一種利用鹽酸金剛烷胺制備金剛烷胺游離胺的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種利用鹽酸金剛烷胺制備金剛烷胺游離 胺的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 感冒是困擾人們的最常見(jiàn)的疾病之一，也是世界上最著名的不治之癥之一。到目 前為止，人類還無(wú)法完全阻止感冒的發(fā)病和傳染。在各種疾病中，感冒是最常見(jiàn)的多發(fā)病。 與此對(duì)應(yīng)的是，感冒藥的服用者也最多，他們構(gòu)成了規(guī)模巨大的感冒藥市場(chǎng)。感冒藥市場(chǎng)是 中國(guó)0TC藥品競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003年中國(guó)0TC藥品消費(fèi)總額約300億元，而 感冒藥占近15%的份額，年消費(fèi)額約40億元，而且年增長(zhǎng)速度在20%以上。誘人的市場(chǎng)空 間吸引眾多醫(yī)藥企業(yè)紛紛涉足，爭(zhēng)搶市場(chǎng)蛋糕。目前我國(guó)6000多家制藥企業(yè)中，有1000多 家在生產(chǎn)不同種類的感冒藥，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)使各感冒藥生產(chǎn)企業(yè)在廣告方面不惜投入重 金，促銷手段也多種多樣，被消費(fèi)者所熟知的感冒藥品種至少有二三十種。但調(diào)查顯示，占 據(jù)著感冒藥市場(chǎng)絕大部分份額的只是感康、泰諾、日夜百服濘、新康泰克、白加黑等幾個(gè)品 牌，而且這幾個(gè)品牌的銷量以較大的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先于其它品牌。
[0003] 國(guó)內(nèi)金剛烷胺原料藥主要用于復(fù)方抗感冒制劑，約占總量的77%，由于供應(yīng)出口 量統(tǒng)計(jì)不全，實(shí)際出口量約30噸。金剛烷胺單方制劑產(chǎn)量較穩(wěn)定，年消耗金剛烷胺原料10 噸左右。金剛烷胺獸用藥市場(chǎng)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。
[0004] 傳統(tǒng)制備金剛烷胺采取先溴代再氨化，或者先硝化再還原的路線，反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] 溴化路線所用原料通常是通過(guò)過(guò)量的溴制備的，不僅價(jià)格較貴，腐蝕性也較強(qiáng)而 且難以回收，導(dǎo)致污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種利用鹽酸金剛烷胺 制備金剛烷胺游離胺的工藝。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工 藝，其特征在于包括以下步驟：
[0009] (1)制備1-乙酰氨基金剛烷；
[0010] ①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：1-20 份的發(fā)煙硫酸、〇. 1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的堿水；所述堿 水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% ;
[0011] ②將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在-5°c下分批加 入四分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)o°c，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)；
[0012] ③_5°C下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0013] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上 升，加完后再攬摔3小時(shí)；
[0014] ⑤在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0°C以下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液， 控制溫度不能超過(guò)l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)；
[0015] ⑥在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20°C，持續(xù)攪拌半 小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；
[0016] ⑦在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜 置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加 入堿水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。
[0017] ⑵制備鹽酸金剛烷胺；
[0018] ①以步驟（1)制備的1-乙酰氨基金剛烷質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物；將0. 5-5份的 氫氧化鈉加入1-10份的水中，攪拌溶解，再加入〇. 001-0. 01份的四丁基溴化銨，將其倒入 高壓釜中；再將5-50份的乙二醇倒入高壓釜；持續(xù)攪拌下并加入1份的1-乙?；饎偼?； 持續(xù)攪拌使大部分溶解；高壓釜逐漸升溫至190°C;
[0019] ②從190°C時(shí)開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)12小時(shí)后停加熱，繼續(xù)攪拌，溫度降至40°C使，放氣， 取出反應(yīng)液；
[0020] ③在反應(yīng)液中加入0. 5-5份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4 ;減 壓蒸餾乙二醇，導(dǎo)熱油加熱后通過(guò)真空油栗減壓；高壓釜中抽入質(zhì)量份數(shù)為0. 25%的氫氧 化鈉堿水，攪拌旋轉(zhuǎn)；再抽入1-10份的乙酸丁酯，60°C加熱旋轉(zhuǎn)；
[0021] ④反應(yīng)液澄清后降溫，倒入球形反應(yīng)釜，分液得到乙酸丁酯層和水層；其中，水層 用1-10份的乙酸丁酯萃取，攪拌分液后得到乙酸丁酯層，合并兩次的乙酸丁酯，攪拌下再 加入pH值為4的鹽酸，充分?jǐn)嚢韬螅殖鏊畬?；?duì)水層進(jìn)行減壓蒸餾后得到鹽酸金剛烷胺。
[0022] 優(yōu)選的，一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工藝，其特征在于包括以下步驟：
[0023] (1)制備1-乙酰氨基金剛烷；
[0024] ①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：5份的 發(fā)煙硫酸、〇. 5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的堿水；所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 2% ；
[0025] ②將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在_5°C下分批加 入四分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)〇°C，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)；
[0026] ③_5°C下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0027] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上 升，加完后再攬摔3小時(shí)；
[0028] ⑤在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0°C以下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液， 控制溫度不能超過(guò)l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)；
[0029] ⑥在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20°C，持續(xù)攪拌半 小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；
[0030] ⑦在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜 置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加 入堿水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。
[0031] (2)制備鹽酸金剛烷胺；
[0032] ①以步驟（1)制備的1-乙酰氨基金剛烷質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物；將1份的氫氧 化鈉加入2份的水中，攪拌溶解，再加入0. 01份的四丁基溴化銨，將其倒入高壓釜中；再將 10份的乙二醇倒入高壓釜；持續(xù)攪拌下并加入1份的1-乙?；饎偼?；持續(xù)攪拌使大部分 溶解；高壓釜逐漸升溫至190°C;
[0033] ②從190°C時(shí)開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)12小時(shí)后停加熱，繼續(xù)攪拌，溫度降至40°C使，放氣， 取出反應(yīng)液；
[0034] ③在反應(yīng)液中加入0. 8質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4 ;減壓蒸 餾乙二醇，導(dǎo)熱油加熱后通過(guò)真空油栗減壓；高壓釜中抽入質(zhì)量份數(shù)為0. 25%的氫氧化鈉 堿水，攪拌旋轉(zhuǎn)；再抽入2份的乙酸丁酯，60°C加熱旋轉(zhuǎn)；
[0035] ④反應(yīng)液澄清后降溫，倒入球形反應(yīng)釜，分液得到乙酸丁酯層和水層；其中，水層 用1份的乙酸丁酯萃取，攪拌分液后得到乙酸丁酯層，合并兩次的乙酸丁酯，攪拌下再加入 pH值為4的鹽酸，充分?jǐn)嚢韬?，分出水層；?duì)水層進(jìn)行減壓蒸餾后得到鹽酸金剛烷胺。
[0036] 本發(fā)明還提供了一種通過(guò)鹽酸金剛烷胺制備金剛烷胺游離胺的工藝，其特征在于 按照如下操作：在反應(yīng)釜中先后加入質(zhì)量比為1 : 4的水和鹽酸金剛烷胺，攪拌均勻后，用 氫氧化鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH值為10 ;析出固體后，繼續(xù)攪拌0. 5h，過(guò)濾水洗，干燥，得到金 剛烷胺游離胺純品。
[0037] 上述鹽酸金剛烷胺的制備方法中，在每次的結(jié)晶母液和萃取殘?jiān)袝?huì)產(chǎn)生大量的 胺化廢料，