本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的十種新晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
背景技術(shù)：
：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，通過催化多種蛋白酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進而激活功能蛋白作用的蛋白質(zhì)酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞內(nèi)的信號傳導通路中占據(jù)著十分重要的地位，調(diào)節(jié)細胞生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可以導致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤的發(fā)生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑，競爭性結(jié)合酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，已經(jīng)有數(shù)種酪氨酸蛋白激酶抑制劑成功地得到了開發(fā)。慢性粒細胞白血病(CML)患者中，22號染色體長臂易位至9號染色體，形成費城染色體，并導致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表達BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在細胞信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)化中通過磷酸化等作用，促使CML成熟粒細胞無限增生。BCR-ABL在正常細胞中并不表達，已經(jīng)成為了治療CML的理想藥物靶標。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為大多數(shù)慢性粒細胞白血病的一線治療藥物。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽是一個已知化合物，具有下式1的結(jié)構(gòu)：該化合物在WO2014082578中已經(jīng)公開，該文獻以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。WO2014082578報道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺對多種癌細胞具有良好的抑制活性，可用于治療和/或預防腫瘤。不過，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型未見任何報道。本領域知道，藥物晶型的不同，會造成各種理化性質(zhì)的差異，如溶解度、溶出速率、流動性、密度、硬度、光電學性質(zhì)等。這些差異可反映在熱力學穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型；也可反映在物理化學穩(wěn)定性上，如吸濕性、晶型轉(zhuǎn)變、樣品降解等。這些差異直接影響藥物的處方制劑工藝、儲存方法、體內(nèi)藥代動表現(xiàn)等，進而影響到藥物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型現(xiàn)象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：在對3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型研究中，本發(fā)明的發(fā)明人共發(fā)現(xiàn)了幾十種晶型，在獲得的眾多晶型中，其中十種晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，適合制劑開發(fā)。用X射線衍射測定本發(fā)明的結(jié)晶時，由于測定的儀器或測定的條件的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，特別是X-射線衍射圖的相對強度隨試驗條件的變化而變化。例如，2θ值的測定誤差有時為約±0.2°，相對強度的測定誤差有時為±20％。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應該將此誤差考慮在內(nèi)?？梢岳斫鉃槿魏闻c本申請的晶型具有基本相同或相似的X-射線衍射圖的晶型均屬于本申請的范圍之內(nèi)。第一方面，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的十種晶型及其制備方法。本發(fā)明的一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為F晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、25.1°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的F晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的F晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為5.4°±0.2°、10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°處顯示特征衍射峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型具有附圖1所述的X-射線衍射圖。其峰值見表1，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表1本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型具有如圖2所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約128.0℃處顯示吸熱峰，在約171.9℃處顯示吸熱峰，在約200.6℃處顯示放熱峰，在約235.7℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述F晶型的制備方法，該方法操作簡便，重現(xiàn)性好。所述方法包括反溶劑添加法、室溫緩慢揮發(fā)法、高聚物誘導法、氣固滲透法和懸浮攪拌法等。在一種方法中，采用反溶劑添加方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，包括用良溶劑四氫呋喃處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，約5℃攪拌然后分離出析出的沉淀。例如約1.2mL四氫呋喃，處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如約15mg，固體完全溶解后，緩慢滴加乙酸乙酯例如約1.4mL，分離出析出的沉淀。在另一種方法中，采用懸浮攪拌法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，包括用四氫呋喃處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，攪拌后分離固體。攪拌溫度為室溫至50℃，優(yōu)選為室溫或50℃。例如用約0.5mL四氫呋喃處理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，室溫下磁力攪拌約6天，離心分離固體。本發(fā)明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°處有特征峰；優(yōu)選地，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末 衍射在衍射角2θ為6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°處有特征峰，進一步優(yōu)選地，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°處有特征峰。例如，在一個具體的實施方案中，A晶型具有如圖21所示的X-射線衍射圖，具有如圖22所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約80℃處顯示吸熱峰，在約120℃處顯示吸熱峰。本發(fā)明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的制備方法包括以下方法：(1)采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽制得懸浮液，攪拌后分離固體，所述的溶劑選自濃鹽酸、二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃水混合溶劑，優(yōu)選地，所述的溶劑選自pH為約2-5的濃鹽酸、二氯甲烷、氯仿和體積比為約1:2的四氫呋喃水混合溶劑。例如，在一個具體實施方案中，所述制備A晶型的方法包括用約0.5mL二氯甲烷處理約15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽制得懸浮液，室溫下磁力攪拌約6天，離心分離固體。(2)采用反溶劑添加方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用良溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑，然后分離出析出的沉淀，其中所述良溶劑為乙酸或N,N-二甲基乙酰胺，所述反溶劑為正庚烷或甲苯，當所述良溶劑是乙酸時，所述反溶劑為正庚烷；當所述良溶劑是N,N-二甲基乙酰胺時，所述反溶劑為甲苯。(3)采用高聚物誘導結(jié)晶法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4- 甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，向所得澄清溶液加入混合高聚物后充分攪拌，室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。所述的乙醇水溶液優(yōu)選為體積比為約4:1的乙醇水溶液。所述的混合高聚物選自混合高聚物A(等質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羥丙甲纖維素和甲基纖維素均勻混合)和混合高聚物B(等質(zhì)量的聚己酸內(nèi)酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素均勻混合)。例如用約1.0mL體積比為約4:1的乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如約10mg，向所得澄清溶液中加入混合高聚物，充分攪拌后室溫下緩慢揮發(fā)，分離出析出的沉淀。(4)采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽置于裝有溶劑的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。優(yōu)選地，所述的溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽置于裝有約2mL水的20mL玻璃瓶中，室溫下放置約5天，然后取出固體。(5)采用重結(jié)晶法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括步驟如下：a)將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽中加入丙酮水溶液，回流；b)0-5℃下冷卻析晶；所述的丙酮水溶液中丙酮與水的體積比選自約2.5:1-10:1；所述的丙酮水溶液的使用量為每克3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸使用丙酮水混合溶液約5-15mL。在另一種方法中，采用高聚物誘導結(jié)晶法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5- 基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，包括用四氫呋喃溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，向所得澄清溶液加入混合高聚物(等質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羥丙甲纖維素和甲基纖維素均勻混合)后充分攪拌，室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。例如用約1.0mL四氫呋喃溶液處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如約10mg，向所得澄清溶液中加入混合高聚物，例如約2mg，充分攪拌后室溫下緩慢揮發(fā)，分離出析出的沉淀。在另一種方法中，采用室溫緩慢揮發(fā)法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，包括用溶劑四氫呋喃處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，配制成約10mg/mL的澄清溶液，室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。例如，量取1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽四氫呋喃溶液，室溫下緩慢揮發(fā)2天，分離出析出的沉淀。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為L晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為11.7°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、25.5°±0.2°、26.6°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末衍射在衍射角2θ為11.7°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、25.5°±0.2°、26.6°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型具有附圖3所述的X-射線衍射圖。其峰值見表2，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表22θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)11.718.513.37.116.019.717.69.618.610.721.93.825.510026.641.628.47.9。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型具有如圖4所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約96.5℃處顯示放熱峰，在約231.0℃處顯示吸熱峰，在約264.3℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述L晶型的制備方法，如反溶劑添加法，包括用良溶劑四氫呋喃處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑正庚烷，5℃攪拌然后分離出析出的沉淀。例如1.2mL四氫呋喃，處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如15mg，固體完全溶解后，緩慢滴加正庚烷例如1.0mL，分離出析出的沉淀。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為M晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、14.1°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、21.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.9°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末衍射在衍射角2θ為7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.1°±0.2°、15.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°、18.0°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.9°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型具有附圖5所述的X-射線衍射圖。其峰值見表3，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于20％)在某些情況下不存在。表3本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型具有如圖6所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約103.6℃處顯示吸熱峰，在約231.0℃處顯示吸熱峰,在約261.3℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述M晶型的制備方法，包括室溫緩慢揮發(fā)法和氣液滲透法等。在一種方法中，采用室溫緩慢揮發(fā)法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙 炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型，包括將濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽乙醇溶液，室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。例如1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽乙醇溶液，室溫下緩慢揮發(fā)11天，分離出析出的沉淀。在另一種方法中，采用氣液滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型，包括用乙醇溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，敞口置于裝有甲基叔丁基醚的玻璃瓶中，密閉后室溫條件下放置，離心分離出析出的沉淀。例如用1.0mL乙醇溶解10mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，將所得溶液敞口放置于裝有4mL甲基叔丁基醚的20mL玻璃瓶中，密閉后室溫條件下放置10天，離心分離出析出的沉淀。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為N晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為16.0°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、23.6°±0.2°、23.7°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射在衍射角2θ為10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、16.0°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.6°±0.2°、23.7°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型具有附圖 7所述的X-射線衍射圖。其峰值見表4，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表4本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型具有如圖8所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約180.3℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述N晶型的制備方法，包括氣固滲透法、懸浮攪拌法等。在一種方法中，采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型，包括將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有1,4-二氧六環(huán)的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有2mL1,4-二氧六環(huán)的20mL玻璃瓶中，室溫下放置5天，然后取出固體。在另一種方法中，采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N 晶型，包括用1,4-二氧六環(huán)處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，50℃下攪拌后分離固體。例如用0.3mL1,4-二氧六環(huán)處理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，然后50℃攪拌6天，離心分離固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為P晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為12.6°±0.2°、16.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°、26.6°±0.2°、27.4°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射在衍射角2θ為8.8°±0.2°、12.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.0°±0.2°、24.5°±0.2°、26.6°±0.2°、27.4°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射在衍射角2θ為5.6°±0.2°、7.8°±0.2°、8.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.8°±0.2°、22.6°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°、24.5°±0.2°、26.6°±0.2°、27.4°±0.2°處顯示特征衍射峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型具有附圖9所述的X-射線衍射圖。其峰值見表5，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表52θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)5.68.87.89.38.815.111.311.311.88.112.626.913.56.215.16.616.428.217.018.118.222.019.140.419.458.919.834.320.810022.647.723.614.124.027.124.541.125.29.425.77.826.550.427.441.829.64.830.66.631.96.0。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型具有如圖10所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約158.7℃處顯示吸熱峰，在約182.2℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述P晶型的制備方法，如懸浮攪拌法等。具體地，采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型，包括用1,4-二氧六環(huán)處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，攪拌后分離固體。例如用0.5mL1,4-二氧六環(huán)處理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽制A晶型得懸浮液，室溫下磁力攪拌6天，離心分離固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為Q晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.5°±0.2°、12.5°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為6.6°±0.2°、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、11.3°±0.2°、12.5°±0.2°、14.8°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、23.9°±0.2°、24.5°±0.2°、28.5°±0.2°處顯示特征衍射峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型具有附圖11所述的X-射線衍射圖。其峰值見表6，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表52θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)6.612.28.526.710.711.511.315.412.325.112.533.313.610.714.824.816.414.917.790.218.120.119.011.220.012.920.414.121.43.023.126.523.531.023.927.724.510028.517.529.913.632.01.8。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基 哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型具有如圖12所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約70.4℃處顯示吸熱峰，在約114.3℃處顯示吸熱峰，在約174.5℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述Q晶型的制備方法，如懸浮攪拌法等。具體地，采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型，包括用2-甲基四氫呋喃處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，攪拌后分離固體。例如用0.5mL2-甲基四氫呋喃處理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，室溫下磁力攪拌6天，離心分離固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為R晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為9.7°±0.2°、10.8°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為9.7°±0.2°、10.8°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型具有附圖13所述的X-射線衍射圖。其峰值見表7，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表7本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型具有如圖14所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約126.1℃處顯示吸熱峰，在約203.0℃處顯示吸熱峰，在約229.3℃處顯示放熱峰，在約257.8℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述R晶型的制備方法，如懸浮攪拌法等。具體地，采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型，包括用異丙醇處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，攪拌后分離固體。例如用0.5mL異丙醇處理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，室溫下磁力攪拌6天，離心分離固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為T晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.1°±0.2°、8.6°±0.2°、13.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.3°±0.2°、21.9°±0.2°、23.8°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.1°±0.2°、8.6°±0.2°、13.5°±0.2°、 14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.3°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.1°±0.2°、8.6°±0.2°、11.3°±0.2°、12.2°±0.2°、13.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.3°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°處顯示特征衍射峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型具有附圖15所述的X-射線衍射圖。其峰值見表8，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表8本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型具有如圖16所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約143.2℃處顯示吸熱峰，在約229.7℃處顯示吸熱峰，在約263.9℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述T晶型的制備方法，如氣固滲透法等。具體地，采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型，包括將 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有異丙醇的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有2mL異丙醇的20mL玻璃瓶中，室溫下放置5天，然后取出固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為V晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.7°±0.2°、17.8°±0.2°、20.8°±0.2°、23.7°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.7°±0.2°、17.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.3°±0.2°、22.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.7°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、27.5°±0.2°處顯示特征衍射峰。更具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、10.8°±0.2°、14.0°±0.2°、14.7°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.3°±0.2°、22.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.7°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、27.5°±0.2°處顯示特征衍射峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型具有附圖17所述的X-射線衍射圖。其峰值見表9，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于10％)在某些情況下不存在。表92θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)8.025.08.325.610.814.714.055.814.769.815.46.817.837.518.118.718.610.619.014.119.918.520.883.721.339.622.330.322.927.323.318.223.764.324.311.324.710025.727.226.353.927.528.228.411.029.514.430.17.631.013.2。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型具有如圖18所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約146.8℃處顯示吸熱峰，在約153.8℃處顯示吸熱峰，在約170.7℃處顯示放熱峰，在約265.3℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述V晶型的制備方法，如氣固滲透法等。具體地，采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型，包括將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有DMF的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有2mLDMF的20mL玻璃瓶中，室溫下放置5天，然后取出固體。本發(fā)明的另一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為X晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化學穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-粉末射線衍射在衍射角2θ為5.4°±0.2°、10.0°±0.2°、15.8°±0.2°、20.0°±0.2°、21.1°±0.2°處顯示特征衍射峰。具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型具有附圖19所述的X-射線衍射圖。其峰值見表10，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于5％)在某些情況下不存在。表102θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)5.48.010.06.015.810017.32.920.09.721.126.922.23.324.64.025.02.026.41.029.81.231.91.2。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型具有如圖20所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約135.2℃處顯示吸熱峰，在約261.5℃處顯示吸熱峰。為實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明提供所述X晶型的制備方法，如反溶劑添加法等。具體地，采用反溶劑添加法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型，包括用良溶劑DMSO處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑甲基異丁基酮，5℃攪拌然后分離出析出的沉淀。如用0.2mLDMSO處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，例如15mg，完全溶解后加入15.0mL甲基異丁基酮，5℃ 攪拌2天后分離出析出的沉淀。第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種和藥學上可接受的載體。將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種與藥學上可接受的載體混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領域已知的方法制備，且包含藥物制劑領域常規(guī)使用的載體。第三方面，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種的藥物組合物用于治療和/或預防腫瘤的方法以及在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用，包括向腫瘤易發(fā)人群或腫瘤患者施用本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型之任意一種或幾種的藥物組合物，以有效降低腫瘤發(fā)生率、延長腫瘤患者生命。本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型均具有良好的穩(wěn)定性，適合用于制成藥物制劑。附圖說明圖1是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的X-射線衍射圖。圖2是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的DSC圖。圖3是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型的X-射線衍射圖。圖4是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型的DSC圖。圖5是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型的X-射線衍射圖。圖6是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型的DSC圖。圖7是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型的X-射線衍射圖。圖8是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型的DSC圖。圖9是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型的X-射線衍射圖。圖10是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型的DSC圖。圖11是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型的X-射線衍射圖。圖12是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型的DSC圖。圖13是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型的X-射線衍射圖。圖14是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型的DSC圖。圖15是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型的X-射線衍射圖。圖16是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型的DSC圖。圖17是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型的X-射線衍射圖。圖18是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型的DSC圖。圖19是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型的X-射線衍射圖。圖20是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型的DSC圖。圖21是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的X-射線衍射圖。圖22是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的DSC圖。具體實施方式下面使用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺原料可以參照WO2014082578描述的方法制備。實施例13-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的制備將985g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和15L無水乙醇加入到30L的玻璃釜中，加熱至回流后降溫至50℃，保持在50℃下緩慢滴加含有215g鹽酸的乙醇溶液(35.47％)，滴加完畢之后，降溫析晶。過濾，乙醇(0℃)洗滌，50℃鼓風干燥2h，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽。實施例23-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的制備稱取22.72g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于反應瓶中，加入227mL丙酮，升溫回流30min后冷卻至45-60℃，加入22.7mL水，室溫攪拌2h后過濾，將所得固體50℃下鼓風干燥2h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型。實施例2制得的A晶型具有如圖21所示的X-射線衍射圖和如圖22所示的DSC圖。實施例33-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于20mL玻璃瓶中，加入1.2mL四氫呋喃溶解，緩慢滴加1.4mL乙酸乙酯，5℃攪拌1h，離心分離得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型。實施例43-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于20mL玻璃瓶中，加入1.2mL四氫呋喃溶解，緩慢滴加1.0mL甲基叔丁基醚，5℃攪拌1h，離心分離得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型。實施例53-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的制備量取1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽四氫呋喃溶液，室溫下緩慢揮發(fā)2天，離心分離得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型。實施例63-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的制備稱取10mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于3mL玻璃瓶中，加入1.0mL四氫呋喃溶解，繼續(xù)加入2mg的混合高聚物A(等質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羥丙甲纖維素和甲基纖維素均勻混合)，充分攪拌后室溫條件下緩慢揮發(fā)2天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型。實施例73-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL四氫呋喃，室溫下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型。以上實施例3-7制備的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽F晶型，經(jīng)測量具有基本相同的X射線衍射圖譜。實施例83-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于20mL玻璃瓶中，加入1.2mL四氫呋喃得到澄清溶液，緩慢滴加1.0mL正庚烷，5℃下攪拌48h，過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽L晶型。實施例93-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型的制備量取1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽乙醇溶液，室溫下緩慢揮發(fā)11天，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型。實施例103-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型的制備量取1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽乙醇正庚烷混合溶液(體積比為1:1)，室溫下緩慢揮發(fā)2天，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型。實施例113-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.3mL1,4-二氧六環(huán)，50℃下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽N晶型。實施例123-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL1,4-二氧六環(huán)，室溫下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽P晶型。實施例133-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL2-甲基四氫呋喃，室溫下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽Q晶型。實施例143-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL異丙醇，室溫下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽R晶型。實施例153-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL二氯甲烷，室溫下磁力攪拌6天，稱取離心過濾得到的固體15mg置于3mL的玻璃瓶中，敞口放置于裝有2mL異丙醇的20mL的玻璃瓶中，室溫條件下密閉放置5天，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽T晶型。實施例163-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL二氯甲烷，室溫下磁力攪拌6天，稱取離心過濾得到的固體15mg置于3mL的玻璃瓶中，敞口放置于裝有2mLDMF的20mL的玻璃瓶中，室溫條件下密閉放置5天，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽V晶型。實施例173-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于20mL玻璃瓶中，加入0.2mLDMSO得到澄清溶液，緩慢滴加15.0mL甲基異丁基酮，5℃下攪拌1h，過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽X晶型。實施例183-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型的X射線粉末衍射測量X射線粉末衍射圖譜(XRPD)是在PANalyticalEmpyreanX射線粉末衍射分析儀上采集，典型的XRPD參數(shù)見表11。表11實施例193-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽十種晶型的熱分析在TAQ200/2000差示掃描熱儀和TAQ500/5000熱重分析儀上采集DSC圖譜，典型的試驗參數(shù)見表12。表12DSC樣品盤鋁盤，壓蓋溫度范圍/℃25-300℃掃描速率/℃/min10保護氣體氮氣實施例203-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽晶型的穩(wěn)定性測試3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的M晶型、R晶型、T晶型、F晶型和L晶型各稱取3份0.5g開口平鋪于稱量瓶中，分別敞口放置于25℃/60％相對濕度(RH)、40℃/75％相對濕度(RH)和90℃鼓風干燥箱中7天，考察含量和晶型變化情況，結(jié)果見表13。表13晶型含量和晶型變化1相對純度是指放置7天的樣品純度相比放置前初始純度的比值，理論上如果純度沒有變化，相對純度就是100％，反映樣品在試驗條件下的化學穩(wěn)定性情況。2是初始濃度。上述實驗結(jié)果均表明，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽M晶型、R晶型、T晶型、F晶型和L晶型具有良好的化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。實施例213-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽晶型的溶解性測試3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的M晶型、R晶型、T晶型各稱取3份0.5g于50mL玻璃瓶中，分別加入水、甲醇和乙醇，觀察溶解情況，試驗結(jié)果表明M晶型在水、甲醇和乙醇中均極易溶解，R晶型在水中易溶，甲醇和乙醇中極易溶解，T晶型在水中易溶，甲醇和乙醇中極易溶解。盡管以上已經(jīng)對本發(fā)明作了詳細描述，但是本領域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以對本發(fā)明進行各種修改和改變。本發(fā)明的權(quán)利 范圍并不限于上文所作的詳細描述，而應歸屬于權(quán)利要求書。當前第1頁1 2 3