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和成骨細胞合成代謝劑。
[0016] "雙膦酸鹽"包括雙膦酸鹽及其藥學上可接受的鹽類和衍生物。"雌激素"包括但不 限于天然存在的雌激素，合成的結合雌激素，口服避孕藥和硫酸化雌激素。"雌激素受體調 節(jié)劑"指干擾或抵制雌激素與受體結合的物質，無論機制如何。"組織蛋白酶K抑制劑"指的 是能干擾半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K活性的化合物。"雄激素受體調節(jié)劑"指的是能干擾 或抑制雄激素與受體結合的化合物，不論機理如何，包括非那雄胺和其它的5α還原酶抑制 劑。"破骨細胞質子ATP酶抑制劑"指的是質子ATP酶的抑制劑，其能在破骨細胞的頂膜上找 到，并且已經報道其在骨的再吸收過程中發(fā)揮了顯著作用。這種質子栗表示了用于設計骨 再吸收抑制劑的引人注目的靶標，其可潛在地用于治療和預防骨質疏松和相關的代謝疾 病。" HMG-CoA還原酶抑制劑"指的是3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA還原酶的抑制劑。對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物能用本領域已知的測定法容易地確定。"整聯蛋白受體拮 抗劑"指的是能選擇性拮抗，抑制或對抗生理學配體與αγβ3整聯蛋白結合的化合物，能選 擇性拮抗，抑制或對抗生理學配體與α γ β3整聯蛋白結合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或 對抗生理學配體與α γ β3整聯蛋白和α γ β5整聯蛋白結合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或 對抗毛細管上皮細胞表達的特定整聯蛋白的活性的化合物。拮抗αγβ3的作用選自抑制骨 再吸收，抑制再狹窄，抑制黃斑變性，抑制關節(jié)炎和抑制癌癥及轉移生長。"成骨細胞合成代 謝劑"指的是能構建骨的藥劑，例如ΡΤΗ，降鈣素能通過抑制破骨細胞的活性來抑制骨的重 吸收。"維生素 D"包括但不局限于維生素 D3和維生素 D2,它們是維生素 D的羥基化生物學活 性代謝物的天然存在的，生物學失活前體。"合成的維生素 D類似物"包括作用類似維生素 D 的非天然存在的化合物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通過增加腦中5-羥色胺的數量而發(fā) 揮作用，其非限制性實例包括氟西汀，帕羅汀，舍曲林，西酞普蘭和氟伏沙明，也能用于治療 與雌激素功能有關的疾病。"芳香酶抑制劑"包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的選自： 氨魯米特，來曲唑，福美坦，依西美坦，阿他美坦，法倔唑，氟羅唑，伏氯唑。
[0017] 有關本發(fā)明化合物的術語"給予"及其變體(例如"給予"化合物）的意思是將化合 物或化合物的前藥引入需要治療的動物系統中。當本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多種 其它活性劑(例如雙膦酸鹽化合物等)組合提供時，"給予"及其變體都可以被理解為包括同 時和相繼引入化合物或其前藥以及其它藥劑。本發(fā)明包括在其范圍內的本發(fā)明化合物的前 藥。通常，這種前藥是將本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內易于轉變?yōu)樗璧幕衔铩?這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給予"將包含用具體公開的化合物或可能未被具體公 開的化合物，但是其能在給予患者后于體內轉化為特定的化合物，以治療所述的各種疾病。 用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法，在此引入作為參考。這些化合物的代謝物 包括將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產生的活性物質。
[0018] 本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，可用于治療或預防與雌激素功能相關的各 種疾病，其中包括:如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的雌激素相關性疾病為:骨 丟失，骨折，骨質疏松癥，轉移性骨病，軟骨退化，乳腺癌，子宮內膜異位，潮熱，前列腺肥大， 前列腺癌，卵巢癌，絕經綜合癥或與接觸環(huán)境化學品或天然激素失衡有關的不良生殖作用。 本發(fā)明還包含可用于治療骨質疏松或其它骨病的藥物組合物，治療包括給予治療有效量的 本發(fā)明化合物，該組合物含有或不含有藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的適宜組合 物包括含有本發(fā)明化合物和藥學上可接受載體例如鹽水的水溶液，PH在一定水平上，例如 為7.4。溶液可以通過局部推注而被引入到患者的血流中。
[0019] 當本發(fā)明的化合物被給予人類受試中，日劑量將通常由處方醫(yī)師確定，劑量一般 根據患者個體的年齡，體重和反應以及患者癥狀的嚴重程度而變化。在一個示例性應用中， 將適宜量的化合物給予接受治療的哺乳動物。當用于所指示的作用時，本發(fā)明的口服劑量 將為約〇 · 〇 Img每kg體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0 · 01到10mg/kg/天，最優(yōu)選 0.1到5 . Omg/kg/天。對口服給藥來說，組合物優(yōu)選以片劑的形式被提供，其中片劑包含 0.01，0.05,0.1，0.5，1.0,2.5,5.0，10.0，15.0,25.0,50.0，100和50011^的活性成分，用于調 節(jié)受治患者癥狀的劑量。藥物一般包含約0.01 m g到約5 0 0m g的活性成分，優(yōu)選約I m g到約 IOOmg活性成分。對于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0.1到約10mg/kg/分 鐘。本發(fā)明的化合物可以以每日一次的劑量給予，或者是可以將每日總劑量分為每日兩次， 三次或四次的劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以鼻內藥物的形式通過局部使用 適宜的鼻內載體，或通過經皮途徑，使用本領域普通技術人員已知的經皮貼劑形式而給予。 對于以經皮給藥系統的形式進行的給藥來說，劑量給藥在整個給藥方案中當然將是連續(xù)的 而不是間斷的。
[0020] 本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療雌激素介導的狀況的藥劑組合使用。這種組 合的各個成分能在治療期間以不同的次數分別或同時以分開的形式或單一組合的形式給 予。因此本發(fā)明能被理解為包含所有這樣的同時或交替治療的方案，而且術語"給予"也相 應的按此解釋。本發(fā)明化合物與其它可用于治療組織蛋白酶介導狀況的藥劑的組合的范 圍，原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關疾病的任意藥物組合物的任意組合。
[0021] 因此本發(fā)明還可以包括與第二種藥劑組合的使用，其中第二種藥劑選自：有機雙 磷酸鹽化合物，組織蛋白酶K抑制劑，雌激素，雌激素受體調節(jié)劑，雄激素受體調節(jié)劑，破骨 細胞質子ATP酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，整聯蛋白受體拮抗劑，成骨細胞合成代謝 劑，降鈣素，維生素 D，合成的維生素 D類似物，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，芳香酶抑制 劑，及其藥學上可接受的鹽和混合物。
[0022] 本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療由雌激素介導的狀況的藥劑組合使用。這種 組合的每個成分都能在治療期間以不同的次數分別給予或同時以分開的形式或單一組合 的形式給予。因此本發(fā)明應被理解為包含所有這樣的同時或交替治療的方案，而且術語"給 予"也應按此解釋。應該理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療雌激素介導狀況的藥劑的組 合的范圍原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關疾病的任意藥物組合物的任意組合。
[0023] 使用本發(fā)明化合物的劑量方案將根據多種因素進行選擇，這包括患者的類型，種 屬，年齡，體重，性別和醫(yī)學狀況;受治狀況的嚴重程度;給藥途徑;患者的腎和肝功能；以及 所用的特定化合物或其鹽。普通技術醫(yī)師，獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可容易的確定和開具需要預防， 抗擊或阻止狀況發(fā)展的有效藥量。
[0024] 在本發(fā)明的方法中，在此詳細描述的化合物能形成活性成分，并根據給藥形式即 口服片劑，膠囊，酏劑，糖漿劑等而與適當選擇的適宜的藥學稀釋劑，賦形劑或載體(在此統 稱為'載體'物質)混合，并符合常規(guī)的藥學習慣。
[0025] 本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽類包括由無機或有機酸形成的常規(guī)無毒鹽。常 規(guī)的無毒鹽包括源自無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的鹽，以及由 有機酸例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸， 雙羥萘酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水揚酸，對氨基苯磺酸，2-乙酰氧 基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羥乙磺酸，三氟醋酸等制備 的鹽類。本發(fā)明化合物的藥學上接受的鹽類能由包含酸性或堿性部分的本發(fā)明化合物經常 規(guī)的化學方法合成。通常，堿性化合物的鹽類能通過離子交換色譜法制備，或將游離堿與化 學計量或過量的所期望的成鹽無機或有機酸在適宜的溶劑或溶劑的各種組合中進行反應 來制備。類似的，酸性化合物的鹽類可通過與適宜的無機或有機堿進行反應來形成。
[0026] 本發(fā)明的化合物能根據以下的一般方案使用適宜的物質來制備，并且通過隨后的 具體實施例進一步的舉例說明。以下制備步驟的條件和方法的各種已知變化也能用于制備 這些化合物。所有的溫度均為攝氏度，除非另有指明。
[0027] 下面的流程描述了本發(fā)明幾個代表性實施例的制備。
[0029]其中：R獨立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基；其中取代 基選自Cl -C6烷基，鹵素 ，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。
[0030] 優(yōu)選地，R獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲 基，苯基或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氣苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。
[0031] 本發(fā)明所述化合物制備方法簡單，收率穩(wěn)定，制備的化合物能較好的預防和治療 雌激素相關的疾病。
【具體實施方式】
[0032]以下述實例詳細敘述本發(fā)明。但是，應當明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實 例。
[0033] 實施例1:1-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH- Π 引噪的制備
[0034] 步驟A): ^(4-芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基氨基)-1-丙酮的制備
[0035] 將 4-芐氧基苯胺（7.88,0.039111〇1)、1-(4-芐氧基苯基）-2-溴-1-丙酮（10.58， 0·033mol)置于500mL圓底燒瓶中，乙醇作溶劑，加入三乙胺(6 ·6g，0 ·065mol)，回流反應5h〇 自然冷卻至室溫，抽濾，得乳白色固體12.38，收率85.3%。1114.125-126°(：<^51-]^:111/2 438 ([M+H]+)。
[0036] 步驟B) :5_芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的制備
[0037] 將1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基氨基)-1-丙酮（12.38,0.028111〇1)、4-芐氧 基苯胺（14.Og，0.070mol)置于500mL燒瓶中，乙二醇單乙醚作溶劑，回流反應6h。減壓蒸除 溶劑，剩余物加乙醇攪拌，抽濾，得棕色固體9.5g，收率80.5 % a. p. 151-152 °C iSI-MS: m/z ASOGM+^lc/H-NMRHOOMHz.CDChWT.SWsJH)，7.45(m，14H)，7.28((1, J = 2.6Hz，1H)， 7.11(d，J = 8.4Hz，2H)，6.97(dd，Ji = 8.5Hz，j2 = 1.5Hz，lH)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，2.43 (s，3H)〇
[0038] 步驟C) :1-(4-溴丁基)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的制備
[0039] 將氫化鈉（1.18,0.048111〇1)置于25011^圓底燒瓶中，加入1.二甲基甲酰胺 (15mL)，冰浴下攪拌IOmin，滴加溶有5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基）-3-甲基-IH-吲哚 (10.0 g，0.024mo 1)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴畢，冰浴下繼續(xù)攪拌30min。同溫下滴加含 有1，4-二溴丁烷(7.7g，0.036mo 1)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴畢，升溫至室溫，反應2.5h。 將反應液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(3X50mL)，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 除溶劑，柱層析得淺黃色固體8.(^。收率60.6%。111|89-90°(： (^31-13:111/2 554([1+!1] + )， 576([M+Na] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)57.42(m,14H),7.17(d ,J = 8.7Hz,lH),7.10(d J = 2.3Hz,lH) ,6.88(dd,Ji = 8.8Hz,j2 = 2.4Hz,lH) ,5.17(s,2H) ,5.13(s,2H) ,4.04(t,J = 6.5Hz, 2H), 3.31 (t ,J = 6. OHz, 2H), 2.10( s, 3H), 1.54(m, 4H) 〇
[0040] 步驟D):l-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-吲 噪的制備
[0041] 將卜^-溴丁基)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚(2mmol)，l-甲基 哌嗪(2.4mmol)，三乙胺(4mmol)置于茄型瓶中，正丁醇作溶劑，回流反應4h。減壓蒸除溶劑， 剩余物用二氯甲烷溶解，冰鹽浴下攪拌l〇min，緩慢滴加三溴化硼(50mmol)，滴畢后有大量 固體產生，抽濾，柱層析，得黃色固體0 · 46g，收率50 · 0 %。111 · p · 116-118°C C3ESI-MS:m/z 394 (d ,J = 8.6Hz,2H),6.89(d ,J = 8.5Hz,2H),6.77(d ,J = 2.2Hz,lH),6.64(dd ,Ji = 8.7Hz J2 = 2.2Hz,lH),4.22(t,J=6.6Hz,2H),3.95(m,2H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),2.97(m,2H), 2.33(s,3H) ,2.18( t, J = 7.4Hz,2H) ,2.04( s,3H) ,1.06( t, J = 7.0Hz, 2H) ,0.91( t, J = 7·4Hz，2H)〇
[0042] 實施例2: l-[4-(4-乙基哌嗪-1-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-Π 引噪的制備
[0043] 按照實施例1方法，得黃色固體0.31g，收率Sej^am.p.lOe-lOTT^ESI-MSzm/z 408( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S8.53(s，lH)，7· 96(s，lH)，7.23((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.17(d,J = 8.6Hz,2H) ,6.89(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.77(d,J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd,J = 8.4, 1.9Hz,lH),4.22(t ,J = 6.6Hz,2H),3.95(t ,J = 7.1Hz,2H),3.62(m,2H),3.47(m,2H),2.98 (m,2H),2.67(m,2H),2.18(m,2H),2.04(s,3H),1.62(m,4H),1.06(t,J=5.6Hz,3H)〇
[0044] 實施例3: ^4-(哌嗪-丨-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的 制備
[0045] 按照實施例1方法，得橘黃色固體0.32g，收率M.g^m.p.lSS-lSet^ESI-MSim/z 380( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.78(s，lH)，8· 52(s，lH)，7.23((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.17(d,J = 8.6Hz,2H) ,6.89(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.77(d,J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd,Ji = 8.7Hz j2 = 2.2Hz,lH),4.22(t ,J = 6.6Hz,2H),3.95(m,2H),3.64(m,2H),3.47(m,2H),2.98 (m,2H),2.39(s,lH),2.18(t,J=7.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.07(m,4H)〇
[0046] 實施例4: ^{4^4-(2-乙基苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0047] 按照實施例1的方法，得淺黃色固體0.30g，收率51.0%。111. p. 193-194°C iSI-MS: m/zdSWEM+HyhSOeGM+Nallc/H-MffiHOOMHz.DMSO-dsMgJTbJHhS.eWsJHhS 7.49(d ,J = 5.2Hz,lH) ,7.26(d ,J = 8.8Hz , 1H), 7.19(d ,J = 8.3Hz , 2H), 7.15(d ,J = 6.9Hz , 1H) ,7.05(d,J = 7.0Hz,lH) ,7.02(d,J = 8.5Hz,lH) ,6.90(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.78(d J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd ,Ji = 8.6Hz j2 = 2.4Hz,lH),4.22(t ,J = 6.5Hz,2H),3.51(t,2H) ,3.42 (m,2H),2.74(m,2H),2.67(m,2H),2.61(m,2H),2.14(m,2H),2.05(s,3H),1.64(t,J= 5.3Hz,3H),1.16(m,4H)〇
[0048] 實施例5:1-{4-[4-(2-氯苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0049] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.38g，收率 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.78(s，lH)，8· 71(s，lH)，7.24((1, J = 8.8Hz，lH)， 7.20(d ,J = 7.5Hz,2H) ,7.18(d ,J = 8.2Hz , 1H), 6.91 (d ,J = 3. IHz , 2H), 6.89(d ,J = 2.9Hz , lH),6.87(d,J = 8.4Hz,lH),6.78(d,J = 2.3Hz,lH),6.76(d,J = 8.8Hz,2H) ,6.63(dd Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.2Hz,1H) ,3.96(t ,J = 6.6Hz,2H) ,3.09(s,8H),2. ll(t,J = 7.0Hz,2H) ,2.05 (s,3H),1.23(m,4H)〇
[0050] 實施例6:1-{4-[4-(2,6-二氟苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)_ 3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0051 ] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.28g，收率 492( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.00(s，lH)，8· 36(s，lH)，7.24((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.21(d ,J = 9.0Hz,2H) ,7.17(d ,J = 8.4Hz , 1H), 6.91 (d ,J = 6. OHz , 2H), 6.89(d ,J = 5.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.2Hz,lH) ,6.63(dd ,Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.3Hz , 1H), 3.96(t ,J = 7.2Hz , 2H), 3.04(m,4H),2.32(m,4H),2.12(m,2H),2.05(s,3H),1.06(m,2H),0.85(m,2H)〇
[0052] 實施例7:l-{4-[4-(3-氯苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0053] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.23g，收率 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.80(s，lH)，8· 71(s，lH)，7.42((1, J = 8.5Hz，lH)， 7.37(d ,J = 7.4Hz,lH) ,7.33(d ,J = 8.4Hz , 1H), 7.27(d ,J = 7.6Hz , 1H), 7.21 (d ,J = 8.5Hz , lH),7.15(d,J = 8.5Hz,2H),6.87(d,J = 8.4Hz,2H),6.76(d,J = 2.0Hz,lH) ,6.62(dd Ji = 8.6Hz j2 = 2.0Hz,lH),3.91(t ,J = 7.3Hz,2H),2.98(m,4H),2.20(m,4H),2.06(m,2H),2.03 (s，3H)，1.44(m，2H)，1.14(m，2H)〇
[0054] 實施例8:1-{4-[4-( 4-氯苯基）哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0055] 按照實施例 1 的方法，得黃色固體0 · 28g，收率43 · 7 %。111 · p · 213-214°C C3ESI-MS:m/z 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.14(s，lH)，8· 33(s，lH)，7.24((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.21(d ,J = 9.0Hz,2H) ,7.17(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.91 (d ,J = 6. OHz , 2H), 6.89(d ,J = 8.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.2Hz,lH) ,6.63(dd ,Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.3Hz , 1H), 3.96(t ,J = 7. OHz , 2H), 3.04(m,4H),2.32(m,4H),2.11(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.46(m,4H)〇
[0056] 實施例9:1-{4-[4-( 4-溴苯基）哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0057] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.40g，收率Slj^Dm.p.iei-ieSt^ESI-MSzm/z 534([M+H] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)59.78(s,lH),8.69(s,lH) ,7.24(d,J = 8.8Hz,lH), 7.20(d ,J = 7.5Hz,2H) ,7.18(d ,J = 8.2Hz , 2H), 6.90(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.87(d ,J = 8.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.3Hz,lH),6.63(dd ,Ji = 8.7 j2 = 2.2Hz,lH),3.96(t ,J = 7.0Hz,2H),3.09 (m,4H),2.32(m,4H),2.11(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.22(m,4H)〇
[0058] 實施：10:l-{4-[4-(4-氯二苯甲基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)- 3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0059] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.25g，收率 580([M+H] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)59.78(s,lH),8.70(s,lH) ,7.42(d,J = 8.5Hz,lH), 7.29(m,9H) ,7.15(d ,J = 8.5Hz,2H) ,6.87(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.76(d J = 2. OHz , 1H) ,6.62 (dd ,Ji = 8.6Hz ,J2 = 2.0Hz,1H),4.26(s,1H) ,3.91(t ,J = 7.3Hz,2H),3.43(m,2H),2.20(m, 8H),2.03(s,3H),1.43(m,2H),1.13(m,2H)〇
[0060] 實施例n : ^{444-(4-氟苯基)哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0061 ] 按照實施例1的方法，得黃色固體0.43g，收率 474(^+^ + ),512(^+^ + ),^^^(40010^,01^0-(16)39.76(8,1!!)，8.70(s，1H)，7.25((1, J = 8.8Hz，lH)，7.21(d，J = 7.5Hz，2H)，7.18(d，J = 8.2Hz，2H)，6.90(d，J = 8.4Hz，2H)，6.87 (d ,J = 8.4Hz,2H),6.78(d ,J = 2.3Hz,lH),6.64(dd ,Ji = 8.7Hz j2 = 2.2Hz,lH),3.96(t J = 7.0Hz,2H),3.08(m,4H),2.33(m,4H),2.10(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.23(m,4H)〇
[0062] 藥物組合物
[0063] 在下述制劑中，"活性成分"是指式I化合物，或其鹽或溶劑化物。
[0064]實施例12:明膠膠囊
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070] 將活性組分，淀粉和纖維素通過45目U. S.篩并充分混合，將所得粉末與聚乙烯吡 咯烷酮混合，然后通過14目U.S.篩，將這樣得到的顆粒在50-60°C干燥并通過18目U.S.篩。 將羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂和滑石，先通過60目U. S.篩，然后加入至上述顆粒中，混合后， 在壓片機上壓制成片劑。
[0071] 實施例15:懸浮劑
[0072]
[0073]將藥物通過45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合以形成均勻糊狀物，將苯 甲酸溶液，矯味劑，和著色劑用一些水稀釋，并邊攪拌邊加入，然后加入足夠量水以達到所 需的體積。
[0074] 實施例16:氣溶膠
[0075]
[0076]將活性成分與乙醇混合，并將所得混合物加入至部分的拋射劑22中，冷卻至30°C， 并轉移至容器中。然后將所需量加入至不銹鋼容器中并用剩余噴射劑稀釋，然后安裝閥門 裝置。
[0077] 實施例17:栓劑
[0078]
[0079] 將活性組分通過60目U.S.篩并將其懸浮于預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯類化合 物中，然后將混合物傾入至標準的2g腔栓劑模中并冷卻。
[0080] 實施例18:可注射制劑
[0081：
[0082]將以上溶液靜脈內注射給藥至患者，速度約ImL每分鐘。
[0083] 藥理藥效實驗
[0084] 實施例19:雌激素受體結合實驗
[0085] 雌激素受體配體結合試驗設計為采用閃爍親近檢測，使用含氚的雌二醇和重組表 達的雌激素受體。在桿狀病毒表達系統中生產全長重組人類ERa及ERf3蛋白。ERa及ERf3提取 物在含有6mMa-單硫代甘油的磷酸緩沖鹽水中以1:400稀釋。將200yL等分樣的稀釋受體制 備物加入96孔Flashplate板每一孔中。用Saran Wrap覆蓋培養(yǎng)板，于4°C溫育過夜。第二天 早上將20yL含有10%牛血清白蛋白的磷酸緩沖鹽水等分試樣加入至該96孔板的每一孔中， 且使其在4°C溫育2h。然后用200yL含有20mMTris (pH7.2)，ImM EDTA，10 % 丙三醇，50mM KCl 及6mMa-單硫代甘油的緩沖液洗滌培養(yǎng)板。為在這些受體包被的培養(yǎng)板中進行測試，加入 178yL相同緩沖液至96孔板的每一孔中。然后將20yL IOnM 3H-雌二醇溶液加入至該培養(yǎng)板 的每一孔中。
[0086] 在0.0 lnM到1000 nM的濃度范圍內評估測試化合物。測試化合物儲液應在100% DMSO中制備為試驗中測試所期望終濃度的100X。在96孔板測試孔中的DMSO量不應超過1 %。 最終加入至測試中的為配制于100 % DMSO中的2yL測試化合物等分試樣。密封這種板并使其 在室溫平衡3h。在為計數96孔板裝備的閃爍計數器中計數板。
[0087]部分樣品對雌激素受體ERi3結合實驗抑制率列表如下：
[0089] 實施例1-11的化合物表現出對ERa的結合親和力在IC5Q = 75至ΙΟΟΟΟμΜ范圍內，而 對ERP的結合親和力在IC5〇 = 8.3至40μΜ的范圍內。在上述標準藥理測試步驟中得到的結果 表明，本發(fā)明的化合物屬于雌激素受體活性化合物，某些化合物對ERa受體具有強烈的優(yōu)先 親和力。本發(fā)明化合物從對ERa具有比ERi3高的優(yōu)先親和力到對兩種受體同時具有幾乎相當 的親和力變動。因此，本發(fā)明化合物具有各種至少部分基于其受體親和力選擇性特征的活 性。另外，由于各種新受體配體絡合物不同，因此它與各種輔調節(jié)蛋白之間的相互作用也是 不相同的，本發(fā)明化合物根據所處細胞環(huán)境將顯示出不同的調節(jié)活性。例如，在某些細胞類 型中，某化合物可作為雌激素激動劑，而在其它組織中，該化合物卻是拮抗劑。具有上述活 性的化合物通常被稱為SERM(選擇性雌激素受體調節(jié)劑）。然而，與大多數雌激素不同的是， 很多SERM不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮中具有抗雌激素活性，因而在子宮組 織中可以完全拮抗雌激素激動劑的營養(yǎng)活性。然而，這些化合物在骨，心血管和中樞神經系 統中作為雌激素激動劑。由于這些化合物具有上述的組織選擇性，因而可用于治療或預防 由于雌激素缺乏(在某些組織例如骨和心血管中）或雌激素過量(在子宮或乳腺中）引起的 或者與之相關的病理狀態(tài)或綜合癥。甚至超出上述細胞特異性調節(jié)作用之上，本發(fā)明化合 物還潛在的對某種受體類型是激動劑，而對另一種受體卻是拮抗劑。例如，對ERi3是拮抗劑， 而對ERa是激動劑。這種雌激素受體選擇性激動劑拮抗劑活性為這一系列化合物提供了藥 理學上顯著不同的雌激素活性。
[0090] 可以方便的利用標準藥理學測試步測得本發(fā)明化合物的活性特征。本發(fā)明所述化 合物均表現出與雷洛昔芬類似的生物活性。
[0091] 實施例16:對HOB細胞中IL-6和GM-CSF生產的作用
[0092]將人體破骨細胞HOB鋪板在96孔皿內使其在常規(guī)HOB培養(yǎng)基（Ham氏Fl 2,補充有 28mM HEPES，Ph7.4，10 %FCS，I. ImM CaCl2，2mM谷酰胺和1 %抗生素-抗真菌劑）中的密度為 7 X IO3個細胞/孔。次日，細胞用化合物或載體處理(0.2%DMS0)處理30分鐘，隨后加入IL-I f3(lng/mL)和TNF-a(l〇 ng/mL)。培養(yǎng)持續(xù)18至24小時。利用市售ELISA試劑盒測定培養(yǎng)基中 IL-6和GM-CSF水平。本發(fā)明化合物顯示出對IL-6和GM-CSF的抑制作用。
[0093]部分樣品活性列表如下：
【主權項】
1. 式I所示的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構體及 其藥學上可接受的鹽：其中：R獨立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代基選 自Cl -C6烷基，鹵素，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。2. 如權利要求1所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體 異構體及其藥學上可接受的鹽： 其中：R獨立的選自氫、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代基選 自Cl-C4烷基，鹵素，Cl-C4烷氧基，Cl-C4鹵代烷基。3. 如權利要求1或2所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的 立體異構體及其藥學上可接受的鹽： 其中，R獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲基，苯基 或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基， 4-漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。4. 如權利要求1-3任何一項所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化 合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽:選自， 1-[4-(4_甲基哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-[4-(4_乙基哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-[4-(哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2_乙基苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2,6_二氟苯基）哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲 噪； 1-{4-[4-(3_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_溴苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_氯二苯甲基）哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲 噪； 1-{4-[4-(4_氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚。5. -種藥物組合物，包含權利要求1-4任何一項所述的化合物，其前體藥物和藥物活性 代謝物，以及上述化合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀 釋劑。6. 權利要求1-4任何一項所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽或權利要求5所述的藥物組合物在制備治療骨 吸收性疾病藥物中的應用。7. 根據權利要求6所述的應用，其特征在于:所述骨吸收性疾病為骨質疏松 癥。8. 權利要求1-4任何一項所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽或權利要求5所述的組合物在表達雌激素受體 細胞中調芐基因表達中的應用。9. 根據權利要求8所述的應用，其特征在于:所述雌激素受體為雌激素受體α或雌激素 受體β;所述細胞是骨骼，膀胱，子宮，卵巢，前列腺，睪丸，附睪，胃腸道，腎臟，乳腺，眼，心 臟，血管壁，免疫系統，肺，腦垂體，海馬或下丘腦的細胞。10. 權利要求1-4任何一項所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構體及其藥學上可接受的鹽或權利要求5所述的藥物組合物在制備治療或 預防雌激素相關性疾病的藥物中的應用。11. 權利要求10所述的應用，其特征在于，所述的雌激素相關性疾病為:骨丟失，骨折， 骨質疏松癥，轉移性骨病，軟骨退化，乳腺癌，子宮內膜異位，潮熱，前列腺肥大，前列腺癌， 卵巢癌，絕經綜合癥或與接觸環(huán)境化學品或天然激素失衡有關的不良生殖作用。
【文檔編號】A61P19/08GK105859606SQ201610218190
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月6日
【發(fā)明人】胡春, 左莉, 滕雨, 劉曉平, 黃二芳, 金輒
【申請人】沈陽藥科大學