芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供具有下式結(jié)構(gòu)的芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用途。所述化合物可有利地用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁
【專利說(shuō)明】芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用途
[00011 本發(fā)明專利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2010/025687，國(guó)際申請(qǐng)日為2010年2月26 日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?01080019233.6，名稱為"利用芳基哌嗪衍生物的組合 物、合成及方法"的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求于2009年2月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/155,791的權(quán)益和優(yōu)先 權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用全部結(jié)合在本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及芳基哌嗪衍生物的組合物、芳基哌嗪衍生物的合成及利用芳基哌嗪衍 生物的方法。本發(fā)明更具體地涉及利用基于芳基哌嗪的化合物的合成、組合物及方法，所述 基于芳基哌嗪的化合物用于藥理學(xué)治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性 精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 用于治療精神病的藥物稱為抗精神病藥。典型的抗精神病藥(有時(shí)稱為傳統(tǒng)抗精 神病藥)是第一代抗精神病藥類別，用于治療包括精神分裂癥在內(nèi)的精神病。典型的抗精神 病藥包括氯丙嗪、(THORAZINE?.).,.氟奮乃靜(PROLIXIN?)、氟哌丁苯(HALDOL?)、氨砜 噻噸（NAVAN E?)、三氟拉嗪(STELAZ1 N.E? )、奮乃靜(TR丨LAFON? )和甲硫噠嗪 (MELLARiL·? )<2()|υ：紀(jì)90年代引入的第二代抗精神病藥稱為非典型抗精神病藥。與第一 代抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥似乎在減少幻覺(jué)和妄想等陽(yáng)性癥狀方面同樣有效， 但在緩解諸如情感淡漠、退縮、情緒抑郁等精神分裂癥的陰性癥狀方面可優(yōu)于典型的抗精 神病藥。目前臨床上使用的非典型抗精神病藥包括阿立哌唑(ABILIFY?).、氯氮平 (CLOZARIL?)、利哌酮（RISPE.RDAL? )、奧氮平（ZYPREXA? )、喹硫平 (SER0QUEL·? )和齊拉西酉同(GEODOM? )。
[0007] 非典型抗精神病藥相比典型抗精神病藥降低了引起錐體束外綜合征(EPS)和遲發(fā) 性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的傾向。與非典型抗精神病藥有關(guān)的另外的益處包括：陰性癥狀的更好治 療、更好的依從性、對(duì)認(rèn)知減退的可能益處及較低的復(fù)發(fā)率。然而，在非典型抗精神病藥類 別中，在功效和副作用兩方面都存在差異。氯氮平不引起EPS，明顯比至今用于人的所有其 它抗精神病藥更有效。然而，其為改變生命的藥物，因?yàn)槠湟鹆＜?xì)胞缺乏癥的副作用，在 某些國(guó)家需要連續(xù)醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)。這顯著限制其使用。具有最大數(shù)量的功效數(shù)據(jù)的其它非典型 抗精神病藥為利哌酮和奧氮平。這些藥物是今天最常使用的一線抗精神病藥。使其如此的 原因是它們比常規(guī)藥物在臨床上更有效并比氯氮平更容易使用。然而，利哌酮和奧氮平二 者都受到副作用的限制。利哌酮導(dǎo)致催乳激素升高、體重增加及劑量依賴性EPS。奧氮平除 了與脂類及葡萄糖異常有關(guān)外，還與更多體重增加有關(guān)。喹硫平和齊拉西酮相比利哌酮和 奧氮平可能是更安全的備選藥物，但這些藥物似乎在臨床上不如其它非典型抗精神病藥有 效。阿立哌唑是由Π )Α在2002年11月批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的新一代非典型抗精神病藥 之一（Satyanarayana，C.等WO 2〇〇6/〇3〇446;Tsujimori，Η·等WO 2004/〇63162;Salama，P. 等TO 2004/099152;Wikstorm，H.等WO 2003/064393)。其在2005年3月被批準(zhǔn)用于治療急性 躁狂和與雙相性精神障礙相關(guān)的混合發(fā)作。阿立哌唑與其它的非典型抗精神病藥在治療響 應(yīng)、功效及耐受性方面沒(méi)有很大不同。
[0008] 非典型抗精神病藥越來(lái)越多地用于兒童和青少年的多種精神病況。開(kāi)非典型抗精 神病藥針對(duì)的病況包括雙相性精神障礙、精神病性抑郁癥、精神分裂癥、全身性發(fā)育遲緩、 注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、對(duì)立違抗性障礙(ODD)和品行障礙。它們亦用于對(duì)癥治 療暴怒、失眠和食欲缺乏。與用非典型抗精神病藥治療有關(guān)的有害作用(尤其是體重增加及 藥物誘導(dǎo)的糖尿病)的風(fēng)險(xiǎn)似乎對(duì)于年輕患者更高。
[0009] -般而言，非典型抗精神病藥與典型抗精神病藥共有很多副作用，所述副作用包 括鎮(zhèn)靜作用、靜坐不能、體重增加、錐體束外綜合征（EPS)、神經(jīng)惡性綜合征 (neuroma 1 ignant syndrome)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙;長(zhǎng)時(shí)間使用顯示需要考慮新的風(fēng)險(xiǎn)，例如 代謝綜合征和QTc間期延長(zhǎng)(Qtc prolongation)。已知QTc間期延長(zhǎng)具有產(chǎn)生致死性扭轉(zhuǎn)型 心動(dòng)過(guò)速(TdP)心律失常的潛在傾向。業(yè)已確定諸如體重增加、脂類異常和糖尿病等藥物誘 導(dǎo)的有害代謝作用為各種醫(yī)學(xué)疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子，其可能是在用非典型抗精神病藥治療 的精神病患者中部分增加的發(fā)病率和死亡率的原因。
[0010]脫靶藥理學(xué)及藥物間相互作用為與非典型抗精神病藥有關(guān)的大部分有害副作用 的主要原因。目前用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的所有非典型抗精神病藥具有差的治 療靶標(biāo)選擇性。例如，據(jù)報(bào)道最廣泛的處方非典型抗精神病藥之一奧氮平和最有效的非典 型抗精神病藥氯氮平對(duì)超過(guò)12種受體具有顯著活性，所述受體例如多巴胺(D1、D2、D3和D4) 受體、血清素(5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)受體、腎上腺素能受體(α?和α2)、組胺(H1)受 體、毒蕈堿受體（Ml)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT)受體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET)受體 (Miyamoto等，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。同樣，亦報(bào)道其它的FDA批準(zhǔn)的非典型 抗精神病藥例如利哌酮和阿立哌唑?qū)Τ^(guò)9種上述受體具有顯著活性。目前的研究表明，針 對(duì)多巴胺(D2)和血清素(5-HT1A和5-HT2A)受體表現(xiàn)出活性的化合物可能具有預(yù)期的抗精 神病藥作用（Snyder，S.H.，Nature 2008,452,38_39;Di Pietro，N.C.，Seamans，J.K.， Pharmacopsychitry 2007，40(SI)，S27-S33;Stark，A.D.等，Psychopharmacology 2007， 190,373-382)，而針對(duì)例如血清素5HT2C、組胺(HI)和腎上腺素(al)等其它受體表現(xiàn)出活性 的化合物可能引起諸如心律失常等有害副作用。
[0011] 雖然目前在臨床上使用的非典型抗精神病藥(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奧氮平、 喹硫平和齊拉西酮)代表在治療精神分裂癥人群中的重大進(jìn)展，但是需要具有改進(jìn)安全性 特征的新的向精神藥物。
[0012] 因此，開(kāi)發(fā)相比目前可用治療藥具有改進(jìn)的治療靶標(biāo)選擇性的新抗精神病藥，將 提供用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的更有效及更安全的藥物。
[0013] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0014] 本發(fā)明提供化合物、化合物的合成、使用所述化合物治療精神分裂癥和相關(guān)精神 病的組合物和方法，所述相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁，其中 所述化合物為芳基哌嗪衍生物。
[0015] 本發(fā)明提供用于合成這樣的芳基哌嗪化合物的方法。本發(fā)明亦提供使用基于芳基 哌嗪的非典型抗精神病藥和基于芳基哌嗪的非典型抗精神病藥的組合物用于治療精神分 裂癥和相關(guān)精神病的方法，所述相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑 郁。
[0016]本發(fā)明化合物提供下一代的新型抗精神病藥，所述藥物對(duì)于治療精神分裂癥尤其 有效并更安全。它們因其高度合乎需要的藥理學(xué)、代謝及藥代動(dòng)力學(xué)特征而有利。將本發(fā)明 化合物設(shè)計(jì)為：
[0017] 1)對(duì)多巴胺2(D2)受體表現(xiàn)出親和力；
[0018] 2)對(duì)血清素1A(5-HT1A)受體表現(xiàn)出親和力；
[0019] 3)對(duì)血清素2A(5-HT2A)受體表現(xiàn)出親和力；
[0020] 4)形成無(wú)治療活性或最小治療活性的一種或多種代謝物。
[0021]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供芳基哌嗪衍生物，其包含式（1)化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、外消旋物或非對(duì)映混合物：
[0023] 其中：
[0024] A為-(CH2) n_、_0_ (CH2) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2) n_、_NH- (CH2) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數(shù)；
[0025] B 為0、S、S(0)(0)或 NR5;和
[0026] R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、?；鶡N基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、 酰基烴基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺酰基、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0027] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0028]在本發(fā)明的一個(gè)方面，闡述了治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障 礙、孤獨(dú)癥或抑郁之一的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物給予有需要的患者。
[0029]在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨(dú)癥或抑郁。
[0030] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用于制備用于治療以下疾病的藥物:精神病、 精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥或抑郁，精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨(dú)癥或抑郁。
[0031] 發(fā)明詳述
[0032] 本發(fā)明涉及使用芳基哌嗪衍生物的合成、組合物及方法，所述芳基哌嗪衍生物可 用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁。本發(fā) 明提供用于藥理學(xué)治療精神分裂癥和相關(guān)精神病(例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥 和抑郁）的化合物、組合物和方法。
[0033] H
[0034] 除非另外指出，否則包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求在內(nèi)的本申請(qǐng)中所用的以下術(shù)語(yǔ)具有 下文給出的定義。本文未直接定義的任何術(shù)語(yǔ)，應(yīng)該理解為具有通常與其在本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi) 所理解的相關(guān)的含義。
[0035] 應(yīng)該注意，除非上下文另外明確指出，否則在本說(shuō)明書(shū)和附加權(quán)利要求中所用的 單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)指示物。
[0036] 可在參考著作中發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義，所述著作包括Carey和Sundberg (1992)的"Advanced Organic Chemistry第三版"A和B卷，Plenum Press，New York。除非另 外指出，否則本發(fā)明的實(shí)施將采用本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的質(zhì)譜法、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA 技術(shù)及藥理學(xué)的常規(guī)方法?？刹捎迷赗emington's Pharmaceutical Sciences，第18版 (Easton，Pennsylvania:Mack Publishing Company，1990)中可用的藥學(xué)上可接受的賦形 劑及鹽來(lái)實(shí)施本文所述組合物和制劑。
[0037] "本發(fā)明化合物"指由本文所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)式（1)所涵蓋的化合物?？赏ㄟ^(guò)它們的化 學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱來(lái)識(shí)別本發(fā)明化合物。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱有矛盾時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是 識(shí)別化合物的決定性因子。本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可作 為立體異構(gòu)體存在，所述立體異構(gòu)體例如雙鍵異構(gòu)體（即幾何異構(gòu)體）、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì) 映異構(gòu)體。因此，本文描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋所闡明的化合物的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和立 體異構(gòu)體，其包括立體異構(gòu)純形式(例如幾何純、對(duì)映異構(gòu)純或非對(duì)映純）以及對(duì)映異構(gòu)混 合物和立體異構(gòu)混合物。可用技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，將對(duì)映異構(gòu)混合 物和立體異構(gòu)混合物分拆為其組分的對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物亦可以以若 干互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋 所闡明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物亦包括同位素標(biāo)記的化合物， 其中一個(gè)或多個(gè)原子具有的原子質(zhì)量不同于自然界常規(guī)發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量?？蓳饺氡景l(fā)明化 合物中的同位素實(shí)例包括但不限于咕、 3!1、13(：、14、180、170、 3中、3￥、353、1中和36(：1。另外，應(yīng)該 理解，當(dāng)闡明本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，凸出的破折號(hào)表明所述部分結(jié)構(gòu)與分子的其余 部分的連接點(diǎn)。
[0038] "本發(fā)明組合物"指至少一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的溶媒，所述化合物與 所述藥學(xué)上可接受的溶媒一起給予患者。當(dāng)給予患者時(shí)，給予的本發(fā)明化合物為分離形式， 意即與合成的有機(jī)反應(yīng)混合物分開(kāi)的。
[0039] "烴基(alkyl)"指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀單價(jià)烴基團(tuán)，其通過(guò)從母體烷 烴、烯烴或炔烴的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到。典型的烴基包括但不限于：甲基； 乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙 _1_基、丙_2_基、環(huán)丙-1-基、丙-1-稀-1-基、丙_1 _稀_2_基、丙_2_稀-1-基(稀丙基）、環(huán)丙-1-稀-1-基、環(huán)丙_2_稀-1-基、丙-1-塊-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán) 丁-1-基、丁-1-稀-1-基、丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁稀 基、丁 _1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁 -1，3_ 二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;等。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"烴基"明確意欲包括具有任何飽和程度或水平的基團(tuán)，即為僅具有碳-碳單 鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單鍵、雙鍵及三鍵混合的基團(tuán)。當(dāng)意指特定的飽和水平時(shí)，使用表述"烷基(alkanyl)"、 "烯基"和"炔基"。優(yōu)選烴基包含1-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子。
[0041] "烷基"指飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過(guò)從母體烷烴的單個(gè)碳原子上除去一 個(gè)氫原子得到。典型的烷基包括但不限于：甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙-1-基、丙-2-基 (異丙基）、環(huán)丙-1-基等;丁烷基，例如丁-1-基、丁-2-基（仲-丁基）、2_甲基-丙-1-基(異丁 基）、2_甲基-丙_2_基(叔-丁基）、環(huán)丁-1-基等;等。
[0042] "烯基"指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過(guò)從母體 烯烴的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到。該基團(tuán)可關(guān)于雙鍵處于順式或反式構(gòu)象。典型 的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基 (稀丙基）、丙 _2_稀_2_基、環(huán)丙-1-稀-1-基、環(huán)丙_2_稀-1-基;丁烯基，例如丁-1-稀-1-基、 丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁烯基、丁-1，3 -二烯基、 丁 _1，3-二烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁-1，3-二烯基等;等。
[0043] "炔基"指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過(guò)從母體 炔烴的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到。典型的炔基包括但不限于：乙炔基;丙炔基，例 如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;諸如此類。
[0044] "?；?指基團(tuán)-C(0)R，其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴 基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。 代表性實(shí)例包括但不限于甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、苯甲基 幾基等。
[0045] "?；趸鶡N基氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)0CR'R"0C(0)R" '，其中R'、R"和R" '各自獨(dú) 立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文 所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于：-c(0) 0CH20C(0)CH3、-C(0)0CH20C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)C 6H5 等。
[0046] "?；鶡N基氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R'、R"和R"各自獨(dú)立地為 氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義 可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于:-c(o)och2c(o) 013、-<：(0)0(：!12(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)〇6115等。
[0047] "?；趸鶡N基氧基羰基氨基"指基團(tuán)-置以0)00?'1?"0(：(0)礦'，其中1?、1?'、礦和 R"'各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴 基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不 限于：-NHC (0) 0CH20C (0) CH3、-NHC (0) 0CH20C (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) 0C (0) CH2CH3、-NHC (0)0CH(CH3)0C(0)C6H5 等。
[0048] "?；鶡N基氧基羰基氨基"指基團(tuán)-NRC(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R、R'、R"和R" '各自 獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本 文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于:_NHC (0)0CH2C(0)CH3、-NHC(0)0CH2C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH3)C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH 3)C (o)c6h5 等。
[0049] "酰基氨基"指本文所定義的"酰胺基"。
[0050] "烴基氨基"意即基團(tuán)-NHR，其中R代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本 文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、1-甲 基乙基氨基、環(huán)己基氨基等。
[0051] "烴氧基"指基團(tuán)-0R，其中R代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 環(huán)己氧基等。
[0052] "經(jīng)氧基羰基"指基團(tuán)-C⑹-經(jīng)氧基，其中烴氧基如本文所定義。
[0053] "烴氧基羰基烴氧基"指基團(tuán)-0CR'R"C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。同 樣，其中R '和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、 雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例 包括但不限于：-0CH 2C (0) 0CH3、-0CH2C (0) OCH2CH3、-OCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-OCH (C6H5) C (0) OCH2CH3、-OCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-0C (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0054] "烴氧基羰基烴基氨基"指基團(tuán)-NRCR'R"C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。 同樣，其中r、r'、r'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、 雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表 性實(shí)例包括但不限于：-NHCH 2C (0) 0CH3、-N (CH3) CH2C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-NHCH( C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0055] "烴基磺酰基"指基團(tuán)-S(0)2R，其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；?、 丙基磺?；?、丁基磺酰基等。
[0056] "烴基亞磺?；?指基團(tuán)-S(0)R，其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲基亞磺?；?、乙基亞磺 ?；?、丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；?。
[0057] "烴基硫基"指基團(tuán)-SR，其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、 丁基硫基等。
[0058] "酰胺基"或"酰基氨基"指基團(tuán)-NR'C(0)R"，其中R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán) 烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本 文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于甲酰基氨基、乙?；被h(huán) 己基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基-氨基、苯甲?；被?、苯甲基羰基氨基等。
[0059] "氨基"指基團(tuán)-NH2。
[0060] "芳基"指單價(jià)芳香烴基團(tuán)，其通過(guò)從母體芳香環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫 原子得到。典型的芳基包括但不限于得自以下物質(zhì)的基團(tuán)：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯 (&06口116仙111：11巧16116)、蒽、奧、苯、蔚\暈苯、焚蒽、荷(；1^11101'；[116)、己搭省、己芬、己搭稀、不 對(duì)稱引達(dá)省、對(duì)稱弓丨達(dá)省、諱滿、諱、萘、辛搭省、辛芬、辛搭稀、卵苯、戊-2,4-二稀、戊搭省、 戊搭烯、戊芬、茈、非那烯、菲、甚、pleidene、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三亞萘 (trinaphthalene)等。優(yōu)選芳基包含6-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選6-12個(gè)碳原子。
[0061] "芳基烴基"指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被芳基 取代的無(wú)環(huán)烴基。通常芳基烴基包括但不限于:苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、蔡基甲基、蔡基乙燒-1-基、2_蔡基乙稀-1-基、蔡并苯甲基、2_蔡并苯基乙燒-1-基等。 當(dāng)意指特定烴基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烴基為 (C 6-C3Q)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(&-&())，芳基部分為(C 6-C20)， 更優(yōu)選芳基烴基為(C6-C2Q)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(Ci-Cs)，芳 基部分為(C6 -Cl2 )。
[0062] "芳基烴氧基"指-0-芳基烴基，其中芳基烴基如本文所定義可任選被本文所定義 的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0063] "芳基烴氧基羰基烴氧基"指基團(tuán)_0CR'R"C(0)_芳基烴氧基，其中芳基烴氧基如本 文所定義。同樣，其中R '和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜 烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。代表性實(shí)例包括但不限于:-0CH 2C(0)0CH2C6H5、-och(ch3)c(o)och 2c6h5、-och(c6h5)c(o) OCH2C6H5、_0CH( CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-oc (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5 等。
[0064] "芳基烴氧基羰基烴基氨基"指基團(tuán)-NRCR'R"C(0)-芳基烴氧基，其中芳基烴氧基 如本文所定義。同樣，其中R、R'、R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè) 取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于：-nhch 2c (0) och2c6h5、-n(ch3)ch2c(o)och 2c6h5、-NHCH( CH3) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHC (CH3) (CH3)C(0)0CH2C6H5 等。
[0065] "芳基氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)_0-芳基，其中芳基如本文所定義可任選被本文所定 義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0066] "芳基氧基羰基烴氧基"指基團(tuán)-0CR'R"C(0)_芳基氧基，其中芳基氧基如本文所定 義。同樣，其中R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性 實(shí)例包括但不限于 ：-0CH2C(0)0C6H5、-0CH(CH3)C(0)0C6H5、-0CH(C6H5)C(0)0C6H5、-0CH (CH2C6H5) C (0) OC6H5、-oc ( ch3 ) ( ch3 ) C (0) OC6H5 等。
[0067] "芳基氧基羰基烴基氨基"指基團(tuán)-NRCR'R"C(0)-芳基氧基，其中芳基氧基如本文 所定義。同樣，其中R、R'、R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。代表性實(shí)例包括但不限于：-NHCH 2C (0) OC6H5、-N (CH3) CH2C (0) OC6H5、-NHCH (CH3) C (0) 0C6H5、-NHCH (C6H5) C (Ο) OC6H5、_NHCH( CH2C6H5) C (Ο) OC6H5、-NHC (CH3) (CH3) C (Ο) OC6H5 等。
[0068] "氨基甲?；?指基團(tuán)-C(0)NRR，其中各R基獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、 芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一 個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0069] "氨基甲酸酯基"指基團(tuán)-NR' C(0)OR"，其中R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、 環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于：氨基甲酸甲酯基（-NHC(O) 〇CH 3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(0)OCH2CH3)、氨基甲酸苯甲酯基(-NHC(0)0CH 2C6H5)等。
[0070] "碳酸酯基"指基團(tuán)-oc (0) OR，其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜 烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。代表性實(shí)例包括但不限于:碳酸甲酯基(_C(0)0CH 3)、碳酸環(huán)己酯基(_C(0)0C6Hn)、碳酸 苯酯基(-C (0) 0C6H5)、碳酸苯甲酯基(-C (0) 0CH2C6H5)等。
[0071] "羧基"意即基團(tuán)-C(0)0H。
[0072] "氰基"意即基團(tuán)-CN。
[0073] "環(huán)烴基"指取代的或未被取代的環(huán)烴基。當(dāng)意指特定的飽和水平時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"環(huán) 烷基"或"環(huán)烯基"。典型的環(huán)烴基包括但不限于得自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等的基 團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)烴基為(C3-C 1Q)環(huán)烴基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烴基。
[0074] "環(huán)雜烴基"指飽和或不飽和環(huán)烴基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(及任何相連的氫原 子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子取代。取代一個(gè)或多個(gè)碳原子的典型的雜原子包括但不 限于N、P、0、S、Si等。當(dāng)意指特定的飽和水平時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"環(huán)雜烷基"或"環(huán)雜烯基"。典型的 環(huán)雜烴基包括但不限于得自環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、啦咯烷、奎寧環(huán)等 的基團(tuán)。
[0075] "環(huán)雜烴氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)-0R，其中R為環(huán)雜烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0076] "二烴基氨基"意即基團(tuán)-NRR'，其中R和R'獨(dú)立地代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所 定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于二甲基氨 基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、（環(huán)己基）（甲基)氨基、（環(huán)己基）（乙基)氨基、（環(huán) 己基）（丙基)氨基等。
[0077] "得自藥物"指在結(jié)構(gòu)上與所述藥物相關(guān)的片段。該片段的結(jié)構(gòu)與所述藥物相同， 但其中與雜原子(N或0)連接的氫原子被與另一基團(tuán)(通常為引入基團(tuán)(promoiety))的共價(jià) 鍵取代。注意當(dāng)藥物為羧酸、膦酸或磷酸的鹽形式時(shí)，認(rèn)為得自所述藥物的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)片段 是得自質(zhì)子化酸形式。
[0078] "藥物"指當(dāng)以有效量給予患者或哺乳動(dòng)物時(shí)表現(xiàn)出治療性和/或預(yù)防性和/或診 斷效用的化合物。
[0079] "酯基"指基團(tuán)-C(0)0R，其中R為烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴 基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴 基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文 所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。代表性實(shí)例包括但不限于：甲酯基(-c(o)och3)、環(huán)己酯 基(-C(0)0C 6Hn)、苯酯基(_C(0)0C6H5)、苯甲酯基(_C(0)0CH2C 6H5)等。
[0080] "醚基"指基團(tuán)-0R，其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳 基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0081] "鹵素"意即氟、氯、溴或碘。
[0082] "雜烴氧基"意即-0-雜烴基，其中雜烴基如本文所定義可任選被本文所定義的一 個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0083] "雜烴基、雜烷基、雜烯基、雜炔基"分別指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(及任何相連的 氫原子)各自獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)取代的烴基、烷基、烯基和炔基。典型的雜 原子基團(tuán)包括但不限于：-0-、-S-、-0-0-、-S-S-、-os-、-NR ' -、= N-N=、-N = N-、-N = N-NR'-、-PH-、-P(0)2-、-0-P(0)-、-S(0)-、-S(0)2-、-SnH 2-等，其中R'為氫、烴基、取代的烴基、 環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、芳基或取代的芳基，其可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。
[0084] "雜芳基"指通過(guò)從母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)原子上除去一個(gè)氫原子得到的單價(jià)雜 芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括但不限于得自以下物質(zhì)的基團(tuán)：吖啶、砷雜茚、咔唑、咔啉、色 滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二 氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、f〗惡二唑、嗯唑、口白啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶 啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrol izine )、喹唑啉、喹啉、喹 嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優(yōu)選雜芳基為5-20員雜芳基，且更優(yōu)選 5-10員雜芳基。優(yōu)選雜芳基得自以下物質(zhì)：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹 啉、咪唑、_唑和吡嗪。
[0085] "雜芳基氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)-0R，其中R為如定義可任選被本文所定義的一個(gè) 或多個(gè)取代基取代的雜芳基。
[0086] "雜芳基烴基"指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被雜 芳基取代的無(wú)環(huán)烴基。當(dāng)意指特定烴基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜 芳基炔基。優(yōu)選雜芳基烴基為6-30個(gè)碳成員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔 基部分為1-10員，雜芳基部分為5-20員雜芳基，更優(yōu)選6-20員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基 的烷基、烯基或炔基部分為1-8員，雜芳基部分為5-12員雜芳基。
[0087] "羥基"意即基團(tuán)-OH。
[0088] "氧基"意即二價(jià)基團(tuán)=0。
[0089] 本文所用術(shù)語(yǔ)"患者"涵蓋哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物實(shí)例包括但不限于任 何哺乳動(dòng)物綱成員：人，非人靈長(zhǎng)類，例如黑猩猩和其它的猿和猴物種;農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，例如牛、 馬、綿羊、山羊、豬;馴養(yǎng)動(dòng)物，例如兔、狗和貓;實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，例如大鼠、小鼠 和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)、魚(yú)等。該術(shù)語(yǔ)不表示特定年齡或性別。
[0090] "藥學(xué)上可接受的"意即由聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)或者美國(guó)藥典或 其它的通常公認(rèn)藥典列舉的用于動(dòng)物更具體地用于人。
[0091] "藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的鹽，其是藥學(xué)上可接受的，并具有母體化 合物的所期需的藥理學(xué)活性。這樣的鹽包括：（1)與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、 環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、 2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2，2， 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖 酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等;或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì) 子被金屬離子置換時(shí)形成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子;或與有 機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。
[0092] "藥學(xué)上可接受的溶媒"指本發(fā)明化合物與之一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或 載體。
[0093] "磷酸酯基"指基團(tuán)-0P(0) (OR'）（0R"），其中R'和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴 基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文 所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0094] "膦酸酯基"指基團(tuán)-P (0) (OR '）（ 0R"），其中R '和R"各自獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、 環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0095] "預(yù)防"指降低獲得疾病或病癥（即引起未在患者中顯現(xiàn)的疾病的至少一種臨床癥 狀，該患者可能暴露于或易感染該疾病但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0096] "保護(hù)基"指當(dāng)與分子面具(molecule mask)中的反應(yīng)性基團(tuán)連接時(shí)降低或防止反 應(yīng)活性的原子基團(tuán)。保護(hù)基實(shí)例可在以下文獻(xiàn)中找到:Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry"，（Wiley，第2版，1991)和Harrison等，"Compendium of Synthetic Organic Methods"，第1-8卷（John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保護(hù)基包括 但不限于甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、苯甲基、苯甲氧基羰基（"CBZ"）、叔丁氧基羰基 ("Boc"）、三甲硅烷基（"TMS"）、2_三甲硅烷基-乙磺?；?SES"）、三苯甲基和取代的三苯甲 基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基（"FM0O、硝基藜蘆氧基羰基（"NV0O等。代表性羥 基保護(hù)基包括但不限于其中羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)，例如苯甲基和三烴基甲硅烷基醚和 稀丙基醚。
[0097] "外消旋物"指手性分子的對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物。
[0098] "取代的"指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同的一個(gè)或多個(gè)取代 基取代的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于：-乂、-妒 4、-〇-、=〇、-〇1?54、-31?54、-3、= 5、-NR54R55、= NR54、-CX3、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-N〇2、= N2、-N3、-S (0) 2〇-、-S (0) 2〇H、-S (0) 20R54、-0S(0)2031、-0S(0)2R 54、-P(0)(0-)2、-P(0)(0R14)(031)、-0P(0)(0R 54)(0R55)、-C(0) r54、-c(s)r54、-c(o)or54、-c(o)nr 54r55、-c(o)o-、-c(s)or54、-nr56c(o)nr 54r55、-nr56c(s) NR54R55、-NR57C (NR56) NR54R55和-c (NR56) NR54R55，其中每個(gè) X 獨(dú)立地為鹵素；R54、R55、R56 和 R57 各 自獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、 取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、 雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR 58R59、-C(0)R58或-S(0)2R58,或任選R 58和R58與其二者都 連接的原子一起形成環(huán)雜烴基環(huán)或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R58和R 58獨(dú)立地為氫、烴基、取代 的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、 取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳 基烴基。
[0099] "硫酸酯基"指基團(tuán)-0S(0)(0)0R，其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基 烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取 代基取代。
[0100] "磺酰胺基"指基團(tuán)-s(0) (0)NR' R"，其中R'和R"獨(dú)立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴 基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的 一個(gè)或多個(gè)取代基取代，或任選R '和R"與其二者都連接的原子一起形成環(huán)雜烴基環(huán)或取代 的環(huán)雜烴基環(huán)。代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-(NR"'）_哌嗪基或咪唑基，其中所述基團(tuán)可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。 R" '為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文 所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0101] "磺酸酯基"指基團(tuán)-S (0)(0) 0R，其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴 基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代 基取代。
[0102] "巰基"意即基團(tuán)-SH。
[0103] "硫醚基"指基團(tuán)-SR，其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"任何疾病或病癥指改善疾病或病癥（即阻止或減少疾 病或其至少一種臨床癥狀的進(jìn)展）。在另一實(shí)施方案中，"治療"指改善可能不被患者所識(shí)別 的至少一種物理參數(shù)。在又一實(shí)施方案中，"治療"指在物理上(例如可識(shí)別癥狀的穩(wěn)定）、生 理上（例如物理參數(shù)的穩(wěn)定)或兩方面抑制疾病或病癥。在又一實(shí)施方案中，"治療"指延遲 疾病或病癥的發(fā)作。
[0105] "治療有效量"意即當(dāng)給予患者用于治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的治療的化合 物的量。"治療有效量"將視化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和待治療患者的年齡、體重等而變 化，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員不必經(jīng)過(guò)過(guò)度的實(shí)驗(yàn)確定。
[0106] 現(xiàn)在將詳細(xì)論及本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案。盡管將與優(yōu)選實(shí)施方案一起闡述本發(fā)明， 但應(yīng)該理解，并非意欲將本發(fā)明限制于這些優(yōu)選實(shí)施方案。相反，旨在涵蓋可包括在由附加 權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的備選、修改及等同物。
[0107] 本發(fā)明化合物
[0108] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，闡述式（1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或非對(duì) 映混合物：
[0110] 其中：
[0111] AS-(CH2)n_、_0 _(CH2)n_、_S-(CH2)n_、 _S(0)(0)-(CH2)n_、_NH-(CH2)n _、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (Ο)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數(shù)；
[0112] B為0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0113] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、?；鶡N基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、 ?；鶡N基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺酰基、烴基磺?；?、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0114] 在另一方面，描述式（la)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或非對(duì)映混合 物：
[0116] 其中：
[0117] A為-(CH2 ) n_、_0_ ( CH2 ) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2 ) n_、_NH- ( CH2 ) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數(shù)；
[0118] B為0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0119] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、?；鶡N基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、 ?；鶡N基氧基羰基氨基、?；趸鶡N基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺?；?、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0120] 在本發(fā)明另一方面，A為-(CH2)n-。
[01 21 ]在本發(fā)明另一方面，AS-0-(CH2)n_、_S -(CH2)n_、_CH2_0_(CH2)n _、_(CH2)n_0_CH2_ CH2_、_CH2_S- ( CH2 ) n_或_ ( CH2 )n_S-CH2_CH2_ Ο
[0122] 在本發(fā)明另一方面，A為-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-C (0) -NH-(CH2) n-或-(CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-。
[0123] 在本發(fā)明另一方面，B為0。
[0124] 在本發(fā)明另一方面，R4為Η。
[0125] 在本發(fā)明另一方面，R1和R2各自獨(dú)立地為Η、鹵素、鹵代烴基或烴氧基。
[0126] 本文所述本發(fā)明化合物可具有以下一種或多種特性或性質(zhì)：
[0127] (a)本發(fā)明化合物可具有對(duì)多巴胺D2受體的親和力；
[0128] (b)本發(fā)明化合物可具有對(duì)血清素5-HT1A受體的親和力；
[0129] (c)本發(fā)明化合物可具有對(duì)血清素5-HT2A受體的親和力；
[0130] (d)不管母體藥物的電生理性質(zhì)如何，初級(jí)代謝產(chǎn)物在血漿母體藥物正常治療濃 度時(shí)對(duì)HERG(人ether-a-go-go相關(guān)基因）鉀通道具有可忽略的抑制活性(例如，在觀察到針 對(duì)HERG鉀通道的活性之前，代謝物濃度必須至少為母體化合物正常治療濃度的5倍）；
[0131] (e)當(dāng)與其它藥物共給予時(shí)，本發(fā)明化合物及其代謝物不引起或具有降低的代謝 藥物-藥物相互作用(DDI)的發(fā)生；
[0132] (f)當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，本發(fā)明化合物及其代謝物不相當(dāng)大地升高肝功能檢測(cè)（LFT) 值；
[0133] (g)化合物的口服生物利用度與用標(biāo)準(zhǔn)藥物口服制劑口服給藥一致;然而，化合物 及其組合物亦可用隨時(shí)間推移產(chǎn)生恒定且可控的血液水平的任何遞送系統(tǒng)給予。
[0134] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有任何兩種以上的上文確定的特性或性質(zhì)的化合物。 在另一方面，本發(fā)明提供具有至少任何三種以上的上文確定的特性或性質(zhì)的化合物。優(yōu)選 本發(fā)明化合物具有所有七種特性或性質(zhì)。
[0135] 本領(lǐng)域技術(shù)人員易于對(duì)本文揭示的化合物進(jìn)行另外修改。因此，例示性化合物的 類似物和鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)。利用對(duì)本發(fā)明化合物的了解，技術(shù)人員可使用已知方法從可 獲得的底物來(lái)合成這些化合物。本申請(qǐng)所用術(shù)語(yǔ)"類似物"指基本上與另一化合物基本上相 同但可能已通過(guò)例如加入另外的側(cè)基修飾的化合物。本申請(qǐng)所用術(shù)語(yǔ)"類似物"亦可指基本 上與另一化合物基本上相同但在該化合物的特定位置上具有原子或分子取代的化合物。
[0136] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及對(duì)映異構(gòu)分離的化合物和包含所述化合物的組合物。本發(fā)明化 合物的分離的對(duì)映異構(gòu)形式基本上不彼此包含（即對(duì)映體過(guò)量）。換言之，化合物的"R"形式 基本上不含化合物的"S"形式，因此"S"形式的對(duì)映體過(guò)量。相反，化合物的"S"形式基本上 不含化合物的"R"形式，因此"R"形式的對(duì)映體過(guò)量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，分離的對(duì) 映體化合物為至少約80 %對(duì)映體過(guò)量。因此，例如，化合物為至少約90 %對(duì)映體過(guò)量，優(yōu)選 至少約95 %對(duì)映體過(guò)量，更優(yōu)選至少約97 %對(duì)映體過(guò)量，或甚至更優(yōu)選至少99 %或大于 99 %對(duì)映體過(guò)量。
[0137] 本發(fā)明化合物的合成
[0138] 可經(jīng)由方案1-2所闡明的合成方法獲得本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域業(yè)已闡述若干合成 芳基哌嗪衍生物的方法。用于制備本發(fā)明化合物及其中間體的起始原料及結(jié)構(gòu)單元可市 購(gòu)，或可通過(guò)熟知的合成方法制備（參見(jiàn)例如Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry，"（Wiley，第4版，2006);Harrison等"Compendium of Synthetic Organic Methods，"第1-8卷（John Wiley and Sons，1971_1996);"Beilstein Handbook of Organic Chemistry，F(xiàn)rankfurt，Germany;Feiser等，"Reagents for Organic Synthesi s，'' 第1-45卷，Karger，1991;March，Advanced Organic Chemi stry，''Wi ley Interscience，第4片反，1991;Larock"Comprehensive Organic Transformations/'ffiley-VCH Publishers，第2版，1999;Paquette，"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，"John Wiley and Sons，第1版，1995)。用于合成本文所述芳基哌嗪衍生物的其 它方法本領(lǐng)域中有述或鑒于以上提供的參考文獻(xiàn)對(duì)于技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)，這些其它方法 可用于合成本發(fā)明化合物。因此，本文方案所示的方法為闡明性的而不是全面性的。
[0139] 在一種方法中，如方案1中所述制備包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始結(jié)構(gòu)單元 6-硝基苯并B惡嗪酮1購(gòu)自商業(yè)來(lái)源Sigma-Aldrich。亦可從文獻(xiàn)中熟知的方法合成化合物1。 用還原劑如硼氫酸鉀(KBH4)在溫和Lewis酸氯化亞銅（l)(CuCl)存在下于質(zhì)子溶劑例如甲 醇中使化合物1的硝基部分還原，得到6-氨基苯并卩惡嗪酮2。用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作為 偶聯(lián)劑，在極性非質(zhì)子溶劑介質(zhì)中的溫和堿4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下使胺2 與合適羧酸3在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下偶聯(lián)，制備靶標(biāo)苯并嚷嗪酮4。通過(guò)使合適的芳基哌嗪與合 適的溴代羧酸酯烴化后皂化，制備羧酸3。通過(guò)用氯化氫在標(biāo)準(zhǔn)條件下處理將苯并η惡嗪酮衍 生物4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。用本領(lǐng)域熟知方法亦可將苯并_嗪酮4轉(zhuǎn)化為其它形式的藥學(xué)上可接 受的鹽，例如甲磺酸鹽和低級(jí)脂肪族羧酸鹽。
[0140] 方案 1
[0142] 在另一方法中，如方案2中所述制備包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始結(jié)構(gòu)單元 4_甲氧基_2_硝基苯酸6購(gòu)自商業(yè)來(lái)源Sigma-Aldrich。通過(guò)在溫和堿碳酸鉀(K2CO3)存在下 在丙酮中加熱用溴代乙酸乙酯7使硝基苯酚6烴化，得到酯8。用無(wú)水二氯甲烷中的氯化鋁 (A1C1 3)在回流溫度下處理酯8,得到相應(yīng)的硝基苯酚衍生物9。通過(guò)在與制備化合物8(方案 2)所述相同的反應(yīng)條件下用1，4_二溴代丁烷10烷化硝基苯酚9,制備化合物11?；衔?1與 芳基哌嗪12在N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)存在下在乙腈中于大約60-70°C反應(yīng)8-16h，得到 化合物13。當(dāng)化合物13在乙醇和乙酸溶劑混合物中的金屬鐵存在下于回流溫度遭受使用氯 化鐵(III)的還原條件時(shí)，得到相應(yīng)的苯并_嗪酮14,通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下用氯化氫處理將其 轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽15。其它的標(biāo)準(zhǔn)硝基還原條件如在活性碳上鈀(Pd/C)催化劑存在下的氫化， 亦給出相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物14。用本領(lǐng)域熟知方法亦可將苯并B惡嗪酮14轉(zhuǎn)化為其它形式的藥學(xué) 上可接受的鹽，例如甲磺酸鹽和低級(jí)脂肪族羧酸鹽。
[0143] 方案 2
[0145] 結(jié)構(gòu)式（1)化合物的治療性用途
[0146] 本發(fā)明涉及基于使用基于芳基哌嗪的化合物的合成、組合物及方法，所述化合物 可用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁。本 發(fā)明提供用于合成這樣的基于芳基哌嗪的抗精神病藥的方法。本發(fā)明亦提供用基于芳基哌 嗪的抗精神病藥和基于芳基哌嗪的抗精神病藥的組合物用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神 病的方法，相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁。
[0147] 根據(jù)本發(fā)明，將結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有結(jié)構(gòu)式（1)化合物的組合物給予罹患 精神分裂癥的患者，優(yōu)選人。另外，在某些實(shí)施方案中，作為針對(duì)急性躁狂、雙相性精神障 礙、孤獨(dú)癥和抑郁的治療或預(yù)防措施，將本發(fā)明化合物和/或組合物給予患者，優(yōu)選人。
[0148] 因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于測(cè)定及使用結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有一種或多種 結(jié)構(gòu)式(1)化合物的組合物，來(lái)治療需要抗精神病藥的醫(yī)學(xué)病況。
[0149] 治療性/預(yù)防性給藥
[0150] 可將結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有一種或多種結(jié)構(gòu)式（1)化合物的組合物有利地用 于人藥。如上文先前詳述，結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有一種或多種結(jié)構(gòu)式(1)化合物的組合 物可用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁。
[0151] 當(dāng)用于治療或預(yù)防以上疾病或病癥時(shí)，可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合給予或施用本發(fā) 明化合物和/或組合物。亦可單獨(dú)或與其它藥學(xué)上活性的藥物（包括本發(fā)明的其它化合物 和/或組合物)聯(lián)合給予或施用本發(fā)明化合物和/或組合物。
[0152] 本發(fā)明提供通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明組合物和/或化合物給予患者來(lái)治療和預(yù) 防的方法?；颊呖蔀閯?dòng)物，更優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。
[0153] 優(yōu)選口服給予包含一種或多種本發(fā)明化合物和/或組合物的本發(fā)明化合物和/或 組合物。亦可通過(guò)任何其它合宜途徑給予本發(fā)明化合物和/或組合物，所述途徑例如通過(guò)輸 注或推注、通過(guò)上皮層或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸黏膜及腸黏膜等)吸收?？蔀槿斫o予 或局部給予。已知各種遞送系統(tǒng)（例如脂質(zhì)體包封、微粒、微膠囊、膠囊等)可用于給予本發(fā) 明化合物和/或組合物。給予方法包括但不限于:皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬 膜外、口服、舌下、鼻內(nèi)、大腦內(nèi)、膣內(nèi)（intravabinal)、透皮、直腸、通過(guò)吸入或局部(尤其是 耳、鼻、眼睛或皮膚）。
[0154] 在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可經(jīng)由緩釋系統(tǒng)優(yōu)選經(jīng)口服緩釋系統(tǒng)遞送本發(fā)明化合 物和/或組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用栗（參見(jiàn)Langer，上述；Sefton，1987，CRC Crit·Ref Biomed·Eng·14:201;Saudek等，1989，Ν·Engl·J·Med·321:574)。
[0155] 在另一實(shí)施方案中，可使用聚合物材料（參見(jiàn)"Medical Appl i cat ions of Controlled Release/'Langer和Wise(編輯），Wiley，New York(l984) ;Ranger和Peppas， 1983，J .Macromol · Sci · Rev .Macromol Chem. 23:61;亦參見(jiàn)Levy等，1985，Science 228: 190;During等，1989，Ann.Neurol · 25:351 ;Howard等，1989，J.Neurosurg. 71:105)。在優(yōu)選 實(shí)施方案中，將聚合物材料用于口服緩釋遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥基丙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素和羥基乙基纖維素(最優(yōu)選羥基丙基甲基纖維素）。本領(lǐng)域 已闡述了其它的優(yōu)選纖維素醚(Bamba等，Int J·Pharm.，1979，2，307)。
[0156] 在另一實(shí)施方案中，可將腸溶衣制劑用于口服緩釋給藥。優(yōu)選包衣材料包括具PH-依賴的溶解性（即pH-控釋）的聚合物、具緩慢或pH-依賴的膨脹速率、溶出速率或侵蝕速率 (即時(shí)間控釋)的聚合物、由酶降解（即酶控釋)的聚合物和形成被增加的壓力破壞的堅(jiān)固層 (即壓力-控釋)的聚合物。
[0157] 在又一實(shí)施方案中，將滲透遞送系統(tǒng)用于口服緩釋給藥（Verma等，Drug Dev. Ind. Pharm.，2000，26:695-708)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將OROS?滲透遞送系統(tǒng)用 于口服緩釋遞送裝置(參見(jiàn)例如Theeuwes等，美國(guó)專利號(hào)3，845，770;和Theeuwes等，美國(guó)專 利號(hào) 3,916,899)。
[0158] 在又一實(shí)施方案中，可將控釋系統(tǒng)置于本發(fā)明化合物和/或組合物的靶標(biāo)附近，由 此僅需要全身劑量的部分（參見(jiàn)例如Goodson，載于"Medical Applications of Control led Re lease，" 上述，第2卷，第 115-138 頁(yè)（1984))。亦可使用在Langer，1990， Science 249:1527-1533中討論的其它的控釋系統(tǒng)。
[0159] 可化學(xué)和/或酶裂解本發(fā)明結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有一種或多種結(jié)構(gòu)式（1)化 合物的組合物。存在于哺乳動(dòng)物胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它合適組織中的一 種或多種酶可酶裂解本發(fā)明化合物和/或組合物。
[0160] 本發(fā)明組合物
[0161] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0162] 本發(fā)明組合物含有治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物(優(yōu)選以純化形式)與 合適量的藥學(xué)上可接受的溶媒，該溶媒是為了提供用于適當(dāng)給予患者的形式。當(dāng)給予患者 時(shí)，本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的溶媒優(yōu)選為無(wú)菌的。當(dāng)靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物時(shí)，水 為優(yōu)選溶媒。亦可采用鹽溶液和水性右旋糖和甘油溶液為液體溶媒，特別是用于注射溶液。 合適的藥學(xué)溶媒亦包括賦形劑，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥芽、大米、面粉、白 堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇 等。present agent或pH緩沖劑。另外可使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。
[0163] 可借助常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣丸水飛及乳化、包封、包埋或凍干方法，來(lái)制 備包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。可用有助于將本發(fā)明化合物加工成藥學(xué)上可用制劑的 一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑，以常規(guī)方式配制藥物組合物。 合適配制取決于所選擇的給藥途徑。
[0164] 本發(fā)明組合物可采取以下形式:溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸和膠囊劑、 含有液體、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑的膠囊或適于使用的任何其 它形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的溶媒為膠囊(參見(jiàn)例如Grosswald等，美國(guó)專利 號(hào)5,698,155)。本領(lǐng)域闡述了合適藥學(xué)上可接受的溶媒的其它實(shí)例（參見(jiàn)Remington's Pharmaceutical Sciences,Philadelphia College of Pharmacy and Science，第17片反， 1985)。將本發(fā)明優(yōu)選組合物配制為用于口服遞送，尤其是用于口服緩釋給藥。
[0165] 口服遞送的組合物可呈例如片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、 膠囊劑、糖漿劑或酏劑形式。口服給予的組合物可含有一種或多種任選物質(zhì)以提供藥學(xué)上 可口的制劑，任選物質(zhì)例如甜味劑，例如果糖、阿司帕坦或糖精;矯味劑，例如薄荷、冬青油 或櫻桃;著色劑和防腐劑。此外，當(dāng)呈片劑或丸劑形式時(shí)，可將組合物包衣以延緩在胃腸道 的崩解和吸收，藉此提供長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。包圍滲透地主動(dòng)驅(qū)動(dòng)的化合物的選擇性滲透 膜亦適于口服給予的本發(fā)明化合物。在后述這些平臺(tái)中，來(lái)自膠囊周圍環(huán)境中的流體被驅(qū) 動(dòng)化合物吸收，其溶脹以通過(guò)孔移動(dòng)藥劑或藥劑組合物。這些遞送平臺(tái)與即釋制劑的尖峰 形曲線相反，可提供實(shí)質(zhì)上零級(jí)遞送曲線。亦可使用延時(shí)材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油 硬脂酸酯。口服組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)溶媒，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維 素、碳酸鎂等。這樣的溶媒優(yōu)選藥學(xué)級(jí)。
[0166] 對(duì)于口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包 括:水、鹽水、亞烷基二醇(例如丙二醇）、聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇）、油、醇、pH 4和pH 6 之間的偏酸性的緩沖劑(例如約mM-約50mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外， 可加入矯味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、酰基肉堿(acy 1 cami t ine)等。
[0167] 亦可預(yù)期經(jīng)由其它途徑給予的組合物。對(duì)于含服給予，組合物可呈以常規(guī)方式配 制的片劑、錠劑等。適用與噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣霧劑裝置一起使用的液體藥物制 劑，通常將包含本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的溶媒。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶媒為液體，例 如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳?？扇芜x加入另一材料，以改變本發(fā)明化合物的溶液劑或混 懸劑的氣霧劑性質(zhì)。優(yōu)選該材料為液體，例如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制適用于氣 霧劑裝置的液體藥物溶液或混懸液的其它的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知（參見(jiàn)例如 3168&181^，美國(guó)專利號(hào)5，112,598;8丨683181^，美國(guó)專利號(hào)5,556,611)。亦可將本發(fā)明化合 物配制在直腸或陰道組合物中，例如栓劑或保留灌腸劑，其例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可 可粉、黃油或其它甘油酯。除了先前所述制劑外，還可將本發(fā)明化合物配制為貯庫(kù)制劑?？?通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi)）或通過(guò)肌內(nèi)注射給予這種長(zhǎng)效制劑。因此，例如，本發(fā)明化合物 可利用合適的聚合物材料或疏水材料(例如作為可接受油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂配制， 或配制為微溶衍生物，例如作為微溶鹽。
[0168] 當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，其可作為游離酸、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合 物包含在任何上述制劑中。藥學(xué)上可接受的鹽基本上保留游離酸的活性，其可通過(guò)與堿反 應(yīng)制備，且傾向于在水性溶劑及其它質(zhì)子溶劑中比對(duì)應(yīng)的游離酸形式更可溶。
[0169]使用方法及劑量
[0170]通常將本發(fā)明化合物或其組合物以有效達(dá)到預(yù)期目的的量使用。對(duì)于用于治療精 神分裂癥和相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁，以治療有效量給予 或施用式(1)化合物和含有式(1)化合物的組合物。
[0171] 有效治療本文揭示的特定病癥或病況的本發(fā)明化合物的量，取決于病癥或病況的 特性，并可通過(guò)先前所述的本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)來(lái)確定。另外，可任選采用體外或體 內(nèi)測(cè)定來(lái)幫助確定最佳劑量范圍。當(dāng)然，除其它因素外，給予的本發(fā)明化合物的量應(yīng)視待治 療的對(duì)象、對(duì)象的體重、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式及處方醫(yī)師的判斷而定。例如，可通過(guò)單 次給予、通過(guò)多次施用或控釋以藥物組合物方式遞送劑量。在優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)口服緩 釋給予來(lái)遞送本發(fā)明化合物。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選每天2次更優(yōu)選每天1次給予本發(fā)明化 合物?？芍貜?fù)間歇給藥，可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合提供給藥，可按照有效治療疾病狀態(tài)或病 癥所需繼續(xù)給藥。
[0172] 可給予以下范圍的結(jié)構(gòu)式（1)化合物和/或含有一種或多種結(jié)構(gòu)式（1)化合物的組 合物用于精神分裂癥和相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥和抑郁的藥理 治療：每天以一個(gè)或多個(gè)劑量給予〇 . lmg-500mg，優(yōu)選lmg-100mg，更優(yōu)選每天5mg、10mg、 15mg、20mg、25mg、35mg或 50mg，最優(yōu)選 1 Omg。
[0173] 在用于人之前，優(yōu)選在體外及體內(nèi)測(cè)定本發(fā)明化合物的合乎需要的治療或預(yù)防活 性。亦可用動(dòng)物模型系統(tǒng)證明本發(fā)明化合物的有效性和安全性。
[0174] 優(yōu)選本文所述本發(fā)明化合物的治療有效劑量將提供治療益處，而不引起大的毒 性。本發(fā)明化合物的毒性可用標(biāo)準(zhǔn)藥物方法測(cè)定，且可易于由技術(shù)人員確定。毒性和治療效 果之間的劑量比率為治療指數(shù)。本發(fā)明化合物優(yōu)選將在治療疾病和病癥中表現(xiàn)出特別高的 治療指數(shù)。本文所述本發(fā)明化合物的劑量?jī)?yōu)選將在循環(huán)濃度范圍內(nèi)，包括具有很少或沒(méi)有 毒性的有效劑量。
[0175] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，闡述治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、 孤獨(dú)癥或抑郁之一的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物給予有需要的患者。
[0176] 在本發(fā)明另一方面，所述方法治療精神分裂癥。
[0177] 在本發(fā)明另一方面，所述方法治療雙相性精神障礙。
[0178] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨(dú)癥或抑郁。
[0179] 在本發(fā)明另一方面，所述用途包括治療精神分裂癥。
[0180] 在本發(fā)明另一方面，所述用途包括治療雙相性精神障礙。
[0181] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用于制備用于治療精神病、精神分裂癥、急性 躁狂、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥或抑郁、精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤 獨(dú)癥或抑郁的藥物。
[0182] 在本發(fā)明另一方面，所述用途為用于治療精神分裂癥。
[0183] 在本發(fā)明另一方面，所述用途為用于治療雙相性精神障礙。
[0184] 聯(lián)合療法
[0185] 在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，可將本發(fā)明化合物用于與至少一種其它的治療劑聯(lián)合 治療。本發(fā)明化合物和該治療劑可相加作用，或更優(yōu)選協(xié)同作用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中， 與給予另一治療劑同時(shí)給予包含本發(fā)明化合物的組合物，該另一治療劑可為同一組合物的 一部分。在另一實(shí)施方案中，在給予另一治療劑之前或之后給予包含本發(fā)明化合物的組合 物。 實(shí)施例
[0186] 參考以下實(shí)施例進(jìn)一步定義本發(fā)明，這些實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明化合物和組合物 的制備和使用本發(fā)明化合物和組合物的測(cè)定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可對(duì)材 料和方法二者實(shí)施很多修改而不偏離本發(fā)明的范圍。
[0187] 在以下實(shí)施例中，以下縮寫具有以下含義。若未定義縮寫，則其具有通常公認(rèn)的含 義。
[0189] 實(shí)施例1
[0190] 6-氨基-2H-苯并[b] [1，4]噶嗪-3(4H)_酮（2)(方案1)。于25°C攪拌下向6-硝基-2!1-1，4-苯并嗯嗪-3(4!〇-酮1(0.58,0.0026摩爾）和(：11(：1(0.778,0.0078摩爾）的無(wú)水甲醇 (25mL)混懸液中分批加入硼氫化鉀(0.98g，0.018摩爾）（隨著氫氣散出發(fā)熱）。于25°C將反 應(yīng)混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾所形成的黑色沉淀物，并用甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾出液和洗滌 物，得到6-氨基-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮，其通過(guò)硅膠柱色譜用乙酸乙酯純化。棕 色固體(0·29 8,67%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)j4.34(s，2H);4.81(s，2H);6.09(dd，J = 2.8， 8.4Hz，lH);6.14(d，J = 2.8Hz，lH);6.59(d，J = 8.4Hz，lH);10.44(s，lH)。
[0191] 實(shí)施例2
[0192] 4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基)丁酰胺(4a)(方案1)。于室溫?cái)嚢?-氨基-2H-苯并[b][l，4]:_嗪-3(4H)_酮2(0.08g， 0.0005摩爾）、4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁酸3a(0.0005摩爾）、二環(huán)己基碳二亞胺 (0.18,0.0005摩爾）、4-(二甲基氨基)吡啶(0.006 8,0.00005摩爾）在101^二氯甲烷中的混 合物過(guò)夜。通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。冷卻反應(yīng)混合物;過(guò)濾以除去沉淀的脲，用飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-6-基)丁酰胺4a，其通過(guò)硅膠柱色譜用0-10% 梯度的乙酸乙酯和甲醇純化。純產(chǎn)物4a提供令人滿意的 1H NMR和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。白色固體 (0·068,29%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)Jl.94-2.00(m，2H);2.53-2.59(m，4H);2.70(br s， 4H);3.14(br s，4H);3.87(s，3H);4.55(s，2H);6.63(dd，J=2.4,8.8Hz，lH);6.84-6.88(m， 2H) ;6.93-6.95(m，2H);6.99-7.04(m，lH);7.82(d，J=2.4Hz，lH);9.04(br s，lH);9.12(br s，1H) .MS(ESI) :m/z = 425 · 2(M+H〈+>)。
[0193] 實(shí)施例3
[0194] 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噃嗪-6_基)丁酰胺(4b)(方案1)。用實(shí)施例2中用于合成化合物4a的所述方案(方案1)合成化合物 你。白色固體(0.088,34%)。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)31.93-2.00(111，2!〇 ;2.5〇-2.57(111，4!〇; 2.68(br s，4H) ;3.09(br s，4H) ;4.50(s，2H);6.63(dd，J = 2.4,8.8Hz，lH) ;6.88(d，J = 8.8Hz;lH);6.99-6.92(m，lH);7.13-7.20(m，2H) ;7.71-7.72(m，lH);8.46(br s，lH);8.58 (br s，lH).MS(ESI):m/z = 463.2(M+)。
[0195] 實(shí)施例4
[0196] 鹽酸4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噃嗪-6-基）丁酰胺（5a)(方案1)。向4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3，4_二 氫-2H-苯并[b ] [ 1，4 ] _嗪-6_基)丁酰胺4a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二 乙醚溶液，然后在25°C蒸發(fā)溶液，得到鹽酸4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嚼嗪-6-基)丁酰胺5a。純產(chǎn)物5a得到令人滿意的 1H NMR和/或質(zhì) 譜數(shù)據(jù)。白色固體(eOmghMSCESIhm/zzASSJCM-HCl)。
[0197] 實(shí)施例5
[0198] 鹽酸 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] ??惡嗪-6-基）丁酰胺(5b)(方案1)。用實(shí)施例4中用于合成化合物5a的所述方案(方案1)合成 化合物5b。白色固體(40mg) = .2(M-HC1)。
[0199] 實(shí)施例6
[0200] 2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（8)(方案2)。將4-甲氧基-2-硝基苯酚6 (1.698,0.01摩爾）、碳酸鉀（2.76 8,0.02摩爾）和溴代乙酸乙酯7(1.11^，0.01摩爾）在201^ 無(wú)水丙酮中的混合物回流過(guò)夜（12h)。通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水 稀釋殘留物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8,其通過(guò)硅膠柱色譜用0-50%梯度的己烷和乙酸乙酯純 化。黃色固體（2.18 8,85%)。1!1匪1?(4001!^，0)(：13):31.28(^ = 7.2抱，3!〇;3.82(8,3!〇; 4.25(q，J = 7.2Hz，2H);4.70(s，2H);7.01(d，J = 9.2Hz，lH) ;7.08(dd，J = 3.2,9.2Hz，lH); 7.40(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0201] 實(shí)施例7
[0202] 2-(4-羥基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（9)(方案2)。向在冰浴中冷卻的2-(4-甲氧 基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8(1.0g，0.004摩爾)在10mL二氯甲烷中的溶液中分批加入氯化 鋁（1.6g，0.0133摩爾）。將得到的混合物逐漸升溫至室溫，然后回流4h。通過(guò)薄層色譜(TLC) 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到2-(4-羥基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9,其通過(guò)硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。白色固體(0.28g， 37%)</H MMR(400MHz，CDC13) Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H) ;4.27(q，J = 6.8Hz，2H) ;4.71(S， 2H) ;6.32(S，1H) ;6.90(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.99(dd，J = 3.2Hz;8.8Hz，lH) ;7.30(d，J = 2.8Hz，lH)〇
[0203] 實(shí)施例8
[0204] 2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（11)(方案2)。向2-(4-羥基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9(0.17g，0.0007摩爾）在10mL丙酮中的溶液中加入碳酸鉀（0.39g， 0.0028摩爾）。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。然后加入1，4-二溴代丁烷10(0.33mL， 0.0028摩爾）。將得到的混合物加熱回流12h。通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。蒸發(fā)丙酮， 用水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)硫酸鈉干燥，得到2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯 氧基）乙酸乙酯11，其通過(guò)硅膠柱色譜用0-20%梯度的己烷和乙酸乙酯純化。黃色油狀物 (0.52g，92%)< 31HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.9hl.98(m，2H);2.02-2.09(m，2H); 3.48( t，J = 6.8Hz，2H); 3.99( t，J = 6.0Hz，2H) ;4.26(q，J = 6.8Hz，2H); 4.70 (s，2H);6.99-7.02(m，2H);7.38(d，J = 3.2Hz，lH)。
[0205] 實(shí)施例9
[0206] 2-(4-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13a (方案2)。于60 °C將2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯11 (0.0007摩爾）、鹽酸 1-(2-取代的-苯基）哌嗪12(0.168,0.0007摩爾）、1^二異丙基乙基胺(0.361^，0.0021摩 爾）在10mL乙腈中的混合物加熱12h。通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。蒸發(fā)反應(yīng)混合物以 除去揮發(fā)物，用水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)萃取物，并經(jīng)硫 酸鈉干燥，得到2-(4-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯 13a，其通過(guò)硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。純產(chǎn)物13a給出令人滿意的1H NMR和/ 或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。無(wú)色油狀物（〇.34,88%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.26(t，J = 6.8Hz，3H); 1.70-1.72(m，2H);1.82-1.85(m，2H);2.47(t，J=6.4Hz，2H);2.67(br s，4H);3.10(br s， 4H);3.86(s，3H);3.98(t，J = 6.4Hz，2H);4.24(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.84-6.96- 7.08(m，6H);7.38(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0207] 實(shí)施例10
[0208] 2-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13b (方案2)。用如實(shí)施例9中用于合成化合物13a的所述方案(方案2)制備化合物13b。黃色油狀 *(0.3g，81%)</HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.70-1.73(m，2H);1.80-1.85(m,2H)；2.48(t,J = 6.4Hz,2H) ；2.65(br s,4H) ；3.07(br s ,4H) ； 3.99(t ,J = 6.4Hz , 2H);4.26(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.94-7.08(m，3H);7.13-7.16(m，2H);7.39(d，J = 3.2Hz，lH)〇
[0209] 實(shí)施例11
[0210] 6-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮 (14a)(方案2)。在配有有效冷凝器的100mL燒瓶中將2-(4-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2_硝基苯氧基）乙酸乙酯13a(0.1g，0.0002摩爾）溶于10mL乙醇和1.2mL乙酸的 混合物中，使攪拌的混合物溫和回流。加入鐵粉(〇.〇84g，0.0015摩爾），接著立即加入氯化 鐵(III)六水合物(0.Olg，0.000034摩爾）。將混合物再回流3h，然后冷卻，用Buchner漏斗過(guò) 濾，用乙醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾出液和洗滌物。向殘留物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯 萃取水層2次。干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁氧 基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3(4H)_酮14a，其通過(guò)硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。 純產(chǎn)物14 &給出令人滿意的1!1麗1?和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。無(wú)色油狀物（0.088,97%)。1!1麗1? (400MHz，CDCl 3)Jl.70(br s，2H);1.78(br s，2H);2.47(br s，2H);2.67(br s，4H);3.10 (br s，4H);3.86(s，3H);3.91(br s，2H);4.55(s，2H);6.38(br s，lH);6-48-6.50(m，lH); 6.85-6.99(m,5H)；9.12(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 412.3(M++H) 〇
[0211] 實(shí)施例12
[0212] 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2!1-苯并[13][1，4]噁嗪-3(4!〇-酮 (14b)(方案2)。用如實(shí)施例11中用于合成化合物14a的所述方案(方案2)制備化合物14b。無(wú) 色油狀物(〇.1區(qū)，42%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.79(br s，4H);2.74(br s，2H);2.96(br s，4H);3.17(brs，4H);3.91(s，2H) ;4.05(s，2H);6.44(s，lH);6.48(dd，J=2.4Hz;8.8Hz， 1H) ;6.85(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.96(dd，J = 2.0Hz;7.2Hz，lH) ;7.12-7.19(m，2H) ;9.49(s， lH)；9.87(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 450.2(M+) 〇 [0213] 實(shí)施例13
[0214] 鹽酸6-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2H-苯并[b][l，4]fi惡嗪-3 (4H)-酮（15a)(方案2)。向6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4] 曝嗪-3(4H)-酮14a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二乙醚溶液，然后在25°C 蒸發(fā)溶液，得到鹽酸6-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3 (4H)-酮15a。純產(chǎn)物15a給出令人滿意的 1H NMR和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。白色固體（O.OSghMS (ESI):m/z = 412.3(M-HCl)。
[0215] 實(shí)施例14
[0216]鹽酸 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2!1-苯并[13][1，4]噃嗪-3 (4H)-酮（15b)(方案2)。用如實(shí)施例13中用于合成化合物15a的所述方案(方案2)制備化合 物 15b。白色固體(0.288)。]\^化51):111/2 = 450.2(]\1-!1(：1)。
[0217] 體外藥理學(xué)結(jié)果
[0218] 在體外藥理學(xué)測(cè)定中檢測(cè)包含本發(fā)明中所述式（1)的芳基哌嗪衍生物，以評(píng)估其 對(duì)多巴胺D2S、血清素-5-HT1A和血清素-5-HT2A受體的活性。體外測(cè)定方案和參考文獻(xiàn)如本 文所述。
[0219]多巴胺D2S(人重組)結(jié)合測(cè)定
[0220] 材料和方法：
[0221] 受體來(lái)源:在CH0細(xì)胞中表達(dá)的人重組體
[0222] 放射性配體:[3H]螺環(huán)哌啶酮(20-60Ci/mmol)
[0223] 對(duì)照化合物:氟哌丁苯
[0224] 孵育條件：于25°C在含有 120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、lmM EDTA的50mM TRIS-HC1 (pH 7.4)中進(jìn)行反應(yīng)持續(xù)60分鐘。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃纖維過(guò)濾器來(lái)終止反 應(yīng)。測(cè)定被截留在過(guò)濾器上的放射性活性，并與對(duì)照值比較以確定測(cè)試化合物與克隆的多 巴胺-D2短結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用（參考文獻(xiàn):Jarvis，K.R.等，Journal of Receptor Research 1993，13(1-4)，573-590;61111(11&。11，厶丄.等，1^1^3。1611。68 1984,35，1981-1988)〇
[0225] 血清素5HT1A(人重組）結(jié)合測(cè)定
[0226] 材料和方法：
[0227] 受體來(lái)源:在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的人重組體
[0228] 放射性配體：[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)
[0229] 對(duì)照化合物:8-OH-DPAT
[0230] 孵育條件：于室溫在含有10mMMgS04、0·5mMEDTA和0·l%抗壞血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中進(jìn)行反應(yīng)持續(xù)1小時(shí)。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃真空過(guò)濾器來(lái)終止反應(yīng)。測(cè) 定被截留在過(guò)濾器上的放射性活性，并與對(duì)照值比較以確定測(cè)試化合物與克隆的血清素-5HT1A結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用（參考文獻(xiàn):Hoyer，D.等，Eur. Journal Pharmacol. 1985， 118，13-23;Schoeffter，P·和Hoyer，D.Naunyn_Schmiedeberg's Arch.Pharmac·1989，340， 135-138)。
[0231] 血清素5HT2A(人)結(jié)合測(cè)定
[0232] 材料和方法：
[0233] 受體來(lái)源:人皮質(zhì)
[0234] 放射性配體：[3H]-酮色林(Ketanserin) (60_90Ci/mmol)
[0235] 對(duì)照化合物:酮色林
[0236] 孵育條件:于室溫在50禮11?13-!1(：1(?!17.6)中進(jìn)行反應(yīng)持續(xù)90分鐘。通過(guò)快速真 空過(guò)濾到玻璃纖維過(guò)濾器來(lái)終止反應(yīng)。測(cè)定被截留在過(guò)濾器上的放射性活性，并與對(duì)照值 比較以確定測(cè)試化合物與克隆的血清素-5HT2A結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用（參考文獻(xiàn)： Leysen，J.E.等，Mol·Pharmaco1·1982,21，301-314;Martin，G.R.和Humphrey， P.P.A.Neuropharmacol.1994,33(3/4),261-273)〇
[0237] 以6種不同濃度進(jìn)行多巴胺-D2S、血清素-5HTu和血清素-5HT2A的放射性配體結(jié)合 測(cè)定，測(cè)試濃度為 0 · 5nM、InM、10nm、100nM、300nM 和 ΙΟΟΟηΜο
[0238] 下表中報(bào)告了用放射性配體結(jié)合測(cè)定得到的所選擇化合物的體外藥理學(xué)活性。 化合物 測(cè)定 IC50 Κ? ISa (實(shí)施例 B) ms 0.9δ ??Μ ?Μ πΜ Ba (實(shí)施例 13) 5-HTIA 0,97 nM 0,65
[0239] !細(xì)(實(shí)施例 13) 5^ΓΓ2Α 262 πΜ 1!8ηΜ (實(shí)施例 14) D2S 1.96 ??Μ 0.61 nM JU%(實(shí)施例 14) 5-ΗΤ1Α 2.25 nM 1.50 ιχΜ 1邡（實(shí)施倒 Μ) 5-ΗΤ2Α 130 nM 58.50 sM
[0240] 盡管參考優(yōu)選實(shí)施方案和各種備選實(shí)施方案具體地顯示并闡述本發(fā)明，但相關(guān)領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)該理解，其中可進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)上的變化而不偏離本發(fā)明精神和范圍。 本申請(qǐng)?zhí)峒暗乃杏∷⒌膶＠统霭嫖镌诖艘云湔w引作參考。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下式14b結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽形式。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物中的一個(gè)或多個(gè)氫任選地被氘取代。4. 一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療選自精 神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙或抑郁癥的疾病的藥物中的用途。6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述疾病是精神分裂癥。7. 如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述疾病是雙相性精神障礙。
【文檔編號(hào)】A61P25/24GK106045936SQ201610463355
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2010年2月26日
【發(fā)明人】L·巴特, P·P·莫哈帕特拉, K·阿迪
【申請(qǐng)人】雷維瓦藥品公司