手性2-芳基-1,2,3,4-四氫喹啉類化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉類化 合物及其不對稱催化合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉類化合物具有多種生物活性，可以用于預(yù)防和治療動 脈硬化、高血脂癥以及心律失常等疾病，許多文獻公開報道了各種2-芳基-1，2, 3, 4-四氫 喹啉類化合物的生物活性，例如：文獻J. Med. Chem. 1995, 38, 669報道了該類化合物是抗哮 喘藥物的核心結(jié)構(gòu)；文獻Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1907報道了該類化合物具有選 擇性雌激素調(diào)節(jié)作用；文獻Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2456報道了該類化合物可以 作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑；文獻Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，168報道了該類化 合物可以作為糖皮質(zhì)激素受體詰抗劑；文獻Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 142還記載了該類 化合物具有抗寄生蟲活性。
[0003] 2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉類化合物在生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，同時 由于藥物分子中真正起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對映異構(gòu)體，人們迫切地需 要發(fā)展高效的合成該類化合物的方法，尤其是合成手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉類化合 物的方法。通過不對稱反電子氮雜[4+2]環(huán)加成反應(yīng)[即波瓦羅夫（Povarov)反應(yīng)]來合 成手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物是目前最直接有效的方法之一，而已報道的研究 工作還局限于底物的結(jié)構(gòu)，無論是手性路易斯酸配合物還是手性布朗斯特酸有機小分子催 化的反應(yīng)，底物都需要帶有可以與催化劑結(jié)合（以配合形式或氫鍵形式）的酸性質(zhì)子的輔 助基團來進行立體選擇性導(dǎo)向控制（Synthesis 2014,46, 135)，而所合成的四氫喹啉化合 物還須再進行兩步或者兩步以上的官能團衍生化脫去輔助基團，才能獲得真正所需的多取 代手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物，這使得此類化合物的合成路線變長，合成難度 和工藝成本都大大增加，從而限制了其在藥物合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。目前，利用不含輔助基 團的N-芳基亞胺與親雙稀體，尤其是2, 3-二氫咲喃之間的不對稱波瓦羅夫（Povarov)反 應(yīng)直接高效地構(gòu)建手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的研究在國內(nèi)外還是一片空白。 因此，合成結(jié)構(gòu)新穎的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物以及發(fā)展其高效地不對稱催 化合成方法，對發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的藥物先導(dǎo)化合物是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物，并且提供 合成上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的新方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中波瓦羅夫 (Povarov)反應(yīng)的與催化劑結(jié)合（以配合形式或氫鍵形式）的酸性質(zhì)子的輔助基團所帶來 的反應(yīng)原料復(fù)雜、合成路線變長、合成難度加大、工藝成本加大等技術(shù)問題。
[0005] 為此，本發(fā)明提供了以下的技術(shù)方案：
[0006] 在本發(fā)明的一個方面，提供了一種手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物，其特 征在于，所述的化合物具有式：
[0007]
[0008] 其中：X為氧原子或芐氧甲?；Ｗo的氮；R1為氫、C1 6的直鏈或帶有支鏈的烷基、 鹵素或C26的酯基；以及R2為氫、硝基、氰基或鹵素；優(yōu)選地，所述烷基選自甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。
[0009] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，所述的R1位于4號位上，例如為4-Me、4_Br或者 4-C0 2Et ;和/或所述的R2位于4號位上，例如為4-NO 2、4-CN或者4-Br。
[0010] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，所述的化合物選自：化合物3a，其中X = 0, R1= H， R2= H ;化合物 3b，其中 X = 0，!?1= 4-Me，R2= H ;化合物 3c，其中 X = 0，!?1= 4-Br，R2 = H ;化合物 3d，其中 X = 0, R1= 4-C02Et，R2= H ;化合物 3e，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2 = 4-N02;化合物 3f，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2= 4-CN ;化合物 3g，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2 =4-Br ;化合物 3h，其中 X = N-CbhR1= H，R2= Η;以及化合物 3i，其中 X = N-CbhR1 = 4-Me, R2= 4-NO 2 〇
[0011] 在本發(fā)明的另一個方面，提供了制備上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合 物的方法，其特征在于所述的方法包括使親雙烯體底物和N-芳基亞胺底物在Λ -型手性 鈷（III)配合物鈉鹽催化劑的作用下發(fā)生反電子氮雜[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，并且：所使用的 N-芳基亞胺底物具有式：
[0012]
[0013] 所使用的親雙烯體底物選自2, 3-二氫呋喃和N-芐氧甲?；?2, 3-二氫吡咯；以 及所使用的催化劑具有式I :
[0014]
[0015] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，所述的方法包括步驟：
[0016] 1)將所述的N-芳基亞胺底物、親雙烯體底物、S人分子篩、催化劑和有機溶劑進行 混合；
[0017] 2)在-40~0°C下，反應(yīng)12~72小時；
[0018] 3)分離得到產(chǎn)物；
[0019] 優(yōu)選地，在步驟1)中每0. 2mmol N-芳基亞胺底物，使用0. 4~0. 8mmol的親雙稀 體底物、2. 0~2. ImL的有機溶劑和0. 01~0. 02mmol的催化劑；更優(yōu)選地，每0. 2mmol的 N-芳基亞胺底物加入20mg分子篩。
[0020] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，所述的步驟1)是：在所述的N-芳基亞胺底物、催化 劑和5 A分子篩中加入有機溶劑，并在反應(yīng)溫度下攪拌，再加入親雙烯體底物；優(yōu)選地，所 述的攪拌是在600rpm/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌15分鐘。
[0021] 本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，在步驟1)中，所述的有機溶劑為甲苯、二甲苯、三甲苯、 二氯甲烷、正己烷或其中的兩種溶劑的混合物；優(yōu)選地，所述有機溶劑為正己烷或體積比為 20:1的正己烷與二氯甲烷的混合溶劑。
[0022] 本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，步驟3)為使用薄層層析硅膠H柱在氮氣加壓下進行柱層 析；
[0023] 優(yōu)選地，洗脫液為體積比為15~4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；
[0024] 進一步優(yōu)選地，洗脫液為體積比為10~5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
[0025] 進一步地，所述的N-芳基亞胺底物選自：N-苯亞甲基苯胺、N-苯亞甲基-4-甲基 苯胺、N-苯亞甲基-4-溴苯胺、N-苯亞甲基-4-乙氧羰基苯胺、N- (4-硝基苯亞甲基）-4-甲 基苯胺、N- (4-氰基苯亞甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-溴苯亞甲基）-4-甲基苯胺。
[0026] 更進一步地，所述的N-芳基亞胺底物選自：N-苯亞甲基苯胺、N-苯亞甲基-4-甲 基苯胺、N-苯亞甲基-4-溴苯胺或N-苯亞甲基-4-乙氧羰基苯胺；
[0027] 所述的親雙烯體底物是2, 3-二氫呋喃；并且
[0028] 所述的方法包括如下步驟：
[0029] 1)在0. 2mmol的N-芳基亞胺底物、20mg 5,美分子篩和〇. Olmmol的催化劑中加 入2. OmL正己燒，并在-40°C下按照600rpm/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入 0. 4mmol 的 2, 3-二氫咲喃；
[0030] 2)在-40°C下反應(yīng)12小時；
[0031] 3)向反應(yīng)混合物中加入IOmL二氯甲烷，抽濾除去分子篩并減壓除去濾液中的溶 劑，使用二氯甲烷溶解殘留物，并且使用填充了薄層層析硅膠H的層析柱在氮氣加壓下進 行柱層析，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集產(chǎn)物；
[0032] 其中，當(dāng)N-芳基亞胺底物為N-苯亞甲基苯胺、N-苯亞甲基-4-甲基苯胺或者N-苯 亞甲基-4-溴苯胺時，洗脫劑為體積比為15:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；當(dāng)N-芳基亞胺 底物為N-苯亞甲基-4-乙氧羰基苯胺時，洗脫劑為體積比為10:1的石油醚/乙酸乙酯混 合物。
[0033] 本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，所述的N-芳基亞胺底物選自：N-(4_硝基苯亞甲 基）-4-甲基苯胺、N- (4-氰基苯亞甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-溴苯亞甲基）-4-甲基苯胺；
[0034] 所述的親雙烯體底物是2, 3-二氫呋喃；并且
[0035] 所述的方法包括如下步驟：
[0036] 1)在0. 2mmol的N-芳基亞胺底物、0.0 lmmol的催化劑、20mg 5 A分子篩中加 入2. OmL正己烷和0.1 mL二氯甲燒，在0°C及600rpm/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌15分鐘，再加入 0. 4mmol 的 2, 3-二氫咲喃；
[0037] 2)在0°C下反應(yīng)72小時；
[0038] 3)向反應(yīng)混合物中加入20mL二氯甲燒，抽濾濾去分子篩并減壓除去溶劑，使用二 氯甲烷溶解殘留物，并且使用填充了薄層層析硅膠H的層析柱在氮氣加壓下進行柱層析， 洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集產(chǎn)物；
[0039] 其中，當(dāng)N-芳基亞胺底物為N- (4-硝基苯亞甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-氰基苯 亞甲基）-4-甲基苯胺時，洗脫劑為體積比為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；當(dāng)N-芳基亞 胺底物為N-(4-溴苯亞甲基）-4-甲基苯胺時，洗脫劑為體積比為10:1的石油醚/乙酸乙 酯混合物。
[0040] 更進一步地，本發(fā)明的一個優(yōu)選方面為，所述的N-芳基亞胺底物選自：N-苯亞甲 基-苯胺、N- (4-硝基苯亞甲基）-4-甲基苯胺；
[0041] 所述的親雙烯體底物是N-芐氧甲?；?2, 3-二氫吡咯；并且
[0042] 所述的方法包括步驟：
[0043] 1)在0. 2mmol的N-芳基亞胺底物、20mg 5 A分子篩和〇. Olmmol的催化劑中加 入有機溶劑，并在〇°C下按照600rpm/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌15分鐘，并向反應(yīng)混合物中加入 0. 4mmol的N-芐氧甲酰基-2, 3-二氫吡咯；
[0044] 2)在(TC下反應(yīng)72小時；
[0045] 3)向反應(yīng)混合物中加入20mL二氯甲烷，抽濾除去分子篩并減壓除去濾液中的溶 劑，使用二氯甲烷溶解殘留物，并且使用薄層層析硅膠H在氮氣加壓下進行柱層析，洗脫劑 為體積比為4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集產(chǎn)物；
[0046] 其中，當(dāng)N-芳基亞胺底物為N-苯亞甲基-苯胺時，步驟1)的有機溶劑是2. OmL 正己烷；當(dāng)N-芳基亞胺底物為N- (4-硝基苯亞甲基）-4-甲基苯胺時，有機溶劑是2. OmL正 己烷和0.1 mL二氯甲烷的混合物。
[0047] 本發(fā)明的另一個目的是提供了上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物在 制備藥物上的應(yīng)用。
[0048] 在本發(fā)明提供的制備方法中，所述波瓦羅夫（Povarov)反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)溫度 為-40~0°C，在該溫度下產(chǎn)物的對映異構(gòu)選擇性最好；優(yōu)選反應(yīng)時間為12~72小時，在 該反應(yīng)時間下產(chǎn)物的產(chǎn)率最高。此外，所述有機溶劑為甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正 己烷或其中的兩種混合溶劑。優(yōu)選方案為正己烷或體積比為20:1的正己烷與二氯甲烷的 混合溶劑，使用該溶劑時產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映異構(gòu)選擇性都比較好，具體效果可參見實施例 5-7,所得到的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的對映異構(gòu)體過量的百分比（e. e.) 可以達到86~90%，非對映異構(gòu)體比例（d.r.)都可以達到>20:1。具體實驗結(jié)果列表如 下：
[0049] 表1本發(fā)明中手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的合成
[0050]
[0052] 本發(fā)明提供的制備手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的反應(yīng)通式I如下：
[0054] 本發(fā)明制備手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氫喹啉化合物的方法，是一類手性鈷（III) 配合物鈉鹽催化下的不對稱波瓦羅夫（Povarov)反應(yīng)，