四氫異喹啉季銨鹽類衍生物、其制備方法及其鎮(zhèn)痛用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類四氫異喹啉季銨鹽類衍生物、含有該四氫異喹啉季銨鹽衍生物的組合物，以及所述衍生物或組合物作為κ-阿片受體激動劑在鎮(zhèn)痛方面的用途。藥效學(xué)試驗證明，本發(fā)明的化合物具有鎮(zhèn)痛作用，而沒有該類藥物常見的中樞性鎮(zhèn)靜和焦慮副作用。
【專利說明】四氫異喹啉季銨鹽類衍生物、其制備方法及其鎮(zhèn)痛用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類四氫異喹啉季銨鹽類衍生物、含有該四氫異喹啉季銨鹽衍生物的組合物，以及所述衍生物或組合物作為K -阿片受體激動劑在鎮(zhèn)痛方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]K -阿片受體激動劑與K -阿片受體結(jié)合后，除了可以產(chǎn)生強效的鎮(zhèn)痛作用外，由于K-阿片阿片受體不參與嗎啡的鎮(zhèn)痛和獎賞效應(yīng)，能減輕動物和人的嗎啡戒斷癥狀，且還能拮抗μ -阿片受體激動劑的呼吸抑制作用，從二十世紀(jì)八十年代開始，成為了鎮(zhèn)痛領(lǐng)域研究的熱點。
[0003]發(fā)明人前期研究的結(jié)果于CN1887872描述了一類四氫異喹啉衍生物，具有較好的K -阿片受體親和性和μ / k -阿片受體選擇性。特別是實施例3描述的化學(xué)名為1_(四氫吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氫異喹啉的化合物(又稱為茚喹諾林，結(jié)構(gòu)式如下)，是一種高活性和高選擇性的K-阿片受體激動劑。經(jīng)放射性配體結(jié)合實驗顯示，該化合物對K -阿片受體親和力為Ki(M) K =2.99Χ10_η，μ /κ-阿片受體選擇性達到μΚ?/κΚ?=22341，在小鼠鎮(zhèn)痛試驗中，顯示出較強的鎮(zhèn)痛活性(ED50=3.lug/kg (s.c))，但是小鼠轉(zhuǎn)輪試驗和小鼠高架十字迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，茚喹諾啉表現(xiàn)出
明顯的中樞性的鎮(zhèn)靜和焦慮副作用。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的四氫異喹啉季銨鹽衍生物:
2.權(quán)利要求1的四氫異喹啉季銨鹽衍生物，其中R1、R2各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或丙基。
3.權(quán)利要求1的四氫異喹啉季銨鹽衍生物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基或芐基。
4.權(quán)利要求1的四氫異喹啉季銨鹽衍生物，其中X代表碘、溴或氯。`
5.權(quán)利要求1的四氫異喹啉季銨鹽衍生物，其中通式(I)化合物是下列任一化合物: 1-甲基-1-(2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1-甲基-1-((7-氟-2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1-甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-6-甲氧基_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1-甲基-1- ((2- (6-甲氧基-7-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1-甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1-芐基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨溴鹽； 1-烯丙基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨溴鹽； 1-(4-氟芐基)-1-((2- (6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨溴鹽； 1- (4-甲氧基芐基)-1-((2- (6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨溴鹽； 1-乙基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽； 1- 丁基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)吡咯銨碘鹽；1-環(huán)丙基甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氫-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-甲基)卩比咯銨溴鹽。
6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的四氫異喹啉季銨鹽衍生物及藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1至5 中任一項的四氫異喹啉季銨鹽衍生物用于制備鎮(zhèn)痛藥物的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK103435545SQ201310354975
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月14日
【發(fā)明者】徐云根, 甘宗捷, 宋巧, 陳潔, 賈本立, 楊志, 耿元碩, 張迪 申請人:中國藥科大學(xué)