一種合成n-叔丁氧羰基哌嗪的新方法
【專利說明】一種合成仏叔丁氧羰基脈嗪的新方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，涉及了一種乂叔丁氧羰基哌嗪的合成方法。
[0002]
【背景技術(shù)】： A叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物，哌嗪單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成 為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥 物等領(lǐng)域。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價值及經(jīng)濟(jì)價值。
[0003] 目前合成A叔丁氧羰基哌嗪的方法較多，其中專利W02012048894介紹了一種 將二碳酸二叔丁酯滴加在過量的無水哌嗪中，反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，水洗、過濾、萃取、干 燥、濃縮得產(chǎn)品A叔丁氧羰基哌嗪，這樣不可避免的有部分哌嗪兩端都被叔丁氧羰基保 護(hù)起來，不僅乂叔丁氧羰基哌嗪的收率低，還降低了原料無水哌嗪的利用率。同時專利 CN20101059535報道了以乙二醇胺為原料，用氯化芐先保護(hù)胺，再將經(jīng)取代、氨解、成環(huán)得到 單保護(hù)的哌嗪，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，再脫芐基得產(chǎn)品。這種方法雖然提高了哌嗪N上 的選擇性，但是反應(yīng)步驟多，合成工藝復(fù)雜，增加了成本，并且使用了有毒性的氯化亞砜，不 利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此開發(fā)一種合成方法簡單，選擇性好的工藝是本發(fā)明的關(guān)鍵問 題。
[0004] 本發(fā)明針對哌嗪兩端N上都被叔丁氧羰基保護(hù)這一問題，提供了一種，叔丁氧羰 基哌嗪合成的新方法，將無水哌嗪先做成哌嗪二鹽酸鹽的形式，之后將哌嗪二鹽酸鹽與無 水哌嗪混合做成哌嗪單鹽酸鹽，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到產(chǎn)品乂叔丁氧羰基哌嗪。 此合成路線提高了哌嗪N上的選擇性，同時又避免了原料無水哌嗪的浪費，未反應(yīng)的哌嗪 鹽酸鹽還可以回收，該合成路線產(chǎn)品收率高，純度好，為實施大規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)提供了技術(shù) 支持。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)上的不足提供了一種乂叔丁氧羰基哌嗪合成方法，可 通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：
具體步驟為： 第一步向無水哌嗪的乙醇溶液加濃鹽酸得哌嗪二鹽酸鹽。
[0006] 冰浴下，向無水哌嗪（1當(dāng)量）的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2當(dāng)量)，析出固體， 過濾得哌嗪二鹽酸鹽，產(chǎn)率定量。
[0007] 第二步將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪在無水乙醇中回流，得哌嗪單鹽酸鹽。
[0008] 將哌嗪二鹽酸鹽（1當(dāng)量）與無水哌嗪（1當(dāng)量）在無水乙醇中回流1h，固體溶解， 得哌嗪單鹽酸鹽。
[0009] 第三步哌嗪單鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得，叔丁氧羰基哌嗪。
[0010] 50°C水浴條件下，向哌嗪單鹽酸鹽的乙醇中慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（2當(dāng)量)， 保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫，過濾回收鹽酸鹽，真空濃縮濾液，水洗，過濾，濾液用二氯甲烷萃 取兩次，合并有機(jī)相，無水MgS04干燥，濃縮得乂叔丁氧羰基哌嗪，產(chǎn)率76. 0%。
[0011] 本發(fā)明的有益效果： 由于哌嗪上有兩個活性相同的氨基，降低了?；磻?yīng)的選擇性，所以本專利將無水哌 嗪先做成哌嗪二鹽酸鹽的形式，之后將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪混合做成哌嗪單鹽酸鹽， 再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，較之現(xiàn)有技術(shù)，提高了反應(yīng)的選擇性，使用了廉價易得的乙醇做 溶劑，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)時間短，產(chǎn)品收率高、純度好，后處理簡單，同時又可回收哌嗪鹽酸 鹽，并且溶劑可多次回收套用，降低了生產(chǎn)成本，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
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【具體實施方式】： 實施例1 : 冰浴下，向無水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2eq)，析出白色固體，過濾 得哌嗪二鹽酸鹽，濾液套用。將哌嗪二鹽酸鹽（2.5g，leq)與無水哌嗪（1.3g，leq)在無 水乙醇中回流1h，固體溶解。50°C水浴條件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（6.8g，2eq) 保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫，過濾回收鹽酸鹽，真空蒸發(fā)溶劑，向體系中加入50mL水處理，過 濾，濾液進(jìn)一步用二氯甲烷（50+30)mL萃取，水相濃縮回收原料哌嗪，合并有機(jī)相，用無水 MgS04干燥，真空濃縮得無色油狀物，得產(chǎn)品4. 4g，收率76. 0%。
[0013] 實施例2: 冰浴下，向無水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2eq)，析出白色固體，過濾 得哌嗪二鹽酸鹽，濾液套用。將哌嗪二鹽酸鹽（10g，leq)與無水哌嗪（5.3g，leq)在無 水乙醇中回流1h，固體溶解。50°C水浴條件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（27.2g，2eq) 保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫，過濾回收鹽酸鹽，真空蒸發(fā)濾液，向體系中加入200mL水處理， 過濾，濾液進(jìn)一步用二氯甲烷（100+50)mL萃取，水相濃縮回收原料哌嗪，合并有機(jī)相，用無 水MgS04干燥，真空濃縮得無色油狀物，得產(chǎn)品18. 1g，收率76. 9%。
[0014] 實施例3 : 冰浴下，向無水哌嗪（1eq)的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2eq)，析出白色固體，過 濾得哌嗪二鹽酸鹽，濾液套用。將哌嗪二鹽酸鹽（30. 0g，leq)與無水哌嗪（15. 8g，leq) 在無水乙醇中回流1h，固體溶解。50°C水浴條件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（81.6g，2 eq)保溫反應(yīng)5h，真空蒸發(fā)濾液，向體系中加入600mL水處理，過濾，濾液進(jìn)一步用二氯甲 烷（300+150)mL萃取，水相濃縮回收原料哌嗪，合并有機(jī)相，用無水MgS04干燥，真空濃縮得 無色油狀物，得產(chǎn)品50. 1g，收率72. 0%。
[0015] 上述雖然對本發(fā)明的【具體實施方式】進(jìn)行了描述，但并非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限 制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付 出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種合成叔下氧幾基贓嗦的新方法，其合成路線為：具體操作步驟如下： 第一步向無水贓嗦的乙醇溶液加濃鹽酸得贓嗦二鹽酸鹽； 冰浴下，向無水贓嗦（1當(dāng)量）的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2當(dāng)量)，析出固體，過濾 得贓嗦二鹽酸鹽； 第二步將贓嗦二鹽酸鹽與無水贓嗦在無水乙醇中回流，得贓嗦單鹽酸鹽； 將贓嗦二鹽酸鹽（1當(dāng)量）與無水贓嗦（1當(dāng)量）在無水乙醇中回流1h，固體溶解，得贓 嗦單鹽酸鹽； 第Ξ步贓嗦單鹽酸鹽與二碳酸二叔下醋反應(yīng)得叔下氧幾基贓嗦； 50°C水浴條件下，向贓嗦單鹽酸鹽（1當(dāng)量)的乙醇中慢慢滴加的二碳酸二叔下醋（1當(dāng) 量)，保溫反應(yīng)5h，得叔下氧幾基贓嗦。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中，第一步所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、水，無水 贓嗦與濃鹽酸的摩爾比為1:2. 0~2. 5,其中優(yōu)選溶劑為乙醇，無水贓嗦與濃鹽酸的優(yōu)選摩爾 比為1:2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中，第二步中贓嗦二鹽酸鹽與無水贓嗦的摩爾比為 1. 0~1. 5:1，其中優(yōu)選摩爾比為1:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中，第立步中反應(yīng)溫度為50~80。二碳酸二叔下醋與 贓嗦單鹽酸鹽的摩爾比為1. 0~1. 3:1，其中優(yōu)選反應(yīng)溫度為50°C，二碳酸二叔下醋與贓嗦 單鹽酸鹽的摩爾比為1:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種<i>N</i>-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。該合成方法具體包括如下步驟：首先冰浴下向無水哌嗪的乙醇溶液中加濃鹽酸，得哌嗪二鹽酸鹽；然后將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪混合，得哌嗪單鹽酸鹽；最后向哌嗪單鹽酸鹽加二碳酸二叔丁酯（Boc2O），得產(chǎn)品<i>N</i>-叔丁氧羰基哌嗪。較之現(xiàn)有合成路線，本發(fā)明具有原料轉(zhuǎn)化率高，生成雜質(zhì)少，后處理簡單等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D295/205
【公開號】CN105237496
【申請?zhí)枴緾N201510706046
【發(fā)明人】戰(zhàn)付旭, 張啟龍, 鄭庚修, 莊志遠(yuǎn), 楊倩, 劉慶東
【申請人】濟(jì)南大學(xué)
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月27日