本申請涉及一種片劑，具體地，是阿立哌唑包合物片劑。
背景技術(shù)：
：阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫-2(1h)-喹諾酮，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥(u.s.4,734,416和u.s.5,006,528)。精神分裂癥是一種以錯(cuò)覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個(gè)體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導(dǎo)致恢復(fù)和結(jié)果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。阿立哌唑目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。cn101259100a公開了一種阿立哌唑制劑，其中將阿立哌唑制備成磷脂復(fù)合物，然后在制備成片劑、膠囊劑等多種劑型。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應(yīng)用于臨床。而注射劑,口腔膜劑生產(chǎn)成本高,質(zhì)量難以控制,對(duì)包裝運(yùn)輸有較高要求,所以本發(fā)明提供一種適于大規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的阿立哌唑片劑來滿足市場需要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明為了解決現(xiàn)有阿立哌唑制劑生物利用度低的缺點(diǎn)，發(fā)明了阿立哌唑包合物片劑。包合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將阿立哌唑制備成包合物，再結(jié)合特定的輔料制備成片劑，具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。本申請?zhí)峁┮环N阿立哌唑的片劑，其中包括：阿立哌唑包合物10-15份填充劑55-70份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8-10份粘合劑5-15份崩解劑3-8份潤滑劑0.1-1份阿立哌唑包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為阿立哌唑，包合材料為羥丙基β環(huán)糊精?；钚猿煞峙c包合材料的重量比例為1:5-1:20，優(yōu)選1:10。實(shí)驗(yàn)證明，α環(huán)糊精，β環(huán)糊精，羥丙基β環(huán)糊精制備得到的阿立哌唑包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)次于羥基β環(huán)糊精制備得到的包合物。不同包合材料對(duì)阿立哌唑包合物的影響包合材料溶解速度(min)穩(wěn)定性包合率α-環(huán)糊精18一般78%β-環(huán)糊精13一般83%羥基β-環(huán)糊精5良好97%羥丙基β-環(huán)糊精14一般89%試驗(yàn)方法參照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法。在本申請中，選用特定輔料制備阿立哌唑包合物片劑。其中所述填充劑為乳糖和微晶纖維素的組合物，二者重量比例為8:3，粘合劑選自甲基纖維素或者聚維酮，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和低取代羥基纖維素的組合物，二者重量比例為2:7，潤滑劑選自微粉硅膠或者滑石粉。實(shí)驗(yàn)證明，并非任意藥學(xué)常規(guī)輔料都適合制備阿立哌唑包合物片劑，選用此特定輔料制備得到的阿立哌唑包合物片劑在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其他輔料制備得到的阿立哌唑包合物片劑。阿立哌唑包合物的制備方法包括：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。本發(fā)明所述計(jì)量均為重量。優(yōu)選地，片劑的處方為（按重量計(jì)）：阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠0.2份實(shí)施例1處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:5阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠0.2份制備方法：1.按照下述方法制備阿立哌唑包合物：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。2.將阿立哌唑包合物粉碎過100目篩，將其余輔料粉碎過80目篩；準(zhǔn)確稱取處方量的原輔料，混合均勻（微粉硅膠除外），3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液制粒，18目篩整粒，40℃干燥。加入處方量的微粉硅膠，混合均勻，過18目篩，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片，即得。所得片劑分散時(shí)限為53秒。實(shí)施例2處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:20阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為56秒。實(shí)施例3處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為57秒。實(shí)施例4將實(shí)施例1所述阿立哌唑和羥基β環(huán)糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的阿立哌唑提高了24倍。對(duì)比實(shí)施例1阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為1:1)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為143秒。對(duì)比實(shí)施例2阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：1:1）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為178秒。對(duì)比實(shí)施例3阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份低取代羥丙基纖維素5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為201秒。對(duì)比實(shí)施例4阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為2:1阿立哌唑包合物10份預(yù)膠化淀粉65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份低取代羥丙基纖維素5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為142秒。試驗(yàn)例1阿立哌唑片劑分散均勻性和體外溶出度測定（1）按照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法，取實(shí)施例1、2及對(duì)比實(shí)施例1-6片劑各6片，置250ml燒杯中，加入約20℃的水100ml，振搖。得到分散時(shí)限如下表表1分散時(shí)限樣品分散時(shí)限（秒）樣品分散時(shí)限實(shí)施例153實(shí)施例256實(shí)施例357對(duì)比實(shí)施例1143對(duì)比實(shí)施例2178對(duì)比實(shí)施例3201對(duì)比實(shí)施例4142（2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示：照中國藥典2010版二部附錄xc第二法測定法測溶出度，結(jié)果為在100秒內(nèi)實(shí)施例1-3片劑的溶出百分率在80-90%左右，在120秒內(nèi)已基本全部溶出。對(duì)比實(shí)施例1-4片在30s后溶出百分率均小于10%，8分鐘內(nèi)基本全部溶出。結(jié)果見下表。表2溶出百分率由表1和表2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，采用了特定輔料制備得到的阿立哌唑片劑（實(shí)施例1-3）的分散性和溶出度最優(yōu)。由表1和表2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無論是包合物組分含量發(fā)生改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的阿立哌唑片劑的分散性和溶出度均顯著降低。試驗(yàn)例2阿立哌唑片劑穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例1的外觀、溶出度、含量及崩解時(shí)間進(jìn)行了影響因素考察。（1）高溫試驗(yàn)：取實(shí)施例1適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3.（2）高濕試驗(yàn)：取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對(duì)濕度rh90%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3.（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)，取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3。表3.實(shí)施例片劑高溫高濕及強(qiáng)光下穩(wěn)定性以上數(shù)據(jù)顯示，本阿立哌唑片劑具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，另外，本發(fā)明原輔料無需采用特殊分散技術(shù)處理，同時(shí)制備方法簡單，生產(chǎn)成本得到降低，使得其成型工藝更簡便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁12