阿考替胺鹽酸鹽水合物的ｉ晶型及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶 型及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿考替胺（式I所示化合物）是全球第一個功能性消化不良治療用藥，由日本澤 里新藥株式會社開發(fā)，并已于2013年2月在日本批準上市。適用于餐后的飽脹感，功能性 消化不良，上腹部飽脹，早飽的治療。
[0003] 然而，目前制備阿考替胺晶型的方法，仍有待改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商 業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出了一種制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的 方法和利用該方法可以有效制備得到的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型，本發(fā)明制備得到 的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型較鹽酸阿考替胺三水合物有較好的溶解性和收率。
[0005] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種制備上述實施例的阿考替胺鹽酸鹽水 合物I晶型的方法，該方法包括：將阿考替胺與有機溶劑混合，以便獲得含有阿考替胺和有 機溶劑的第一混合物；將所述第一混合物中加入成鹽溶劑進行成鹽反應(yīng)，以便獲得含有阿 考替胺鹽酸鹽的第二混合物；將所述第二混合物過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，干燥，以便獲 得含有阿考替胺鹽酸鹽粗品的第三混合物；將所述第三混合物溶解在含水的有機溶劑中， 加熱溶解后緩慢降溫析晶，以便獲得阿考替胺鹽酸鹽水合物晶體的第四混合物；以及從所 述第四混合物中分離所述晶體，并在50~90°C對所分離的晶體進行加熱，以便獲得阿考替 胺鹽酸鹽水合物的I晶型。利用該方法可以有效地制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型。
[0006] 另外，根據(jù)本發(fā)明上述實施例的方法還可以具有如下附加的技術(shù)特征：
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，利用上述方法制備得到的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型 為阿考替胺鹽酸鹽一水合物。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋 喃、丙酮、叔丁基甲醚、甲基四氫呋喃的至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫 呋喃、丙酮、叔丁基甲醚中的至少一種，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述成鹽溶劑為鹽酸水溶液。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述鹽 酸水溶液的濃度為10%~40%重量，優(yōu)選為30%~40%重量。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述成鹽反應(yīng)的溫度為20~100°C，優(yōu)選30~80°C，最優(yōu) 選 40 ~60°C。 toon] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述含水的有機溶劑中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫 呋喃、丙酮中至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至 少一種。所述含水的有機溶劑中有機溶劑占40 %~95 %體積，優(yōu)選有機溶劑占60 %~90 % 體積。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，申請人經(jīng)反復(fù)試驗研究發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的上述方法 不僅可以有效地制備得到阿考替胺鹽酸鹽一水合物，并且采用上述方法具有更好的產(chǎn)率。 至今沒有文獻報道的阿考替胺一水合物的制備方法。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還提出了阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶 型，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型由前面所述的制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的方法制備得到，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的X射線粉末衍射圖在 6. 24° ±0. 2°、11.87° ±0. 2°、12. 46° ±0. 2°、14. 62° ±0. 2°、14. 95° ±0. 2°、 18.29° ±0.2°、18.72° ±0.2°、23.17° ±0.2°、23.75° ±0.2°、25.98° ±0.2°、 28. 6?！?.2° (2Θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型為阿考替胺鹽酸鹽一 水合物，所述阿考替胺鹽酸鹽一水合物在70°C左右有吸熱峰，失重1. 41 %，為溶劑和表面 水，在120. 3-144. 6°C有吸熱峰，失重3. 75%，表明其含有一分子水，在151. 6-166. 0°C熔 化。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述阿考替胺鹽酸鹽一水合物中含有至少99. 5%重量的阿 考替胺鹽酸鹽一水合物， 任選地，含有0. 5 %重量以下的式I所示化合物 式I。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明還提出了阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型在制備 藥物中的用途，所述藥物用于治療功能性消化不良。利用本發(fā)明上述方法制備得到的阿考 替胺鹽酸鹽一水合物可以用于制備用于治療功能性消化不良的藥物。
[0017] 本發(fā)明附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得 明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。
【附圖說明】
[0018] 本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點從結(jié)合下面附圖對實施例的描述中將變 得明顯和容易理解，其中 ：
[0019] 圖1為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽一水合物的高效液相圖譜；
[0020] 圖2為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽一水合物的DSC圖；
[0021] 圖3為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽一水合物（I晶型）的X射線衍射圖；
[0022] 圖4為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽三水合物的高效液相圖譜；
[0023] 圖5為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽三水合物的DSC圖；
[0024]圖6為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽三水合物（I晶型）的X射線衍射圖；
[0025] 圖7為根據(jù)本發(fā)明實施例的阿考替胺鹽酸鹽三水合物的氫譜。
【具體實施方式】
[0026] 下面詳細描述本發(fā)明的實施例，需要說明的是下面描述的實施例是示例性的，僅 用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。另外，如果沒有明確說明，在下面的實施 例中所采用的所有試劑均為市場上可以購得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的， 對于沒有列出的反應(yīng)條件，也均為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的。
[0027] 實施例1阿考替胺鹽酸鹽一水合物的合成
[0028] 步驟（1)阿考替胺鹽酸鹽的制備
[0029] 取3. 0g游離態(tài)阿考替胺，加入30ml異丙醇，加熱至50°C溶解。在此溫度下，加入 4g，35%鹽酸水溶液，攪拌5h，自然冷卻至15°C。過濾，濾餅用20ml異丙醇洗滌。在50°C條 件下烘干，得到2. 6g阿考替胺鹽酸鹽粗品。
[0030] 步驟（2)阿考替胺鹽酸鹽一水合物的精制
[0031] 取上述制備的阿考替胺鹽酸鹽粗品2. 6g，加入25ml體積比為70%異丙醇水溶液， 加熱至70°C溶解。攪拌4h。過濾，濾餅用10ml異丙醇洗滌。然后在50°C條件下干燥6h。 最終得到2. 36g阿考替胺鹽酸酸水合物，收率88. 0%。經(jīng)HPLC檢測，純度為99. 6%，經(jīng)水 分測定儀檢測水分值為3. 33 %，經(jīng)熱失重及差熱分析，推定制備的為阿考替胺鹽酸鹽一水 合物。
[0032]經(jīng)XRD分析，其在 6. 24°±0. 2°、11· 87°±0. 2°、12· 46°±0. 2°、 14.62° ±0.2°、14· 95° ±0.2°、18.29° ±0.2°、18· 72° ±0.2°、23· 17° ±0.2°、 23.75° ±0.2°、25.98° ±0.2°、28·6Γ ±0.2° (2Θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。判斷晶型 為I晶型。
[0033] 實施例2阿考替胺鹽酸鹽一水合物的合成
[0034] 步驟（1)阿考替胺鹽酸鹽的制備
[0035] 取30g游離態(tài)阿考替胺，加入300ml甲醇，加熱至70°C溶解。在此溫度下，加入 40g20%鹽酸水溶液，攪拌5h，自然冷卻至15°C。過濾，濾餅用50ml甲醇洗滌。在70°C條件 下烘干。最終得到29. 2g阿考替胺鹽酸鹽粗品。
[0036] 步驟（2)阿考替胺鹽酸鹽水合物的制備
[0037] 取上述制備的阿考替胺鹽酸鹽粗品29. 2g，加入300ml體積比為80%異丙醇水溶 液，加熱至70°C溶解。攪拌4h。過濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌。然后在60°C條件下干燥 4h。最終得到27. 06g阿考替胺鹽酸鹽水合物，總收率89. 7 %。經(jīng)HPLC檢測，純度為99. 5 %， 經(jīng)水分測定儀檢測水分值為3. 33%，經(jīng)熱失重及差熱分析，推定制備的為阿考替胺鹽酸鹽 一水合物。
[0038]經(jīng)XRD分析，其在 6. 24° ±0. 2°、11· 87° ±0. 2°、12· 46° ±0. 2°、 14.62° ±0.2°、14.95° ±0.2°、18.29° ±0.2°、18.72° ±0.2°、23.17° ±0.2°、 23.75° ±0.2°、25.98° ±0.2°、28·6Γ ±0.2° (2Θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。判斷晶型 為I晶型。
[0039] 實施例3阿考替胺鹽酸鹽一水合物的合成
[0040] 步驟⑴阿考替胺鹽酸鹽的制備
[0041] 取130g游離態(tài)阿考替胺，加入450ml甲醇，加熱至30°C溶解。在此溫度下，加入 75g35%鹽酸水溶液，攪拌5h，自然冷卻至15°C。過濾，濾餅用100ml甲醇洗滌。在70°C條 件下烘干。最終得到ll〇g阿考替胺鹽酸鹽粗品。
[0042] 步驟（2)阿考替胺鹽酸鹽水合物的制備
[0043] 取上述制備的阿考替胺鹽酸鹽粗品110g，加入770ml體積比為80%異丙醇水溶 液，加熱至70°C溶解。攪拌4h。過濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌。然后在60°C條件下干燥 4h。最終得到104. 7g阿考替胺鹽酸水合物，收率92. 1 %。經(jīng)HPLC檢測，純度為99. 7%，經(jīng) 水分測定儀檢測水分值為3. 33%，經(jīng)熱失重及差熱分析，推定制備的為阿考替胺鹽酸鹽一 水合物。
[0044]經(jīng)XRD分析，其在 6. 24° ±0. 2°、11· 87° ±0. 2°、12· 46° ±0. 2°、 14.62° ±0.2°、14.95° ±0.2°、18.29° ±0.2°、18.72° ±0.2°、23.17° ±0.2°、 23.75° ±0.2°、25.98° ±0.2°、28·6Γ ±0.2° (2Θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。判斷晶型 為I晶型。
[0045] 對比例1阿考替胺鹽酸鹽三水合物的合成
[0046] 步驟（1)阿考替胺鹽酸鹽的制備
[0047] 取30g游離態(tài)阿考替胺，加入300ml異丙醇，加熱至70°C溶解。在此溫度下，加入 35g35%鹽酸鹽水溶液，攪拌5h，自然冷卻至15°C。過濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌。在70°C 條件下烘干。最終得到25g阿考替胺鹽酸鹽粗品。
[0048] 步驟（2)阿考替胺鹽酸鹽水合物的制備
[0049] 取上述制備的阿考替胺鹽酸鹽粗品25g，加入300ml體積比為60%異丙醇水溶 液，加熱至70°C溶解。攪拌4h。過濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌。然后在20°C條件下干 燥4h。最終得到19. 9g阿考替胺鹽酸鹽水合物，收率72. 2%。經(jīng)HPLC檢測，純度99. 7%， 經(jīng)水分測定儀測定水分KF值10. 03%，經(jīng)熱失重及差熱分析，所制備的樣品其在70°C左右 有吸熱峰，失重6. 48%，表明其含有兩分子水，在122. 1-143. 6°C有吸熱峰，失重3. 27%， 表明其含有一分子水。在