本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羥基芐基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽片劑及其制備方法。

技術(shù)背景

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展和生活的節(jié)奏加快，抑郁癥已經(jīng)成為一種常見病、多發(fā)病。隨之，市場上涌現(xiàn)出如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類、三環(huán)類抗抑郁藥、氨基酮類抗抑郁藥等不同類型的抗抑郁藥物。上述藥物雖有效，但用藥過程中會產(chǎn)生不同程度的嗜睡、思維紊亂、性功能障礙等副作用，且起效慢?，F(xiàn)有抑郁癥治療藥物主要有以下幾大類，

1)傳統(tǒng)的單胺氧化酶抑制劑類藥物例如苯乙肼、異卡波肼、苯環(huán)丙胺等非選擇性，不可逆的單胺氧化酶抑制劑；

2)嗎氯貝胺、托洛沙酮等可逆性單胺氧化酶抑制劑；

3)三環(huán)類和四環(huán)類等單胺再攝取抑制劑；

4)選擇性5-羥色胺-再攝取抑制劑；

5)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑；

6)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑；

7)α2受體拮抗劑和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑；

8)5-ht/ne/da三重再攝取抑制劑；

9)天然藥物與中草藥。

4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺能夠選擇性激動阿片受體的δ-受體亞型發(fā)揮抗抑郁作用，作用于新的靶點，有望解決現(xiàn)有抗抑郁藥物存在的上述問題。阿片受體有三個亞型：μ-受體、δ-受體、κ-受體。用δ-受體和μ-受體缺陷型轉(zhuǎn)基因小鼠的研究結(jié)果表明:δ-受體在抗抑郁方面的陽性作用，而μ-受體在改變行為學(xué)活動上表現(xiàn)為陰性作用。啡肽酶抑制劑rb101通過fst試驗表明該類化合物具有抗抑郁作用，而δ-阿片類受體拮抗劑納屈吲哚則可逆轉(zhuǎn)rb101的抗抑郁作用。啡肽類δ-受體激動劑snc80和(+)bw373u86在fst中單次給藥后抗抑郁效果明顯。臨床上所有抗抑郁藥物均己證實了強迫游泳實驗(fst)的可靠性。研究發(fā)現(xiàn)，與本文所述結(jié)構(gòu)相近的化合物與δ-受體均有較強的親和力。發(fā)明專利cn200810058495.8中提到該化合物的動物實驗數(shù)據(jù)優(yōu)于目前世界上廣泛使用的抗憂郁癥藥物，如美國lilly公司的prozac(氟洛西汀是一種選擇性5-羥色胺再回收抑制劑ssris類藥物)，gsk公司的wellbutrin，百憂解seri類藥物等。大鼠強迫游泳實驗表明該藥見效快，僅單次給藥就可見明顯效果，而目前的常用抗抑郁癥藥物往往需要1-2周方可見效。

研究發(fā)現(xiàn)，游離堿在室溫水中的溶解度低于0.09ug/ml，在室溫模擬胃液中溶解度約3.0mg/ml，在室溫模擬腸液中小于0.1mg/ml。而該化合物的二鹽酸鹽在上述條件下均能表現(xiàn)出顯著的溶解度改善作用。其二鹽酸鹽較游離堿具有更好的水溶性，有利于口服吸收。如公知的，口服給藥是患者較為容易接受的用藥方式，對于抑郁癥患者更是如此?？诜苿绕涫瞧瑒┠軌蛱岣呋颊叩囊缽男?，確保患者按要求服藥。

本發(fā)明提供了一種通過內(nèi)外加崩解劑的辦法，制備4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽速釋片，具有服藥方便、起效迅速、工藝簡便的優(yōu)點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽的片劑，具有崩解迅速，溶出快速的優(yōu)點。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種工藝穩(wěn)定的4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽片劑的制備方法。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑,該片劑含有生理有效量的4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羥基芐基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，以及必要的藥學(xué)上適用的賦形劑。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羥基芐基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽的重量百分比為5％-40％。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述藥學(xué)上適用的賦形劑選自填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑之中幾種的混合物。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡糖糖、木糖醇、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述崩解劑用量占片劑的重量百分比為2％-15％。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述助流劑選膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉中的一種或幾種。

所述的一種新型阿片δ受體激動劑鹽酸鹽的片劑，其特征在于，該速釋片的制備方法為：

(1)將4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羥基芐基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽與填充劑、崩解劑混合均勻；

(2)以水溶液制粒，干燥整粒；

(3)加入部分填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑，混合均勻；

(4)壓片，即可。

縮略語

apiactivepharmaceuticalingredient活性藥物成分

5-ht5-hydroxytryptamine5-羥色胺

dadopamine多巴胺

nenorepinephrine去甲腎上腺素

fstforcedswimtest強迫游泳實驗

pvppxlpolyvinylpolypyrrolidonecross-linkedxl交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮xl

hpc-efhydroxypropylcelluloseef羥乙基纖維素ef

具體實施方式

以下通過具體的實施例對發(fā)明做進一步詳細的說明。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)知道的，本發(fā)明中所表述的實施方案和實施例僅以舉例的目的提供，并不構(gòu)成對具體技術(shù)方案中賦形劑的選擇、組合物的制備方法，以及組合物的用途的限制。

實施例1

純水濕法制粒，然后外加下列物料

制備：將4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽與其余賦形劑、粘合劑、崩解劑混合均勻。以水溶液制粒，干燥整粒。加入崩解劑、填充劑、助流劑及潤滑劑，混合均勻。壓片。取6片照中國藥典2015版附錄崩解時限測定項下方法測定，所得片劑平均崩解時間為4.83min。

實施例2

純水濕法制粒，然后外加下列物料

樣品制備方法同上、測定方法同上。所得片劑崩解時間為5min。

實施例3

純水濕法制粒，然后外加下列物料

樣品制備方法同上、測定方法同上。所得片劑崩解時間為1min。

實施例4

純水濕法制粒，然后外加下列物料

樣品制備方法同上、測定方法同上。所得片劑崩解時間為1min。

實施例5

純水濕法制粒，然后外加下列物料

樣品制備方法同上、測定方法同上。所得片劑崩解時間為9.5min。

實施例6

純水濕法制粒，然后外加下列物料

樣品制備方法同上、測定方法同上。所得片劑崩解時間為12min。

測試例

測定4-{(αr)-α-[(2s,5r)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羥基芐基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽體外溶出度。

(1)溶出度檢測方法

色譜條件色譜柱:waters-c18(4.6mm×250mm，5μm)；流動相：磷酸鹽緩沖液(ph3.5)：甲醇(25∶75)；流速：1.0ml/min；進樣量5μl；檢測波長：220nm；柱溫40℃。

取實施例1、2及實施例3、4片劑各6片，置溶出杯中，以0.1mol/l鹽酸溶液500ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，依法操作，hplc法測定每片溶出量。

(2)溶出度試驗結(jié)果顯示：照溶出度測定法(中國藥典2015版二部附錄xc第二法)，依法操作，hplc法測定每片溶出量，結(jié)果為30min內(nèi)實施例1、2、3片劑的溶出百分率大于85％，在30min內(nèi)實施例4片劑的溶出百分率大于80％，所有實施例在60min內(nèi)基本全部溶出。結(jié)果見表1、表2。

表1實施例1、實施例2溶出度結(jié)果

表2實施例3、實施例4溶出度結(jié)果