鹽酸阿考替胺片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種鹽酸阿考替胺片及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸阿考替胺為Η水合物（式I所示化合物），是全球第一個功能性消化不良治療 用藥，由日本澤里新藥株式會社開發(fā)，并已于2013年2月在日本批準上市。適用于餐后的 飽脹感，功能性消化不良，上腹部飽脹，早飽的治療。
[0003]
[0004] 目前已上市的鹽酸阿考替胺Η水合物口服片劑在消化道主要是通過抑制己醜膽 堿醋酶起作用，可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。然而，由于阿考替胺為難溶 性藥物，溶出度低，而藥物的溶出度直接影響藥物的吸收，造成生物利用度不高，影響藥物 發(fā)揮療效，送不僅造成藥物的浪費而且大劑量服用藥物容易產(chǎn)生許多副反應。
[0005] 通常在制備原料藥階段，需要進行精制，選擇粒徑小的結晶或?qū)υ线M行粉碎，控 制粒徑，或通過微粉等手段提升制劑產(chǎn)品的溶出度，但是送些物理操作增加了操作工序，通 常會造成原料有關物質(zhì)增加，晶型、水分等改變，影響了產(chǎn)品質(zhì)量。
[0006] 因此，目前的阿考替胺藥物制劑仍有待改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發(fā)明的 一個目的在于提出一種鹽酸阿考替胺片，處方先進，溶出度高，制備工藝簡單易行，節(jié)約了 生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0008] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提出了一種鹽酸阿考替胺片。根據(jù)本發(fā)明的實施例， 按照重量份數(shù)，所述鹽酸阿考替胺片包括；鹽酸阿考替胺Η水合物20~60重量份，填充劑 40~80重量份，崩解劑2~20重量份，粘合劑1~8重量份，潤滑劑0. 5~6重量份。
[0009] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提出了一種鹽酸阿考替胺片。根據(jù)本發(fā)明的實施例， 按照重量份數(shù)，所述鹽酸阿考替胺片包括；鹽酸阿考替胺Η水合物Η水合物30~50重量 份，填充劑40~60重量份，崩解劑2~8重量份，粘合劑1~5重量份，潤滑劑1~5重量 份。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述填充劑為選自甘露醇、乳糖、藏糖、淀粉、微晶纖維素、 預膠化淀粉、山梨醇或磯酸巧等及它們的混合物，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素組合。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述崩解劑為選自交聯(lián)駿甲基纖維素鋼（CCNa)、低取代居 丙基纖維素化-HPC)、交聯(lián)聚維麗、駿甲基淀粉鋼（CMS-Na)中的至少一種，優(yōu)選低取代居丙 纖維素。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述粘合劑可選自淀粉漿、甲基纖維素（MC)、居丙纖維素 化PC)、居丙甲纖維素化PMC)、駿甲基纖維素鋼（CMC-Na)、聚己帰化咯焼麗（PVP)、聚己二醇 (PEG)中的至少一種，優(yōu)選居丙纖維素。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述潤滑劑可選自二氧化娃、硬脂酸鎮(zhèn)、滑石粉中的一種或 其組合，優(yōu)選二氧化娃和硬脂酸鎮(zhèn)組合。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述二氧化娃優(yōu)選為0. 5~5重量份，最優(yōu)選為2~5 重量份。
[0015] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提出制備鹽酸阿考替胺片的方法，其包括濕法制 粒，具體如下：
[001引1)過篩
[0017]選擇20目篩網(wǎng)，過篩去除結塊，獲得均勻粒子群，利于后續(xù)制粒、混合、壓片等工 序的進行。
[001引。混合
[0019] 將處方量鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑混合均勻。
[0020] 3)制粒
[0021] 將步驟2)得到的混合物加粘合劑制軟材，選擇20目篩網(wǎng)制粒。
[002引 4)烘干
[002引將步驟3)得到的顆粒于為50~70°C烘干，控制水分在3. 0%~6. 0%之間。
[0024] 5)壓片
[0025] 向步驟4)得到的顆粒中加入潤滑劑，混和均勻后壓片即得。
[0026] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提出制備鹽酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直 壓，具體如下：
[0027] 1)過篩
[0028] 選擇20目篩網(wǎng)，過篩去除結塊，獲得均勻粒子群，利于后續(xù)混合、壓片工序的進 行。
[002引?；旌?br>[0030] 將處方量鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻。
[003。如壓片
[003引向步驟扣得到的混合物壓片，即得。
[0033] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)勢：
[0034] (1)本發(fā)明開展了鹽酸阿考替胺片的處方、工藝研究，其所得處方未被國內(nèi)外所公 開；
[0035] (2)本發(fā)明的鹽酸阿考替胺片對原料需求低，不需要對原料進行粒度控制，受制備 工藝限制小，可有效的降低產(chǎn)品生產(chǎn)成本，并保障產(chǎn)品質(zhì)量；
[0036] (3)本發(fā)明中棍奇的發(fā)現(xiàn)在輔料用量范圍內(nèi)提高二氧化娃的用量，能顯著增加鹽 酸阿考替胺片劑的溶出，對不同轉速精致得到的鹽酸阿考替胺Η水合物該有益效果均存 在，提高二氧化娃用量的處方具有更好的體外溶出穩(wěn)定性，無溶出變慢現(xiàn)象，生物利用度更 商；
[0037] (4)根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明采用濕法制粒進行工藝優(yōu)化，得到鹽酸阿考替胺 片制備工藝，方法簡便，易于控制且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成 本。
【附圖說明】
[003引圖1為實施例1~6在0. 01Ν鹽酸介質(zhì)中模擬溶出結果圖；
[0039] 圖2為實施例7~10和實施例19在0. 01Ν在鹽酸介質(zhì)中模擬溶出結果圖；
[0040] 圖3為實施例11~14和實施例20在0. 01Ν在鹽酸介質(zhì)中模擬溶出結果圖；
[0041] 圖4為實施例15~18和實施例21在0. 01Ν在鹽酸介質(zhì)中模擬溶出結果圖；
[0042] 圖5為實施例22和實施例23在0. 01Ν在鹽酸介質(zhì)中模擬溶出結果圖。
【具體實施方式】
[0043] 下面詳細描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內(nèi)的文 獻所描述的技術或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均 為可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0044] 因為二氧化娃在處方中用量不宜太多，目前鑒于國內(nèi)無統(tǒng)一標準，我們在處方中 W不超過5重量份進行考察。
[0045] -般方法
[0046] (一）鹽酸阿考替胺片的制備
[0047] 濕法制粒壓片：
[004引 1)過篩
[0049] 選擇20目篩網(wǎng)，過篩去除結塊，獲得均勻粒子群，利于后續(xù)制粒、混合、壓片等工 序的進行。
[0050] ?；旌?br>[0051] 將處方量鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑混合均勻。
[005? ：3)制粒
[0053] 將步驟2)得到的混合物加粘合劑制軟材，選擇20目篩網(wǎng)制粒。
[0054] 4)烘干
[0055] 將步驟3)得到的顆粒于為50~7(TC烘干，控制水分在3. 0% -6. 0%之間。
[005引 W壓片
[0057] 向步驟4)得到的顆粒中加入潤滑劑，混和均勻后壓片即得。
[0058] 粉末直接壓片：
[0059] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提出制備鹽酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直 壓，具體如下：
[0060] 1)過篩
[0061]選擇20目篩網(wǎng)，過篩去除結塊，獲得均勻粒子群，利于后續(xù)混合、壓片等工序的進 行。
[006引?；旌?br>[0063] 將處方量鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻。
[0064] 3)壓片
[0065] 向步驟3)得到的混合物壓片，即得。
[0066](二）鹽酸阿考替胺片溶出度的測定方法
[0067] 溶出度測定條件；37°C，溶出介質(zhì)為0. 01N鹽酸，第二法為獎法，
[0068] 取樣時間為5、10、20、30、45、60min，用濾膜過濾，棄除初濾液，將續(xù)濾液稀釋5倍， 采用紫外分光光度法檢測樣品，檢測波長為280nm。
[0069] (Η)HPLC法測定鹽酸阿考替胺片的含量及有關物質(zhì)
[0070] 儀器;AgilentllOO高效液相色譜化1100紫外檢測器
[0071] 色譜柱：十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；
[007引流動相；磯酸鹽-己臘緩沖溶液
[007引 稀釋液；己臘冰=30 ;70 (v/v)
[0074] 對照品溶液；精密稱取含鹽酸阿考替胺Η水合物對照品約20mg，精密稱定，置 100ml量瓶中，用稀釋液超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻。平行配制兩份。
[0075] 供試品溶液；將阿考替胺片研細，精密稱取約20mg粉末，置100ml量瓶中，用稀釋 液超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻。平行配制兩份。
[0076] 本發(fā)明專利的具體實施例如下：
[0077] 批號1 ;通過較低轉速精制法得到的鹽酸阿考替胺Η水合物原料；
[0078] 批號2 ;通過中度轉速精制法得到的鹽酸阿考替胺Η水合物原料；
[0079] 批號3;通過較高轉速精制法得到的鹽酸阿考替胺Η水合物原料。
[0080] 實施例1~實施例6考察二氧化娃對不同制備工藝制得的鹽酸阿考替胺Η水合物 原料溶出的影響：
[00引]實施例1
[0082] 批號1鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0083]二氧化娃 Omg
[0084] 實施例2
[0085] 批號1鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0086]二氧化娃 5mg
[0087] 實施例3
[0088] 批號2鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0089]二氧化娃 Omg
[0090] 實施例4
[0091] 批號2鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0092]二氧化娃 5mg
[009引 實施例5
[0094]批號3鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0095]二氧化娃 Omg
[009引 實施例6
[0097] 批號3鹽酸阿考替胺Η水合物原料 lOOmg
[0098]二氧化娃 5mg
[0099] 將實施例1~實施例6的處方進行溶出試驗，于5、10、20、30、45、60min取樣，過 濾，棄除初濾液，將樣品稀釋5倍后通過紫外分析，模擬溶出結果如表1所示：
[0100] 表1實施例1~實施例6模擬溶出結果
[0101]
[0102] 結果；實驗結果表明二氧化娃能增加不同批次的鹽酸阿考替胺Η水合物的溶出， 具體表現(xiàn)在在60min時，批號1的原料的模擬溶出僅為69%，而加入5%的二氧化娃，溶出 量提高為95% ;批號2的原料的模擬溶出僅為75%，而加入5%的二氧化娃，溶出量提高為 98% ;批號3的原料的模擬溶出僅為78%，而加入5%的二氧化娃，溶出量提高為100%。
[0103] 實施例7~實施例10考察采用批號1的鹽酸阿