本發(fā)明涉及抗生素靶向制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種肺靶向硫酸頭孢喹諾明膠微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢喹諾(cefquinome)，又稱頭孢喹肟，是德國hoechstrousselvet公司開發(fā)的第1個(gè)動(dòng)物專用第4代頭孢菌素類抗生素，因其強(qiáng)抗菌活性、廣抗菌譜和低耐藥性而被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于治療家畜的呼吸系統(tǒng)疾病。我國對(duì)頭孢喹諾及其制劑的研究開發(fā)相對(duì)較晚，目前僅有硫酸頭孢喹諾原料藥及其注射劑(混懸注射液、注射粉針劑)獲得農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售許可，與之相匹配的劑型種類比較少。頭孢喹諾口服吸收不好，注射吸收較為迅速，在體內(nèi)半衰期較短，僅為1～3小時(shí)。為達(dá)到有效治療濃度，需要多次注射給藥，給臨床應(yīng)用帶來了很大的不便。因此，開發(fā)具有靶向緩釋性能的制劑迫在眉睫。肺靶向微球可在肺部被截留，使負(fù)載的藥物富集于肺部，有效提高藥物治療水平，大大降低藥物對(duì)非靶器官的毒副作用；同時(shí)，微球的緩釋性能，可使藥物達(dá)到長效的目的，進(jìn)而避免了頻繁給藥的不便。為解決家畜用硫酸頭孢喹諾普通制劑所存在的局限性，提高其應(yīng)用價(jià)值，深度開發(fā)以其為原料的新制劑，并應(yīng)用到生產(chǎn)實(shí)際中，這些問題是本發(fā)明的研究點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種肺靶向硫酸頭孢喹諾明膠微球及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明是通過如下措施實(shí)現(xiàn)的：一種肺靶向硫酸頭孢喹諾明膠微球，制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠和海藻酸鈉作為載體，在40-50℃條件下溶解于雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-2min，高功率600-1000w超聲1-2min,加入助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5-10:1-3:0.5-2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為100-200℃，通風(fēng)速率為400-1000％，進(jìn)樣速率為10-60％，出風(fēng)溫度20-40℃。其中，所述微球制劑載體中，海藻酸鈉與明膠的質(zhì)量比例為1:3-1:10。其中，頭孢喹諾與載體的質(zhì)量比例為1:1-1:50。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的1％-10％。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂或者滑石粉，明膠與其質(zhì)量比為1-10:0.01-0.1。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明提供了所述的肺靶向硫酸頭孢喹諾明膠微球的制備方法，其中，制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠和海藻酸鈉作為載體，在40-50℃條件下溶解于雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-2min，高功率600-1000w超聲1-2min,加入助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明所制備的微球包封率在90％以上，90％以上的微球粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)，本制備方法，具有操作方法簡便、制備微球效率高、制備條件溫和、微球粒徑大小便于控制等優(yōu)點(diǎn)，并且重現(xiàn)性高，穩(wěn)定，制備得到的頭孢喹諾微球分散性較好，外觀均一，經(jīng)體外釋放研究和大鼠體內(nèi)組織分布研究結(jié)果表明，所制備的微球制劑具有較好的緩釋效果和靶向性，通過組織病理切片可以得出，肺靶向微球不會(huì)對(duì)組織造成損傷，安全可靠。所建立的組織中藥物檢測方法特異性好，，靈敏度(檢測限1μg/kg,定量限3μg/kg)和回收率高(>90％)，精密度優(yōu)良(cv<8％)，能夠保證準(zhǔn)確、可靠的檢測結(jié)果。附圖說明圖1為微球粒徑分布圖；圖2為載藥明膠微球的藥物溶出速率；圖3為組織中添加硫酸頭孢喹諾的標(biāo)準(zhǔn)曲線；圖4為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾注射液后大鼠組織中藥物的分布；圖5為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾明膠微球后大鼠組織中藥物的分布；圖6為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾明膠微球后大鼠肺組織和空白肺組織病理切片具體實(shí)施方式本發(fā)明是通過如下措施實(shí)現(xiàn)的：一種肺靶向硫酸頭孢喹諾明膠微球，制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠和海藻酸鈉作為載體，在40-50℃條件下溶解于雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-2min，高功率600-1000w超聲1-2min,加入助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5-10:1-3:0.5-2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為100-200℃，通風(fēng)速率為400-1000％，進(jìn)樣速率為10-60％，出風(fēng)溫度20-40℃。其中，所述微球制劑載體中，海藻酸鈉與明膠的質(zhì)量比例為1:3-1:10。其中，頭孢喹諾與載體的質(zhì)量比例為1:1-1:50。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的1％-10％。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂或者滑石粉，明膠與其質(zhì)量比為1-10:0.01-0.1。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。對(duì)本發(fā)明得到的微球進(jìn)行性能檢測。一、得到的硫酸頭孢喹諾微球的微球粒度、載藥量及包封率分析1.1材料與儀器1.1.1材料與試劑實(shí)驗(yàn)所需的材料與試劑見表1-1。表1-1實(shí)驗(yàn)材料與試劑名稱廠家規(guī)格二氯甲烷國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純冰醋酸國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純無水乙醇國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)品中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所82.6％1.1.2儀器與設(shè)備實(shí)驗(yàn)所需的儀器與設(shè)備見表1-2。表1-2實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1微球粒徑的測定稱取適量微球粉末以生理鹽水分散，用玻璃棒蘸取并涂布到載玻片上，以蓋玻片覆蓋，放置到光學(xué)顯微鏡下，在視野中按照“弓”字形移動(dòng)，測量視野中500個(gè)微球的粒徑求平均值計(jì)算粒徑，并繪制粒徑分布圖。1.2.2微球載藥量、包封率的測定載藥明膠微球中藥物含量的測定方法采用探頭超聲破碎微球的方法，具體方法如下：精確稱取25mg載藥微球粉末置于50ml離心管中，先加入1ml二氯甲烷，1000rpm震蕩3min，加入30ml流動(dòng)相，探頭超聲破碎微球45個(gè)循環(huán)，超聲功率800w，超聲4s，停5s，適當(dāng)冰浴降溫，隨后置于搖床中室溫下震蕩1h，使藥物充分釋放出來，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中以流動(dòng)相定容，取上清過0.22μm濾膜，液相檢測，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)公式(1)公式(2)計(jì)算載藥量le％與包封率ee％。載藥量＝微球中藥物的質(zhì)量/載藥微球的質(zhì)量*100％；包封率＝微球中藥物的質(zhì)量/加入藥物的質(zhì)量*100％；1.2.3微球藥物溶出速率的測定用透析法測定微球的體外藥物溶出速率，具體方法如下，準(zhǔn)確稱取連續(xù)三個(gè)批次的微球各50mg，分別裝入三個(gè)透析袋(截留分子量8000-14000da)中，另稱取50mg空白微球于透析袋中，添加適量藥物(與載藥微球中的藥物含量相等)與空白微球混勻，作為空白對(duì)照。用ph7.4的pbs250ml作為緩沖介質(zhì)，用37℃恒溫?fù)u床在轉(zhuǎn)速為150rpm下進(jìn)行藥物溶出速率的研究。分別在5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h和72h每次取樣1ml，并立即加入等體積的空白緩沖溶液，每12h更換透析袋外的透析液。將樣品進(jìn)hplc分析，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得藥物溶出量，繪制累積藥物溶出量-時(shí)間釋藥曲線圖，即得溶出曲線。1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析1.3.1微球粒度分析明膠微球粒度測定結(jié)果分別見圖1。由圖1，可見制備的明膠微球粒度分布較窄，粒度在7～35μm范圍微球占85.0％以上。1.3.2微球載藥量、包封率分析表1-3明膠微球的載藥情況名稱理論載藥量(％)實(shí)際載藥量(％)包封率(％)明膠微球20.0％18.8694.30由表1-3可見，明膠微球微球包封率超過85％，制備微球載藥性能較好。1.3.3藥物溶出速率分析明膠微球的藥物溶出速率分析見圖2。由圖2可見，明膠微球與頭孢喹諾原料藥相比，明膠微球藥物溶出速率顯著減緩，在0.5h藥物釋放為19.3％，48h時(shí)藥物釋放為98.5％，而頭孢喹諾原料藥在4h時(shí)藥物釋放即為98.9％，可見明膠微球與頭孢喹諾原料藥相比具有較好的緩釋效果。1.4小結(jié)本部分實(shí)驗(yàn)通過分析得到以下結(jié)論：(1)微球粒度結(jié)果證明制備的明膠微球微球大小均勻，分布較集中在7-35μm之間(2)載藥量、包封率結(jié)果證明制備的明膠微球載藥量和包封率較高，載藥量在10-20％之間，包封率在80-95％之間。(3)微球藥物溶出速率測定結(jié)果證明制備的明膠微球具有緩釋作用，與頭孢喹諾原料藥相比具有明顯的緩釋效果，明膠微球在36h釋放完全。二、制備得到的硫酸頭孢喹諾微球的體內(nèi)肺組織選擇性分布研究本實(shí)驗(yàn)以wistar大鼠為對(duì)象，進(jìn)行硫酸頭孢喹諾微球的體內(nèi)肺組織選擇性分布試驗(yàn)。2.1實(shí)驗(yàn)材料2.1.1材料與試劑實(shí)驗(yàn)所需的材料與試劑見表2-1。表2-1實(shí)驗(yàn)材料與試劑名稱廠家規(guī)格wistar大鼠青島大任富城畜牧有限公司雌雄各半克百特英特威國際有限公司2.5g/50ml甲醇默克色譜純乙腈默克色譜純硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)品德國dr公司95.5％冰醋酸國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純正己烷國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純2.1.2儀器與設(shè)備實(shí)驗(yàn)所需的儀器與設(shè)備見表2-2。表2-2實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備2.2實(shí)驗(yàn)方法2.2.1uplc/ms/ms檢測方法學(xué)的建立2.2.1.1標(biāo)準(zhǔn)溶液配置采用減量法稱取硫酸頭孢喹諾對(duì)照品適量至25ml棕色容量瓶中，用重蒸水定容至刻度，混勻，配制成1000μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆?。臨用前取出用流動(dòng)相稀釋成一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)工作液。儲(chǔ)備液1個(gè)月內(nèi)可用。2.2.1.2色譜條件色譜條件：acquityuplcbehc18色譜柱(50mm×2.1mm,1.7μm)流動(dòng)相：乙腈：0.1％甲酸水溶液(15:85)進(jìn)樣量：5ul流速：0.2ml/min柱溫：30℃2.2.1.3組織樣品前處理取大鼠組織1.0g，加入適量0.1％甲酸溶液，用可調(diào)高速勻漿機(jī)混勻，取勻漿液0.3g置于1.5ml離心管，搖勻，加入提取液0.8ml(乙腈：水95:5)，渦旋30s，超聲萃取15min，在4℃、12000rpm條件下高速離心10min，殘?jiān)僦貜?fù)提取2遍，合并提取液，氮?dú)獯蹈?，加入重蒸?ml，正己烷0.5ml，傾去正己烷層，然后冷凍干燥。加1ml(乙腈：0.1％甲酸15:85)復(fù)溶，過0.22μm濾膜，hplc/ms/ms進(jìn)樣檢測。2.2.1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取空白肺組織5份，依次添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得肺組織中藥物濃度分別為3、10、50、100、500ug/kg，按“2.2.1.3”項(xiàng)下處理方法，進(jìn)行hplc檢測，記錄色譜圖。以測得的峰面積為縱坐標(biāo)(y),以硫酸頭孢喹諾的濃度為橫坐標(biāo)(x)，得到線性回歸方程并計(jì)算相關(guān)系數(shù)。2.2.1.5檢測限與定量限用空白組織制得1、3ng/g標(biāo)準(zhǔn)添加樣品，每個(gè)樣品做3個(gè)平行樣品，按“2.2.1.3”項(xiàng)下處理方法測。以信噪比s/n＝3為檢測限(lod),信噪比s/n＝10為定量限(lod)。2.2.1.6準(zhǔn)確度試驗(yàn)在空白組織樣品中添加高、中、低3個(gè)濃度標(biāo)液，使其在空白組織的濃度分別為10、20、100ug/kg，按“2.2.1.3”項(xiàng)下處理方法，用樣品中硫酸頭孢喹諾的峰面積除以標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)值，即為提取回收率。2.2.1.7精密度試驗(yàn)在空白肺組織樣品中添加高、中、低3個(gè)濃度標(biāo)液，使其在空白組織的濃度分別為10、20、100μg/kg，每個(gè)濃度做5個(gè)重復(fù)，獲得日內(nèi)精密度；在不同天連續(xù)制備并測定5個(gè)分析批的樣品，獲得批間精密度。2.2.2大鼠組織分布實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。取大鼠288只，體重180-200g，隨機(jī)分為3組，第一組為空白對(duì)照組，第二組為陽性對(duì)照組(硫酸頭孢喹諾注射液)，第三組為硫酸頭孢喹諾明膠微球組，每組96只，雌雄各半。禁食但可自由飲水12h后，尾靜脈注射12.0mg/kg硫酸頭孢喹諾，分別與給藥后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、20、24、36、48h，由股動(dòng)脈放血處死動(dòng)物。立即分取心、肝、脾、肺、腎,檢測各組織中藥物含量。2.2.3大鼠組織病理分析。在48h通過解剖大鼠收集左肺，并在4％多聚甲醛中固定，嵌入石蠟中，切成3μm切片，切片用蘇木精和伊紅染色(h和e)染色。借助vectra3.0自動(dòng)定量病理學(xué)成像系統(tǒng)鑒定病理變化。2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析2.3.1硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備通過測定，肺組織中藥物添加濃度在3-500ppb之間，濃度與峰面積的線性關(guān)系良好。其中，肺組織中藥物的相關(guān)系數(shù)r2＝0.9999，回歸方程是y＝6.1112x+4.9902。標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖3所示。2.3.2硫酸頭孢喹諾檢測限、定量限的測定硫酸頭孢喹諾在組織中的檢測限為1μg/kg(s/n>3),定量限為3μg/kg(s/n>10)2.3.3準(zhǔn)確度試驗(yàn)取空白組織樣品，添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得樣品中藥物濃度分別為10、20、100ng/g，每個(gè)濃度平行5份，按“2.2.1.3”項(xiàng)下處理后，進(jìn)行uplc/ms/ms檢測，以峰面積比計(jì)算，得回收率見表2-3至2-7。表2-3心組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-4肝組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-5脾組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-6肺組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-7腎組織中硫酸頭孢喹諾的回收率2.3.4精密度試驗(yàn)取空白組織樣品，添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得樣品中藥物濃度分別為10、20、100ng/g，每個(gè)濃度平在同一工作日內(nèi)平行5份(日內(nèi))，在不同工作日處理5批次(日間)，按“2.2.1.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)行uplc/ms/ms檢測，計(jì)算日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(見表2-8至2-12)。表2-8心組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-9肝組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-10脾組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-11肺組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-12腎組織中硫酸頭孢喹諾的精密度2.3.4組織中硫酸頭孢喹諾濃度試驗(yàn)大鼠單劑量給藥后，藥物在不同組織中的濃度見表2-13至2-14。表2-13單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾注射液后大鼠組織中藥物濃度表2-14單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾明膠微球后大鼠組織中藥物濃度2.3.5組織分布圖試驗(yàn)大鼠單劑量給藥后，不同藥物制劑在各組織中的分布圖見圖4至圖5。由圖5可見注射硫酸頭孢喹諾明膠微球制劑后，與陽性對(duì)照組硫酸頭孢喹諾注射液相比(圖4)，肺組織中藥物濃度相對(duì)于其它臟器的藥物濃度均很高，靶向性和緩釋效果明顯。2.3.6組織病理切片分析大鼠經(jīng)尾靜脈給藥48h后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)病理變化。2.4小結(jié)本實(shí)驗(yàn)表明大鼠注射硫酸頭孢喹諾明膠微球后，有效增強(qiáng)了硫酸頭孢喹諾靶向性和緩釋效果。綜上，本發(fā)明制備肺靶向硫酸頭孢喹諾微球制劑同時(shí)，大大提高了硫酸頭孢喹諾的靶向性和緩釋效果，并且得到的硫酸頭孢喹諾微球制劑在動(dòng)物體內(nèi)有陽性對(duì)照藥物相比具有明顯的靶向性和緩釋效果，體外-體內(nèi)具有一致性；肺靶向硫酸頭孢喹諾微球制劑制備方法高效穩(wěn)定，成功獲得一種硫酸頭孢喹諾肺靶向微球制劑。為能清楚說明本方案的技術(shù)特點(diǎn)，下面通過具體實(shí)施方式，對(duì)本方案進(jìn)行闡述。實(shí)施例1制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥3.3g與分散劑16ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨2h，間歇1h，再球磨2h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠10g和海藻酸鈉3.3g作為載體，在50℃條件下溶解于250ml雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率400w超聲1min，高功率1000w超聲1min,加入0.133g助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為150℃，通風(fēng)速率為800％，進(jìn)樣速率為40％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的10％。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。上述制備的微球，平均粒徑17.78μm，81.35％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為15.04％，包封率為75.2％，藥物體外釋放可達(dá)36h以上。實(shí)施例2制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥1.1g與分散劑5ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨1h，間歇0.5h，再球磨1h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠10g和海藻酸鈉1g作為載體，在50℃條件下溶解于250ml雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率400w超聲2min，高功率1000w超聲2min,加入0.33g助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為160℃，通風(fēng)速率為700％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的8％。其中，所述助流劑為滑石粉。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。上述制備的微球，平均粒徑15.63μm，75.38％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為7.48％，包封率為82.31％，藥物體外釋放可達(dá)24h以上。實(shí)施例3制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥1.5g與分散劑3ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨2h，間歇1h，再球磨2h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠10g和海藻酸鈉2g作為載體，在45℃條件下溶解于250ml雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率400w超聲2min，高功率1000w超聲2min,加入0.3g助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:3:2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為140℃，通風(fēng)速率為600％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的6％。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。上述制備的微球，平均粒徑18.96μm，61.24％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為8.71％，包封率為78.42％，藥物體外釋放可達(dá)24h以上。實(shí)施例4制備方法包括以下步驟：第一步，原料藥1.87g與分散劑7.5ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨2h，間歇1h，再球磨2h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠10g和海藻酸鈉1.25g作為載體，在50℃條件下溶解于250ml雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率400w超聲2min，高功率1000w超聲2min,加入0.26g助流劑，混勻?yàn)榛旌衔铮偌尤胛於┤芤?，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為170℃，通風(fēng)速率為550％，進(jìn)樣速率為40％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的6％。其中，所述助流劑為滑石粉。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。上述制備的微球，平均粒徑21.96μm，66.71％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為8.71％，包封率為78.42％，藥物體外釋放可達(dá)24h以上。實(shí)施例5制備過程為：第一步，原料藥4.2g與分散劑20ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨2h，間歇1h，再球磨2h，揮干液體，得到處理后原料藥；第二步，稱取明膠10g和海藻酸鈉2.5g作為載體，在45℃條件下溶解于雙蒸水中,加熱攪拌待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，通過超聲波混勻，低功率400w超聲2min，高功率1000w超聲2min,加入0.025g助流劑，混勻?yàn)榛旌衔?，再加入戊二醛溶液，然后采用雙流噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時(shí)需要磁力攪拌，噴霧干燥得微球。其中，分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為6:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為160℃，通風(fēng)速率為750％，進(jìn)樣速率為40％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述戊二醛用量為混合物體積的5％。其中，所述助流劑為滑石粉。其中，所述微球中，90％以上粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)。上述制備的微球，平均粒徑14.63μm，91.71％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為23.1％，包封率為92.42％，藥物體外釋放可達(dá)48h以上。本發(fā)明未經(jīng)描述的技術(shù)特征可以通過或采用現(xiàn)有技術(shù)實(shí)現(xiàn)，在此不再贅述，當(dāng)然，上述說明并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換，也應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12