一種丁苯那嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種丁苯那嗪的制備方法，包括以下步驟：將化合物4、氯化三(2，2’?聯(lián)吡啶)釕、乙腈和去離子水加入反應容器中，得到第一混合物料，所述化合物4與氯化三(2，2’?聯(lián)吡啶)釕的摩爾比為0.505∶0.0093；在40?50℃，將第一混合物料于5～10W的藍光發(fā)光二極管照射下攪拌12～18小時；然后加入二氯甲烷進行萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第一粗產(chǎn)物，將所述第一粗產(chǎn)物純化、干燥后得到丁苯那嗪。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用光催化反應合成丁苯那嗪，反應條件溫和，綠色環(huán)保，環(huán)境友好；另一方面，本發(fā)明提供的制備方法分離提純簡易，產(chǎn)物收率高，污染廢物少。
【專利說明】
一種丁苯那嗪的制備方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學合成技術(shù)領域，尤其涉及一種丁苯那嗪的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁苯那嗪為兒茶酚胺和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭劑。臨床上可用于治療舞蹈癥等 運動障礙性疾病。丁苯那嗪的傳統(tǒng)合成方法是以昂貴的1-乙氧羰基6，7-二甲氧基-1，2，3， 4_四氫異喹啉及異丁基丙二酸二甲酯為原料，在甲醇中與多聚甲醛和異丁基丙二酸二甲酯 回流發(fā)生曼尼希(Mannich)反應，再在甲苯溶液中用甲醇鈉催化進行迪克曼(Dieckmann)環(huán) 化反應，水解脫羧得到目標產(chǎn)物。
[0003] 有研究者在上述基礎上進行優(yōu)化，以3，4-二甲氧基苯乙胺為原料，首先合成重要 中間體1-甲氧羰基_6,7_二甲氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉，經(jīng)曼尼希反應、迪克曼環(huán)化反應 和水解脫羧反應得到目標產(chǎn)物，五步總收率約14%。
[0004] 上述合成方法存在反應時間長、操作步驟煩瑣、分離提純復雜、產(chǎn)物收率低，以及 污染廢物產(chǎn)生等弊端，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的主要目的在于提供一種丁苯那嗪的制備方法，采用光催化反應，反應條 件溫和，分離提純簡易，產(chǎn)物收率高。
[0006] 為達到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0007] 本發(fā)明提供一種丁苯那嗪的制備方法，包括以下步驟:步驟al)將式1所示的化合 物4、氯化三(2,2'_聯(lián)吡啶)釕、乙腈和去離子水加入反應容器中，得到第一混合物料，所述 化合物4與氯化三(2，2 ' -聯(lián)吡啶)釕的摩爾比為0.505:0.0093，
[0008] 步驟a2)在40-50 °C，將步驟al得到的第一混合物料于5~10W的藍光發(fā)光二極管照 射下攪拌12~18小時;步驟a3)向所述步驟a2得到的產(chǎn)物中加入二氯甲烷進行萃取，有機相 用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第一粗產(chǎn)物，將所述第一粗產(chǎn)物純化、干燥后得到丁 苯那嗪。
[0009] 優(yōu)選的，所述乙腈和去離子水的總和與化合物4的質(zhì)量比為3.5:240.4。
[0010] 優(yōu)選的，所述乙腈與去離子水的體積比為1 〇: 1。
[0011 ]優(yōu)選的，所述化合物4按照如下方法制備:步驟bl)將式2所示的化合物3溶解于二 氯甲烷中，然后依次加入三乙胺和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯，得到第二混合物料，所述化 合物3、三乙胺和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯的摩爾比為1.60:5.02:2.42，
[0012]步驟b2)將所述第二混合物料在0°C下攪拌20-40分鐘，然后加入二氯甲烷，用氫氧 化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第二粗產(chǎn)物，將所述第二粗產(chǎn) 物純化、干燥后得到化合物4。
[0013]優(yōu)選的，所述氫氧化鈉溶液的濃度為2mol/L。
[0014]優(yōu)選的，所述化合物3按照如下方法制備：步驟cl)將式3所示的化合物2和三氟乙 酸溶解于甲醇中，加入鈀-炭催化劑，得到第三混合物料，所述化合物2和三氟乙酸的摩爾比 為7.78:15.57，
[0015]步驟c2)向所述第三混合物料中通入氫氣進行催化加氫反應，然后用硅藻土過濾； 步驟c3)將步驟c2得到的產(chǎn)物用氫氧化鈉溶液洗滌，二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用飽和氯化鈉溶液 洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第三粗產(chǎn)物，將所述第三粗產(chǎn)物純化、干燥后得 到化合物3。
[0016]優(yōu)選的，所述鈀-炭催化劑中鈀與活性炭的質(zhì)量比為1:10。
[0017]優(yōu)選的，所述化合物2按照如下方法制備:步驟dl)將6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫 異喹啉和式4所示的化合物1懸浮分散于氫氧化鈉水溶液中，攪拌，所述6,7_二甲氧基_1，2， 3，4-四氫異喹啉和化合物1的摩爾比為8.84:10.47，
[0018] 步驟d2)向步驟dl得到的產(chǎn)物中加入HC1溶液調(diào)整至pH值為11，用二氯甲烷萃取產(chǎn) 物，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第四粗產(chǎn)物，將所 述第四粗產(chǎn)物純化，干燥后得到化合物2。
[0019]優(yōu)選的，所述化合物1按照如下方法制備：步驟el)將丁烯酮、異丁醛、三乙烯二胺 和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚混合，攪拌；步驟e2)將步驟el得到的反應體系用乙醚稀釋， HC1溶液洗滌，分液漏斗分離水相和有機相，保留有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固體;步驟e3)將所述固體再次溶解于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，攪 拌，所述丁烯酮、吡啶和乙酰氯的摩爾比為74:37.4:33.6;步驟e4)將步驟e3的溶液依次用 HC1溶液和氫氧化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第五粗產(chǎn)物， 將所述第五粗產(chǎn)物純化，干燥，得到化合物1。
[0020] 優(yōu)選的，步驟el中，所述丁烯酮、異丁醛、三乙烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚 的摩爾比為 74:93:14-6:0.55。
[0021] 本發(fā)明提供一種丁苯那嗪的制備方法，包括以下步驟:將化合物4、氯化三(2,2'_ 聯(lián)吡啶）釕、乙腈和去離子水加入反應容器中，得到第一混合物料，所述化合物4與氯化三 (2,2'-聯(lián)吡啶)釕的摩爾比為0.505:0.0093;在40-50°(：，將第一混合物料于5~101的藍光 發(fā)光二極管照射下攪拌12~18小時;然后加入二氯甲烷進行萃取，有機相用無水硫酸鈉干 燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第一粗產(chǎn)物，將所述第一粗產(chǎn)物純化、干燥后得到丁苯那嗪。與現(xiàn)有 技術(shù)相比，本發(fā)明利用光催化反應合成丁苯那嗪，反應條件溫和，綠色環(huán)保，環(huán)境友好;另一 方面，本發(fā)明提供的制備方法分離提純簡易，產(chǎn)物收率高，污染廢物少。
【具體實施方式】
[0022]以下描述用于揭露本發(fā)明以使本領域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明。以下描述中的優(yōu) 選實施例只作為舉例，本領域技術(shù)人員可以想到其他顯而易見的變型。
[0023]本發(fā)明提供一種丁苯那嗪的制備方法，包括以下步驟:步驟al)將式1所示的化合 物4、氯化三(2,2'_聯(lián)吡啶)釕、乙腈和去離子水加入反應容器中，得到第一混合物料，所述 化合物4與氯化三(2，2 ' -聯(lián)吡啶)釕的摩爾比為0.505:0.0093，
[0024]步驟a2)在40-50 °C，將步驟al得到的第一混合物料于5~10W的藍光發(fā)光二極管照 射下攪拌12~18小時;步驟a3)向所述步驟a2得到的產(chǎn)物中加入二氯甲烷進行萃取，有機相 用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第一粗產(chǎn)物，將所述第一粗產(chǎn)物純化、干燥后得到丁 苯那嗪。丁苯那嗪的制備過程如下：
[0026] 在丁苯那嗪的制備過程中，首先將各個原料混合形成混合物料，然后原料在藍光 發(fā)光二極管照射下攪拌進行光催化反應，最后，經(jīng)洗滌、純化后得到丁苯那嗪。其中，步驟al 中，所述乙腈和去離子水的總和與化合物4的質(zhì)量比為3.5:240.4;所述乙腈和去離子水的 體積比為10:1;步驟a2中，溫度優(yōu)選為42-48°C，更優(yōu)選為45°C ;藍光發(fā)光二極管的藍光波長 優(yōu)選為400~800nm;步驟a3中，優(yōu)選以乙酸乙酯/正己烷為洗脫液，所述乙酸乙酯和正己烷 的波長優(yōu)選為15:85。
[0027] 作為優(yōu)選方案，所述化合物4按照如下方法制備:步驟bl)將式2所示的化合物3溶 解于二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯，得到第二混合物料， 所述化合物3、三乙胺和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯的摩爾比為1.60:5.02:2.42，
[0028]步驟b2)將所述第二混合物料在0°C下攪拌20-40分鐘，然后加入二氯甲烷，用氫氧 化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第二粗產(chǎn)物，將所述第二粗產(chǎn) 物純化、干燥后得到化合物4。
[0029]化合物4的制備過程如下：
[0030] 在化合物4的制備過程中，首先將物料進行混合，然后經(jīng)取代反應、洗滌、純化后得 到化學物4。其中，所述氫氧化鈉溶液的濃度優(yōu)選為2mo 1/L;步驟b2中，優(yōu)選以乙酸乙酯/正 己烷為洗脫液，所述乙酸乙酯和正己烷的體積比優(yōu)選為1:9。
[0031] 作為優(yōu)選方案，所述化合物3按照如下方法制備:步驟cl)將式3所示的化合物2和 三氟乙酸溶解于甲醇中，加入鈀-炭催化劑，得到第三混合物料，所述化合物2和三氟乙酸的 摩爾比為7.78:15.57，
[0032]步驟c2)向所述第三混合物料中通入氫氣進行催化加氫反應，然后用硅藻土過濾； 步驟c3)將步驟c2得到的產(chǎn)物用氫氧化鈉溶液洗滌，二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用飽和氯化鈉溶液 洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第三粗產(chǎn)物，將所述第三粗產(chǎn)物純化、干燥后得 到化合物3。
[0033]化合物3的制備過程如下：
[0034] 在步驟cl中，所述鈀-炭催化劑中鈀與活性炭的質(zhì)量比優(yōu)選為1:10;步驟c2中，通 入氫氣的時間優(yōu)選持續(xù)20分鐘以上;步驟c3中，所述氫氧化鈉溶液的濃度優(yōu)選為2mo 1/L;優(yōu) 選以甲醇/二氯甲烷為洗脫液，所述甲醇和二氯甲烷體積比優(yōu)選為1:9。
[0035] 作為優(yōu)選方案，所述化合物2按照如下方法制備:步驟dl)將6，7-二甲氧基-1，2，3， 4_四氫異喹啉和式4所示的化合物1懸浮分散于氫氧化鈉水溶液中，攪拌，所述6,7_二甲氧 基-1，2，3，4-四氫異喹啉和化合物1的摩爾比為8.84:10.47，
[0036] 步驟d2)向步驟dl得到的產(chǎn)物中加入HC1溶液調(diào)整至pH值為11，用二氯甲烷萃取產(chǎn) 物，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第四粗產(chǎn)物，將所 述第四粗產(chǎn)物純化，干燥后得到化合物2。
[0037]所述化合物2的制備過程如下：
[0038]步驟dl中，氫氧化鈉水溶液的濃度優(yōu)選為2mol/L;攪拌時間優(yōu)選為0.5-3小時，更 優(yōu)選為1小時；步驟d2中，HC1溶液的濃度優(yōu)選為2mo 1/，優(yōu)選以甲醇/二氯甲烷為洗脫液，所 述甲醇和二氯甲烷的體積比優(yōu)選為1:9。
[0039]作為優(yōu)選方案，，所述化合物1按照如下方法制備:步驟el)將丁烯酮、異丁醛、三乙 烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚混合，攪拌;步驟e2)將步驟el得到的反應體系用乙醚 稀釋，HC1洗滌，分液漏斗分離水相和有機相，保留有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固體;步驟e3)將固體再次溶解于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，攪拌， 所述丁烯酮、吡啶和乙酰氯的摩爾比為74:37.4:33.6;步驟e4)將步驟e3的溶液依次用HC1 溶液和氫氧化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第五粗產(chǎn)物，將所 述第五粗產(chǎn)物純化，干燥，得到化合物1。
[0040] 步驟el)中，所述丁烯酮、異丁醛、三乙烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚的摩爾 比為74:93:14.6:0.55;步驟el中，HC1溶液的濃度優(yōu)選為2mol/L;步驟e4中，HC1溶液濃度優(yōu) 選為2mo 1 /L，氫氧化鈉溶液的濃度優(yōu)選為2mo 1 /L;優(yōu)選以乙酸乙酯/己烷為洗脫液，所述乙 酸乙酯和己烷的體積比為15:85。
[0041] 從以上方案可以看出，本發(fā)明提供一種丁苯那嗪的制備方法，具有如下特點：丁苯 那嗪的合成路徑，采用光催化反應，反應條件溫和，僅需利用LED燈照射數(shù)小時，綠色環(huán)保， 環(huán)境友好;丁苯那嗪的光催化合成路徑，分離提純簡易，產(chǎn)物收率高，污染廢物少。
[0042]為了進一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的技術(shù)方案進行詳細說 明，本發(fā)明的保護范圍不受以下實施例的限制。
[0043] 本發(fā)明實施例采用的原料和化學試劑均為市購。
[0044] 實施例1:光催化合成制備丁苯那嗪
[0045] 步驟1):化合物1的制備
[0046] 將丁稀酬（6mL，74mmol)，異丁酸（8? 5mL，93mmol)，三乙稀二胺（1 ? 64g，14.6mmol)， 2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚（122.4mg，0.55mmol)加入反應容器中，常溫攪拌12小時。反應體 系用200mL乙醚稀釋，2mol/L HC1 (50mL)洗滌。分液漏斗分離水相和有機相，保留有機相，排 出水相。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固體。將固體再次溶解于150mL二氯 甲烷中，依次加入吡啶(3mL，37.4mmol)，乙酰氯(2.4mL)，常溫攪拌反應1小時。反應結(jié)束后， 二氯甲烷溶液依次用2mol/L此1(1001^)，2111 〇1/1氫氧化鈉溶液（1001^)洗滌。有機相用無 水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯/己烷(15:85)為洗脫液，將粗產(chǎn)物通 過快速柱層析純化，干燥后得到純凈的化合物1 (5g)，產(chǎn)率46 %。
咕 MMR(CDC13)S6.15(lH，s)，5.88(lH，d，J = 0.9Hz)，5.51(lH，dd，J = 5.5,0.9Hz)， 2.35(3H，s)，2.08(3H，s)，1.96(lH，m)，0.9(3H，d，J = 6.9Hz)，0.86(3H，d，J = 6.9Hz); 13C NMR(CDC13)S197.9(C)，170.0(C)，147.5(C)，125.4(CH2)，75.3(CH)，31.3(CH 3)， 26.1(CH3)，21.0(CH)，19.0(CH3)，16.9(CH3); IR(film)2967，2876，1735，1677，1367，1230，1023cm-1 [0047]步驟2):化合物2的制備
[0048]將6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉（2.03g，8.84mmol)和化合物l(1.93g， 10.47mmol)懸浮分散于2mol/L氫氧化鈉水溶液(6.5mL)，反應體系在常溫下攪拌1小時。反 應結(jié)束后，反應體系用2mol/L HC1溶液調(diào)整至pH 11。用二氯甲烷(80mL)萃取產(chǎn)物，有機相 用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。以甲醇/二氯甲烷(1: 9)為洗脫液，將粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，干燥后得到純凈的化合物2(2.336g)，產(chǎn)率 83%〇
咕 NMR(CDCl3)S6.57(lH，s)，6.55(lH，d，J=10.0Hz)，6.49(lH，s)，3.84(3H，s)，3.83 (3H，s)，3.52(2H，s)，3.40(2H，s)，2.88(lH，dsept，J=10.0,6.4Hz)，2.75(2H，t，J = 5.5Hz)，2.66(2H，t，J = 5.5Hz)，2.37(3H，s)，1.07(6H，d，J = 6.4Hz); 13C 匪R(CDC13)S200.4(C)，152.5(CH)，147.3(C)，147.0(C)，135.6(C)，126.7(C)， 126.2(C)，111.2(CH)，109.3(CH)，55.8(CH3X2)，55.4(CH2)，51.9(CH2)，50.3(CH2)，28.7 (CH 2)，28 ? 1 (CH)，26 ? 4(CH3)，22 ? 3(CH3 X 2); IR(film)2958,2868,2835,1665,1517,1254,1226,1126,909,727cm_1
[0049] 步驟3):化合物3的制備
[0050] 將化合物 2(2.478,7.78_〇1)和三氟乙酸（1.191^，15.57111111〇1)溶解于甲醇(70111〇 中，加入鈀-炭催化劑（10 % w/w，0.33g)。往反應體系中持續(xù)通往氫氣，氫氣鼓泡20分鐘。催 化加氫反應結(jié)束后，用娃藻土過濾。體系用2 m 〇 1 / L氫氧化鈉溶液（10 0 m L)洗滌，二氯甲燒 (100mL)萃取產(chǎn)物。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗 產(chǎn)物。以甲醇/二氯甲烷(1:9)為洗脫液，將粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，干燥后得到純凈的 化合物3(1.96g)，產(chǎn)率79 %。
NMR(CDC13)S6.56(1H，s)，6.50(1H，s)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.60(lH，d，J= 14.6Hz)，3.46(lH，d，J=14.6Hz)，2.93(lH，m)，2.82-2.72(4H，comp)，2.57(lH，ddd，J= 10.5,6.9,5.3Hz)，2.44(lH，dd，J=11.5,5.7Hz)，2.15(3H，s)，l.57-1.47(2H，comp)，1.23 (lH，m)，0.91(3H，d，J = 6.0Hz)，0.88(3H，d，J = 6.0Hz); 13C 匪R(CDC13)S212.4(C)，147.3(C)，147.0(C)，126.4(C)，126.1(C)，111.2(CH)， 109.2(CH)，60.7(CH2)，55.9(CH2)，55.8(CH3X2)，50.9(CH 2)，49.0(CH)，39.3(CH2)，28.8 (CH3)，28.6(CH2)，26.1(CH)，23.0(CH3)，22.2(CH 3); IR(film)2954,2869,2836,1709,1517,725cm-1
[0051 ]步驟4):化合物4的制備
[0052] 將化合物3(51〇11^，1.6〇111111〇1)溶解于二氯甲烷（1111^)中，然后依次加入三乙胺 (0.7mL，5.02mmol)和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯(0.65mL，2.42mmol)。反應體系在0°C條件 下攪拌30分鐘后，加入二氯甲燒(50mL)稀釋反應體系。體系用2mol/L氫氧化鈉溶液(50mL) 洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯/正己烷（1:9)為洗 脫液，將粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，干燥后得到純凈的化合物4(610mg)，產(chǎn)率80%。
咕 NMR(CDCl3)S6.58(lH，s)，6.52(lH，s)，4.00(lH，br s)，3.98(lH，br s)，3.84(3H， s)，3.83(3H，s)，3.54(2H，ABq，JAB=14.6Hz，AS = 0.06ppm);2.80-2.72(3H，comp)，2.65-2.58(2H，comp)，2.48-2.39(2H，comp)，1.69(lH，m)，1.49(lH，ddd，J=13.5，10.5,3.9Hz)， 1.27-1.18(3H，comp)，1.09(18H，d，J = 6.9Hz)，1.06(lH，m)，0.9(6H，app d，J = 6.9Hz); 13C 匪R(CDC13)S160.0(C)，147.2(C)，147.0(C)，127.2(C)，126.5(C)，111.2(CH)， 109.3(CH)，88.9(CH2)，61.8(CH2)，56.0(CH2)，55.9(CH3X2)，51.2(CH2)，42.6(CH)，39.8 (CH2)，28.8(CH2)，25.4(CH)，23.8(CH3)，21.6(CH 3)，18.1(CH3X6)，12.8(CHX3); IR(film)2944,2865,1612(weak),1517,1256,1228,1016,753,680cm_1
[0053] 步驟5): 丁苯那嗪的光催化合成
[0054] 將化合物4 (240 ? 4mg，0 ? 505mmo 1)，氯化三（2，2 ' -聯(lián)吡啶）釕（7mg，0 ? 0093mmo 1)，乙 腈/去離子水（10:l，4.4mL)加入25mL圓底燒瓶中。反應體系在45°C條件，在8.5W藍光(400-800nm)發(fā)光二極管照射下攪拌16小時。光催化反應結(jié)束后，加入二氯甲烷（10mL)萃取產(chǎn)物。 有機相用無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯/正己烷（15:85)為洗脫 液，將粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，干燥后得到純凈的化合物丁苯那嗪（89.21mg)，產(chǎn)率 56% 〇
咕 NMR(CDCl3)S6.62(lH，s)，6.55(lH，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.51(lH，br d，J = 10.5Hz)，3.29(lH，dd，J=11.5,6.4Hz)，3.18-3.07(2H，comp)，2.90(lH，dd，J=13.7， 3.0Hz)，2.78-2.72(2H，comp)，2.64-2.51(2H，comp)，2.36(lH，t，J=11.5Hz)，1.80(1H， ddd，J=14.0,8.7,5.5Hz)，1.67(lH，comp)，1.04(lH，ddd，J=13.7,7.3,5.9Hz)，0.92(3H， d，J = 5.0Hz)，0.91(3H，d，J = 5.0Hz); 13C 匪R(CDC13)S210.2(C)，147.7(C)，147.4(C)，128.4(C)，126.0(C)，111.3(CH)， 107.7(CH)，62.4(CH)，61.4(CH2)，55.9(CH3)，55.8(CH3)，50.5(CH2)，47.6(CH2)，47.5(CH)， 35.0(CH2)，29.3(CH2)，25.3(CH)，23.2(CH 3)，22.0(CH3); IR(AT-IR)2920，2862，1699，1515，1463，1257,882cm-1 ?
[0055] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是本發(fā)明 的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和 改進都落入要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明要求的保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等同物界定。
【主權(quán)項】
1. 一種下苯那嗦的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： 步驟al)將式1所示的化合物4、氯化Ξ(2,2'-聯(lián)化晚)釘、乙臘和去離子水加入反應容 器中，得到第一混合物料，所述化合物4與氯化Ξ(2,2'-聯(lián)化晚）釘?shù)哪柋葹?.505: 0.0093，步驟a2)在40-50°C，將步驟al得到的第一混合物料于5~10W的藍光發(fā)光二極管照射下 攬拌12~18小時； 步驟曰3)向所述步驟曰2得到的產(chǎn)物中加入二氯甲燒進行萃取，有機相用無水硫酸鋼干 燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第一粗產(chǎn)物，將所述第一粗產(chǎn)物純化、干燥后得到下苯那嗦。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述乙臘和去離子水的總和與化合物 4的質(zhì)量比為3.5:240.4。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述乙臘與去離子水的體積比為10: 1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物4按照如下方法制備： 步驟bl)將式2所示的化合物3溶解于二氯甲燒中，然后依次加入Ξ乙胺和Ξ異丙基娃 基Ξ氣甲橫酸醋，得到第二混合物料，所述化合物3、Ξ乙胺和Ξ異丙基娃基Ξ氣甲橫酸醋 的摩爾比為1.60:5.02:2.42，步驟b2)將所述第二混合物料在0°C下攬拌20-40分鐘，然后加入二氯甲燒，用氨氧化鋼 溶液洗涂，有機相用無水硫酸鋼干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第二粗產(chǎn)物，將所述第二粗產(chǎn)物純 化、干燥后得到化合物4。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述氨氧化鋼溶液的濃度為2mol/L。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述化合物3按照如下方法制備： 步驟cl)將式3所示的化合物2和Ξ氣乙酸溶解于甲醇中，加入鈕-炭催化劑，得到第Ξ 混合物料，所述化合物2和Ξ氣乙酸的摩爾比為7.78:15.57，步驟c2)向所述第Ξ混合物料中通入氨氣進行催化加氨反應，然后用娃藻±過濾； 步驟c3)將步驟c2得到的產(chǎn)物用氨氧化鋼溶液洗涂，二氯甲燒萃取產(chǎn)物，用飽和氯化鋼 溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第Ξ粗產(chǎn)物，將所述第Ξ粗產(chǎn)物純化、干燥 后得到化合物3。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述鈕-炭催化劑中鈕與活性炭的質(zhì) 量比為1:10。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述化合物2按照如下方法制備： 步驟dl)將6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氨異哇嘟和式4所示的化合物1懸浮分散于氨氧 化鋼水溶液中，攬拌，所述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氨異哇嘟和化合物1的摩爾比為8.84: 10.47，步驟d2)向步驟dl得到的產(chǎn)物中加入HC1溶液調(diào)整至pH值為11，用二氯甲燒萃取產(chǎn)物， 有機相用飽和氯化鋼溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第四粗產(chǎn)物，將所述第 四粗產(chǎn)物純化，干燥后得到化合物2。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述化合物1按照如下方法制備： 步驟el)將下締酬、異下醒、Ξ乙締二胺和2,6-二叔下基-4-甲基苯酪混合，攬拌； 步驟e2)將步驟el得到的反應體系用乙酸稀釋，HC1溶液洗涂，分液漏斗分離水相和有 機相，保留有機相，有機相用無水硫酸鋼干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固體； 步驟e3)將所述固體再次溶解于二氯甲燒中，依次加入化晚、乙酷氯，攬拌，所述下締 酬、化晚和乙酷氯的摩爾比為74:37.4:33.6; 步驟e4)將步驟e3的溶液依次用HC1溶液和氨氧化鋼溶液洗涂，有機相用無水硫酸鋼干 燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到第五粗產(chǎn)物，將所述第五粗產(chǎn)物純化，干燥，得到化合物1。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟el中，所述下締酬、異下醒、Ξ乙 締二胺和2,6-二叔下基-4-甲基苯酪的摩爾比為74:93:14.6:0.55。
【文檔編號】C07D455/06GK105968107SQ201610290320
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】魏亮
【申請人】寧波高新區(qū)夏遠科技有限公司