一種替格瑞洛口腔崩解片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種替格瑞洛口腔崩解片及其制備方法，重量組份為替格瑞洛1份，填充劑1~4份、崩解劑0.3?3份、潤滑劑0.05~2份，矯味劑0.05~2份；按重量取1份替格瑞洛，取1?10份甘露醇進(jìn)行微粉化處理，控制替格瑞洛粒徑<20μm，加入填充劑及崩解劑；采用醇水溶劑作為潤濕劑進(jìn)行制粒，24目篩制粒，流化床干燥后與內(nèi)加輔料混合壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過甘露醇和替格瑞洛進(jìn)行混合后粉碎，在改善藥物的口感同時提高了制劑的溶出程度，制備成口腔崩解片有利于藥物在體內(nèi)的吸收，提高了藥物的生物利用度，增強(qiáng)了患者服藥順應(yīng)性。
【專利說明】
一種替格瑞洛口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于口服藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種替格瑞洛口腔崩解片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷是英國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的 小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤2受體 (purinoceptor 2，P2)亞型P2Y12,不需要代謝激活，對二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚 集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩 并吡啶類藥物不同，替卡格雷對P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對于那些需在先期進(jìn)行抗 凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
[0003] 替格瑞洛片由阿斯利康開發(fā)，并于2011年5月起在FDA批準(zhǔn)上市，劑型為片劑，規(guī)格 為 90mg，商品名為:BRILINTA?；瘜W(xué)名稱為：（13,23,31?，53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3,4-二氟 苯)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3Η-[1，2,3]_三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙 基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。分子式丄23!128?2呢043，分子量 ：522.57，結(jié)構(gòu)式為：
替格瑞洛為白色或類白色結(jié)晶粉末，在水中幾乎不溶，而崩解是主藥溶出的限速步驟， 從而限制生物利用度。
[0004] 口腔崩解片具有的優(yōu)點是可以迅速提高藥物的血藥濃度，提高了生物利用度。
[0005] 本制劑的片劑在英國阿斯利康公司的2篇專利WO 2008/024044及WO 2008/ 024045中有所描述。WO 2008/024044描述了一種固態(tài)制劑，其包含一種或多種填充劑、一 種或多種粘合劑，優(yōu)選地一種或多種崩解劑以及優(yōu)選地一種或多種潤滑劑。根據(jù)WO 2008/024044的實施例1，將羧甲基淀粉鈉鹽以3重量％的量用作崩解劑。文獻(xiàn)沒有提 及沒有使用崩解劑的任何實施例。W02008/024045描述了一種極其類似的固態(tài)制劑，其包 含一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、優(yōu)選地一種或多種崩解劑以及優(yōu)選地一種或多 種潤滑劑。此文獻(xiàn)指出崩解劑的使用是必需的。該文獻(xiàn)中提及的特定實施例包含2-6重 量％的崩解劑，該崩解劑為羧甲基淀粉鈉鹽。
[0006] 現(xiàn)有替格瑞洛生物利用度較低，替格瑞洛的溶出速度及患者順應(yīng)性較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種替格瑞洛口腔崩解片及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有替 格瑞洛生物利用度較低，替格瑞洛的溶出速度及患者順應(yīng)性較差的問題。
[0008] 本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，一種替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分?jǐn)?shù)的組分制成：替 格瑞洛1份，填充劑1~4份、崩解劑0.3-3份、潤滑劑0.05~2份，矯味劑0.05~2份。
[0009] 進(jìn)一步，替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分?jǐn)?shù)的組成制成：替格瑞洛1份，填充劑 1-3份，崩解劑0.3-2份，潤滑劑0.05-1.5份，矯味劑0.05-1份。
[0010]進(jìn)一步，所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和 交聯(lián)聚維酮中的任意一種或多種的組合。
[0011]進(jìn)一步，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一種或多種 的組合。
[0012] 進(jìn)一步，所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任意一種或多種 的組合。
[0013] 進(jìn)一步，所述矯味劑為阿司帕坦、安賽蜜、薄荷腦、檸檬等水果香精中的任意一種 或多種的組合。
[0014] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，包括如下步 驟： 步驟一、按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用氣流粉碎方式進(jìn)行微粉化處理， 控制替格瑞洛粒徑<20μπι，加入填充劑及崩解劑； 步驟二、采用醇水溶劑作為潤濕劑進(jìn)行制粒，24目篩制粒，流化床干燥后與內(nèi)加輔料 (如微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉等輔料)混合壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0015] 進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，所述潤濕劑為無水乙醇、純化水 或兩者的混合溶液，該混合溶液中乙醇體積分?jǐn)?shù)為20%~65%。
[0016] 進(jìn)一步，純化水與乙醇的混合溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為35%~60%。
[0017] 進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，粉末同其余內(nèi)加輔料(如微晶纖 維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉等輔料)的混合采用三維混合機(jī)或者濕法混合制粒機(jī)混合。
[0018] 進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，流化床干燥溫度為40-80°C。 [0019]通過與已有普通片劑經(jīng)過體外溶出曲線的對比，本制劑能夠快速達(dá)到完全溶出 (如下表及附圖1說明），加快了藥物的釋放速率，使藥物更快的被吸收利用，從而達(dá)到更加 有效的緩解和改善急性冠心病患者的癥狀，降低病情進(jìn)一步惡化的可能。
[0020] 衷1太發(fā)明劑型與普誦片劑休外溶出曲線對比結(jié)里

【附圖說明】
[0021] 圖1是本發(fā)明實施例提供的替格瑞洛口腔崩解片的制備方法流程圖。
[0022]
【具體實施方式】 為能進(jìn)一步了解本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
、特點及功效，茲例舉以下實施例，并配合附圖詳細(xì) 說明如下。
[0023] 請參閱附圖： 一種替格瑞洛□腔崩解片，由如下重量分?jǐn)?shù)的組分制成：替格瑞洛1份，填充劑1~4份、 崩解劑〇. 3-3份、潤滑劑0.05~2份，矯味劑0.05~2份。
[0024] 進(jìn)一步，替格瑞洛口腔崩解片由如下重量分?jǐn)?shù)的組成制成：替格瑞洛1份，填充劑 1-3份，崩解劑0.3-2份，潤滑劑0.05-1.5份，矯味劑0.05-1份。
[0025] 進(jìn)一步，所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和 交聯(lián)聚維酮中的任意一種或多種的組合。
[0026] 進(jìn)一步，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一種或多種 的組合。
[0027] 進(jìn)一步，所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任意一種或多種 的組合。
[0028] 進(jìn)一步，所述矯味劑為阿司帕坦、安賽蜜、薄荷腦、檸檬等水果香精中的任意一種 或多種的組合。
[0029] 如圖1所示，本發(fā)明的另一目的在于提供一種替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，包 括如下步驟： S101:按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用氣流粉碎方式進(jìn)行微粉化處理，控 制替格瑞洛粒徑<20μπι，加入填充劑及崩解劑； S102:采用醇水溶劑作為潤濕劑進(jìn)行制粒，24目篩制粒，流化床干燥后與內(nèi)加輔料混合 壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0030] 進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，所述潤濕劑為無水乙醇、純化水 或兩者的混合溶液，該混合溶液中乙醇體積分?jǐn)?shù)為20%~65%。
[0031] 進(jìn)一步，純化水與乙醇的混合溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為35%~60%。
[0032] 進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，掩味粉末同其余內(nèi)加輔料的混 合采用三維混合機(jī)或者濕法混合制粒機(jī)混合。
[0033]進(jìn)一步，所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法中，流化床干燥溫度為40_80°C。 [0034]所述替格瑞洛口腔崩解片滿足崩解時限要求?？趦?nèi)崩解時間〈lmin。
[0035] 實施例1 替格瑞洛口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量：
其制備方法包括如下步驟：
1) 替格瑞洛和處方量甘露醇進(jìn)行微粉化，至原料粒徑<20μπι; 2) 采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，反復(fù)過篩混勻后，采用醇水作為 潤濕劑，制粒，干燥后外加矯味劑、潤滑劑后壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0036] 3)將制備好的口腔崩解片檢測溶出曲線，30分鐘應(yīng)達(dá)85%以上。
[0037]試驗結(jié)果 口感:略甜，無特殊刺激性氣味。
[0038] 可壓性:好 脆碎度:符合規(guī)定 外觀:光潔美觀 崩解時限:符合規(guī)定 平均溶出度:89.23% 本發(fā)明的替格瑞洛口腔崩解片，2ml水中靜態(tài)條件下放置，于1分鐘內(nèi)完全崩解并全部 通過40目篩網(wǎng)。
[0039] 實施例2 替格瑞洛口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量：
其制備方法包括如下步驟： 1) 替格瑞洛和處方量甘露醇進(jìn)行微粉化，至原料粒徑<2〇μπι; 2) 采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，反復(fù)過篩混勻后，采用醇水作為 潤濕劑，制粒，干燥后外加矯味劑、潤滑劑后壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0040] 3)將制備好的口腔崩解片檢測溶出曲線，30分鐘應(yīng)達(dá)85%以上。
[0041] 試驗結(jié)果 口感:無異物感，味稍甜，口感清涼。
[0042] 可壓性:好 脆碎度:符合規(guī)定 外觀:光潔美觀 崩解時限:符合規(guī)定 平均溶出度:88.54% 實施例3 替格瑞洛口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量：
其制備方法包括如下步驟： 1)替格瑞洛和處方量甘露醇進(jìn)行微粉化，至原料粒徑<20μπι; 2) 微粉化原料和乳糖共粉物和處方量尤特奇，混合均勻； 3) 采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，反復(fù)過篩混勻后，采用醇水作為 潤濕劑，制粒，干燥后外加矯味劑、潤滑劑后壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0043] 4)將制備好的口腔崩解片檢測溶出曲線，30分鐘應(yīng)達(dá)85%以上。
[0044] 試驗結(jié)果 口感:無異物感，口感清涼。
[0045] 可壓性:好 脆碎度:符合規(guī)定 外觀:光潔美觀 崩解時限:符合規(guī)定 平均溶出度:87.79% 實施例4 替格瑞洛口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量： 其制備方法包括如下步驟：
I)替格瑞洛和處方量乳糖進(jìn)行微粉化，至原料粒徑<20μπι; 2)微粉化原料和乳糖共粉物和處方量尤特奇，混合均勻； 3)采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，反復(fù)過篩混勻后，采用醇水作為 潤濕劑，制粒，干燥后外加矯味劑、潤滑劑后壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0046] 4)將制備好的口腔崩解片檢測溶出曲線，30分鐘應(yīng)達(dá)85%以上。
[0047] 試驗結(jié)果 口感:無異物感，口感清涼且具檸檬味。
[0048] 可壓性:好 脆碎度:符合規(guī)定 外觀:光潔美觀 崩解時限:符合規(guī)定 平均溶出度:89.29% 實施例5 替格瑞洛口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量：
其制備方法包括如下步驟： 1)替格瑞洛，和內(nèi)加輔料混合均勻，采用30%醇水制粒，流化床干燥。后加入外加物料 壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。
[0049] 2)將制備好的口腔崩解片檢測溶出曲線，30分鐘應(yīng)達(dá)85%以上。
[0050] 試驗結(jié)果 口感:苦麻刺激感。
[0051] 可壓性:好 脆碎度:符合規(guī)定 外觀:光潔美觀 崩解時限:符合規(guī)定 平均溶出度:83.29% 實施例1~5的產(chǎn)品的H P L C的分析條件： 高效液相色譜儀配備紫外檢測器 色譜柱：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑4861&，〇1^81^11(：18，150\4.6_，34111 檢測波長：242nm 柱溫：30°C 進(jìn)樣量:10μ1 流動相:磷酸鹽緩沖液-乙腈(55:45) 流速為每分鐘1.0ml。
[0052]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過甘露醇和替格瑞洛進(jìn)行混合后粉碎，在改善藥物的 口感同時提高了制劑的溶出程度，制備成口腔崩解片有利于藥物在體內(nèi)的吸收，提高了藥 物的生物利用度，增強(qiáng)了患者服藥順應(yīng)性。
[0053]利用本發(fā)明所述的技術(shù)方案，或本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明技術(shù)方案的啟發(fā)下， 設(shè)計出類似的技術(shù)方案，而達(dá)到上述技術(shù)效果的，均是落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片的制 備方法包括如下步驟： 步驟一、按重量取1份替格瑞洛，取1-10份甘露醇采用氣流粉碎方式進(jìn)行微粉化處理， 控制替格瑞洛粒徑<2〇μπι，加入填充劑及崩解劑； 步驟二、采用醇水溶劑作為潤濕劑進(jìn)行制粒，24目篩制粒，流化床干燥后與內(nèi)加輔料混 合壓片得到替格瑞洛口腔崩解片。2. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所述潤濕劑為無 水乙醇、純化水或兩者的混合溶液，該混合溶液中乙醇體積分?jǐn)?shù)為20%~65%。3. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，純化水與乙醇的 混合溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為35%~60%。4. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所掩味粉末同其 余內(nèi)加輔料的混合采用三維混合機(jī)或者濕法混合制粒機(jī)混合，流化床干燥溫度為40-80°C。5. -種如權(quán)利要求1所述替格瑞洛口腔崩解片的制備方法制備方的替格瑞洛口腔崩解 片，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片按照重量組份由替格瑞洛1份，填充劑1~4份、崩 解劑0.3-3份、潤滑劑0.05~2份和矯味劑0.05~2份組成。6. 如權(quán)利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述替格瑞洛口腔崩解片由 如下重量分?jǐn)?shù)的組成制成：替格瑞洛1份，填充劑1-3份，崩解劑0.3-2份，潤滑劑0.05-1.5 份，矯味劑0.05-1份。7. 如權(quán)利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的任意一種或多種的組合。8. 如權(quán)利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、 甘露醇、乳糖、淀粉、糊精中的任意一種或多種的組合。9. 如權(quán)利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述潤滑劑為滑石粉、硬脂 酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任意一種或多種的組合。10. 如權(quán)利要求5所述的替格瑞洛口腔崩解片，其特征在于，所述矯味劑為阿司帕坦、安 賽蜜、薄荷腦、檸檬中的任意一種或多種的組合。
【文檔編號】A61K9/20GK105943515SQ201610467441
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】吳大穎, 楊鳳英, 陳紅艷, 鄭長春, 孔令蘭
【申請人】山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司