阿立哌唑半抗原的抗體及其用圖
【專利說明】阿立脈唑半抗原的抗體及其用途
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月21日提交的美國臨時申請61/691，544的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及免疫測定的技術(shù)領(lǐng)域，并且具體地涉及結(jié)合至阿立哌唑的抗體，這些 抗體可用于檢測阿立哌唑的免疫測定中。
【背景技術(shù)】
[0004] 精神分裂癥為一種慢性且使人衰弱的精神疾病，影響了約0. 45% -1%的世界人 口（van Os, J. ;Kapur，S. "Schizophrenia" Lancet 2009,374,635-645)。治療的主要目 的是實現(xiàn)對精神癥狀的持續(xù)緩解、降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險和后果并且改善患者機能和總體生活質(zhì) 量。雖然許多患有精神分裂癥的患者能夠用可用的抗精神病藥物實現(xiàn)癥狀穩(wěn)定性，但對藥 物的低遵從性是在每日施用的口服藥物下復(fù)發(fā)的常見原因。若干探索不依從性的后果的 石開究（Abdel-Baki，A. ；Ouellet-Plamondon, C. ；Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis"Journal of Affective Disorders 2012, 138, S3-S14)顯示不按處方服用其藥物的患有精神分裂癥的患者具有較高的復(fù)發(fā)率、入院 率和自殺率以及增加的死亡率。據(jù)估計，40%至75%患有精神分裂癥的患者難以遵從每日 口服治療方案（Liebe;rman，J·A·;St;roup，T·S·;McEvoy，J·P·;Swa;rtz，M·S·;Rosenheck，R· A. ；Perkins, D. 0. ；Keefe, R. S. E. ；Davis, S. M. ；Davis, C. Ε. ；Lebowitz, Β. D. ；Severe, J.； Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia"NewEngland Journal of Medicine2005, 353 (12), 1209-1223)。
[0005] 治療藥物監(jiān)測（TDM)是對藥物，包括抗精神病藥物的血清或血漿濃度的量化，目 的是治療監(jiān)測和優(yōu)化。這種監(jiān)測允許例如識別未遵從其藥物方案、未達到治療劑量、在治療 劑量下無應(yīng)答、具有次優(yōu)耐藥性、具有藥代動力學(xué)藥物-藥物互相作用或具有導(dǎo)致不適當(dāng) 的血漿濃度的異常代謝的患者?；颊呶?、分布、代謝以及排出抗精神病藥物的能力存在相 當(dāng)大的個體差異。這種不同可由并發(fā)疾病、年齡、伴隨藥物或遺傳特性引起。不同的藥物制 劑也可影響抗精神病藥物的代謝。TDM允許針對個體患者進行劑量優(yōu)化，改善治療和功能結(jié) 果。TDM還允許處方臨床醫(yī)生確保對處方劑量的依從性且確保達到有效血清濃度。
[0006] 至今，用于確定抗精神病藥物的血清或血漿濃度的水平的方法涉及具有UV的 液相色譜（LC)或質(zhì)譜檢測以及放射免疫測定的使用（參見例如，Woestenborghs等 人，1990 年 Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 中的"On the selectivity of some recently developed RIA's" 20:241-246. Analysis of Drugs and Metabolites, Including Anti-infective Agents ；Heykants 等人，1994 年"The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans:A Summary，',J Clin Psychiatry 55/5,增 干丨J : 13-17 ;Huang 等人，1993 年"Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects",Clin Pharmacol Ther 54:257-268)。放射免疫測定檢測利培酮和帕潘立酮之一或二者。在美國專利8, 088, 594 中Salamone等人公開了使用檢測利培酮和帕潘立酮二者，但不檢測藥理學(xué)上非活性代謝 物的抗體，用于利培酮的競爭性免疫測定。針對特定免疫原開發(fā)了競爭性免疫測定中使用 的抗體。ID Labs公司（London, Ontario, Canada)出售針對另一種精神病藥物奧氮平的 ELISA，它也利用了競爭格式。使用說明指示測定被設(shè)計用于篩選目的并且旨在用于法醫(yī)或 研究用途，并且具體地不旨在用于治療用途。使用說明推薦使用氣相色譜/質(zhì)譜（GC-MS) 來確認(rèn)所有陽性樣品，并且指示所使用的抗體檢測奧氮平和氯氮平（見ID Labs公司， "Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083"，修訂日期2011年8月 8 日）。這些方法 中的一些，即HPLC和GC/MS可能是昂貴且勞動密集型的，并且通常僅在具有適當(dāng)設(shè)備的大 型或?qū)I(yè)實驗室中執(zhí)打。
[0007] 存在對用于確定抗精神病藥物的水平的其他方法的需要，具體地講是能夠在處方 臨床醫(yī)生辦公室（在這里可相應(yīng)地以更加及時的方式調(diào)整對個體患者的治療）和缺乏LC 或GC/MS設(shè)備或需要快速測試結(jié)果的其它醫(yī)療設(shè)施中執(zhí)行的方法。
[0008] 阿立哌唑是：
【主權(quán)項】
1. 一種分離的抗體或其結(jié)合片段，所述分離的抗體或其結(jié)合片段結(jié)合至阿立哌唑，并 且所述分離的抗體或其結(jié)合片段： (i) 是響應(yīng)于式I的化合物和免疫原性載體的綴合物而生成的；或 (ii) 競爭與響應(yīng)于式I的化合物和免疫原性載體的綴合物而生成的抗體所結(jié)合的表 位相同的表位， 式I :
其中： R1 為 H、
CH2NH2、CH 2NHC(O) (CH2) 卵或 Z-(Y)p-G; R2 為 t
:2、NHC (0) (CH2) mC02H 或 Z- (Y) P-G ; R3為H或W-(Y) P-G;前提條件是R1、R2、R3中的兩者必須為H，并且另外的前提條件是 R1、R2和R 3不可同時都為H ; 其中： Z選自： _N(R4) -、-〇-、_S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-燒 基撰基_、
其中： W選自： -C (〇)-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-烷基撰 基_ ; R4為H、烷基基團、環(huán)烷基基團、芳烷基基團或者取代或未取代的芳基基團； Y為有機間隔基團； G為能夠結(jié)合至載體的官能連接基團； P為0或1 ; m為1、2、3、4或5 ;并且 η 為 1、2